

LOTENSIN H
NOVARTIS
(INIBIDOR DA ENZIMA1 CONVERSORA DE ANGIOTENSINA E DIURÉTICO2)
Forma Farmacêutica e Apresentações de Lotensin H
Comprimidos revestidos. Frascos com 30 comprimidos de 5/6,25 mg ou 10/12,5 mg.Composição de Lotensin H
Cada comprimido contém: 5 ou 10 mg de cloridrato de benazepril e 6,25 ou 12,5 mg de hidroclorotiazida; excipiente (óleo de rícino hidrogenado, lactose3, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, óxido de ferro vermelho, talco, dióxido de titânio) q.s.p. 1 comprimido.Informação ao Paciente de Lotensin H
LOTENSIN H deve ser protegido da umidade e do calor (armazenar abaixo de 30C). O frasco deve ser fechado imediatamente após o uso do produto. O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilizar o produto após a data de validade.Informe ao seu médico se estiver grávida, amamentando ou se ocorrer gravidez4 durante o tratamento.Os comprimidos devem ser ingeridos com um pouco de líquido. Siga corretamente as instruções do médico quanto ao uso do produto, não interrompendo ou modificando o tratamento sem antes consultá-lo.
LOTENSIN H é geralmente bem tolerado. Porém, principalmente no início do tratamento e dependendo da sensibilidade de cada paciente, podem ocorrer ocasionalmente reações desagradáveis, tais como dores de cabeça5, tontura6, sintomas7 de gripe8, cansaço, tosse, problemas de estômago9 e de intestino, coceira, vermelhidão da pele10, sensibilidade à luz, aumento da freqüência urinária, palpitação11 e queda de pressão. Essas reações devem diminuir ou desaparecer com a continuidade do tratamento. Caso ocorra qualquer reação desagradável, avise ao seu médico; ele lhe dará a orientação adequada.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Antes do início do tratamento com LOTENSIN H, o paciente deve informar ao médico se está tomando qualquer outro medicamento ou se tiver qualquer outra doença. O paciente não deve tomar outro medicamento juntamente com LOTENSIN H sem orientação ou conhecimento do médico.
Contra-indicações : LOTENSIN H está contra-indicado a pacientes que apresentem alergia12 aos componentes do produto ou a outros inibidores da ECA. Contra-indicado a pacientes com doença grave de rim13 ou de fígado14. Está também contra-indicado durante a gravidez4 (vide "Gravidez4 e lactação15").
Precauções : Avise imediatamente ao seu médico se durante o tratamento ocorrer inchaço16 no rosto, nos olhos17, nos lábios ou na língua18, dificuldade de respirar ou de engolir. Pacientes com doenças nos rins19 devem ser cuidadosamente acompanhados pelo médico durante as primeiras semanas de tratamento, e logo depois, a intervalos periódicos. Pacientes que apresentarem tontura6 ou problemas de concentração com o uso de LOTENSIN H deverão evitar operar máquinas, dirigir veículos ou efetuar tarefas que exijam atenção. Em caso de cirurgia, avisar ao médico sobre a utilização do produto.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE20.
Informação Técnica de Lotensin H
Farmacodinâmica de Lotensin H
Classe terapêutica21: Anti-hipertensivo (inibidor da enzima1 conversora de angiotensina e diurético2).LOTENSIN H associa um inibidor da enzima1 conversora de angiotensina, o benazepril, a um diurético2, a hidroclorotiazida, cujos efeitos sobre a redução da pressão arterial22 são sinérgicos.O benazepril é uma pró-droga que, após hidrólise para a substância ativa benazeprilato, inibe a enzima1 conversora de angiotensina (ECA) e, conseqüentemente, bloqueia a conversão de angiotensina I para angiotensina II. Assim sendo, reduz todos os efeitos mediados pela angiotensina II, a saber, vasoconstrição23 e produção de aldosterona, que promove a reabsorção de sódio e água nos túbulos renais e eleva o débito cardíaco24. LOTENSIN H diminui o aumento simpaticorreflexo induzido na freqüência cardíaca, que ocorre em resposta à vasodilatação. Como outros inibidores da ECA, o benazepril também inibe a degradação do vasodilatador bradicinina25 pela quininase; essa inibição pode contribuir para o efeito anti-hipertensivo.
