DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA LIVEPAX

Toxicidade¹ aguda

Os valores da dose letal média (DL 50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino foram de 1500-2000 mg/kg. A administração de 500 mg/Kg, por via oral em macacos induziram poucos efeitos além de vômito².

Toxicidade¹ em doses repetidas

Foram conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de um e seis meses.

As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos.

Os sinais³ de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, com discreta redução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

A toxicidade¹ após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarreia⁴ e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade¹ no estudo de 6 meses. Os NOELS foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

No estudo de seis meses, o NOEL foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico em estudo de 2 anos, em ratos com administração dietética (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia)

Genotoxicidade

Na ausência de ativação metabólica, o levofloxacino não induziu mutações gênicas em células⁵ bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células⁵ de pulmão⁶ de hamster chinês in vitro em concentrações iguais ou superiores a 100 μg/mL. Testes in vivo (micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico.

Teratogenicidade

Levofloxacino não foi teratogênico⁷ em ratos, em doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia.

Nenhuma teratogenicidade foi observada em coelhos em dose oral de 50 mg/kg/dia

Toxicidade¹ reprodutiva

O levofloxacino não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia. O levofloxacino não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto⁸ foi a maturação retardada como resultado de toxicidade¹ materna.

Fototoxicidade

Estudos em ratos após administração oral mostraram que o levofloxacino apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o potencial de desenvolvimento de tumor⁹ nos ensaios de fotocarcinogenicidade.

Toxicidade¹ nas articulações¹⁰

Em comum com outras fluorquinolonas, o levofloxacino mostrou efeito na cartilagem¹¹ (vesículas¹² e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens.