Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico foi avaliado em um estudo de 2 anos em ratos e de 6 meses em camundongos transgênicos. Nenhum potencial carcinogênico foi detectado. Alterações inflamatória e proliferativa foram observadas no trato gastrintestinal inferior¹ com doses de 750 ou 1500 mg/kg/dia em ambas espécies. Em bora não haja aumentos estatisticamente significantes na incidência² de tumor³ associado com a exposição ao alisquireno, foi observada hiperplasia⁴ da mucosa⁵ epitelial (com ou sem erosão/ulceração⁶) no trato gastrintestinal inferior¹ em doses de 750 ou mais mg/kg/dia nas duas espécies, com um adenoma⁷ de cólon⁸ identificado em um rato e um adenocarcinoma⁹ cecal identificado em outro, tumores raros nas espécies de ratos estudados.
Com base na exposição sistêmica (AUC0-24hr), 1500 mg/kg/dia em ratos é aproximadamente 4 vezes, e em camundongos aproximadamente 1,5 vezes a dose máxima humana recomendada (300 mg alisquireno/dia). A hiperplasia⁴ da mucosa⁵ do ceco¹⁰ ou do cólon⁸ nos ratos também foi observada em doses orais de 250 mg/kg/dia (a dose mais baixa testada) assim como nas doses mais altas em 4 e 13 semanas de estudo. Concentrações fecais locais na dose de nível de não-evento adverso 250 mg/kg/dia em estudos de carcinogenicidade em ratos foram 16 a 24 vezes mais altas que no homem na maior dose clínica recomendada de 300 mg. Margens de segurança obtidos em humanos na dose de 300 mg foram mais altos em 9-11 vezes baseados em concentrações fecais ou em 6 vezes baseados em concentrações na mucosa⁵, do que o nível de não-evento adverso de 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.
Mutagenicidade
O alisquireno foi isento de qualquer potencial mutagênico em estudos in vitro e in vivo de mutagenicidade. Os estudos incluíram ensaios in vitro em bactérias e células¹¹ de mamíferos e in vivo, avaliações em ratos.
Toxicidade¹² reprodutiva
Estudos de toxicidade¹² reprodutiva com alisquireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade¹² embriofetal ou teratogenicidade com doses de até 600 mg/kg/dia em ratos ou 100 mg/kg/dia em coelhos. Doses de até 250 mg/kg/dia não afetaram a fertilidade e o desenvolvimento pré e pós-natal de ratos. As doses em ratos e coelhos foram 6 - 16 e 6 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada para humanos (300 mg) com base em mg/m² (cálculos considerando um paciente com 50 kg).