O benazepril reduz a pressão arterial22 nas posições supina, sentada ou em pé em todos os graus de hipertensão26. Na maioria dos pacientes, a atividade anti-hipertensiva se inicia aproximadamente 1 hora após a administração de uma dose oral única, e a redução máxima de pressão arterial22 é alcançada dentro de 2 a 4 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por pelo menos 24 horas após a administração. Durante administração repetida, a redução máxima da pressão arterial22 com cada dose é geralmente obtida após 1 semana e persiste durante o tratamento a longo prazo. Os efeitos anti-hipertensivos são mantidos independentemente de raça, idade ou atividade basal da renina plasmática. O efeito anti-hipertensivo do benazepril não difere muito em pacientes com dietas de baixo ou alto teor de sódio.
Não foi observada elevação rápida da pressão arterial22 após a retirada abrupta do benazepril. Em estudo com voluntários sadios, doses únicas de benazepril produziram um aumento no fluxo sangüíneo renal27 e não afetaram a taxa de filtração glomerular.
Os diuréticos28 tiazídicos atuam principalmente no túbulo renal27 distal29 (parte contornada inicial), inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o transporte de Na + e Cl - ), e promovendo reabsorção de Ca ++ (através de mecanismo desconhecido). O aumento na liberação de Na + e água para o túbulo coletor cortical e/ou a alta taxa de fluxo conduzem a um aumento na secreção e a excreção de K + e H + .
Em pacientes com função renal27 normal, a diurese30 é induzida após a administração de pequenas quantidades de hidroclorotiazida, como 12,5 mg. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloreto e o aumento menos pronunciado da excreção de potássio são dose-dependentes. Os efeitos diuréticos28 e natriuréticos iniciam-se em 1 a 2 horas após a administração oral da hidroclorotiazida, atingindo o pico após 4 a 6 horas, podendo se manter por 10 a 12 horas.
A diurese30 induzida por tiazídicos conduz inicialmente a um decréscimo no volume plasmático, no débito cardíaco24 e na pressão arterial22 sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. O efeito hipotensor é mantido durante administração contínua, provavelmente pela queda na resistência vascular31 periférica total; o débito cardíaco24 retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático se mantém ligeiramente reduzido e a atividade da renina plasmática pode estar elevada.
Associação benazepril / hidroclorotiazida
A inibição do sistema renina-angiotensina pelo benazepril promove um efeito anti-hipertensivo sinérgico com a hidroclorotiazida pelo bloqueio da estimulação contra-regulatória induzida pelo diurético2. A estimulação do sistema renina-angiotensina produzida pela hidroclorotiazida torna a pressão arterial22 mais dependente dos níveis de angiotensina II, aumentando, assim, a eficácia do benazepril.
Durante ensaios clínicos32 controlados, foi demonstrado que a associação de benazepril e hidroclorotiazida tem efeito estimulatório aditivo sobre a atividade da renina plasmática e um efeito inibitório aditivo sobre a aldosterona.
Estudos clínicos demonstraram que a dose mais baixa de LOTENSIN H (5/6,25 mg), administrada uma vez ao dia, controla a pressão arterial22 em um grande número de pacientes com hipertensão26 leve a moderada e que, em tais pacientes, LOTENSIN H 10/12,5 mg, em dose única diária, produz redução clinicamente significativa na pressão arterial22. A associação de benazepril 20 mg com hidroclorotiazida 25 mg, em dose única diária, reduziu a pressão arterial22 em grau maior do que o obtido com a utilização dos dois componentes isoladamente, ou do que LOTENSIN H 5/6,25 mg ou 10/12,5 mg administrados uma vez ao dia, ou ainda do que uma quantidade equivalente de LOTENSIN H 10/12,5 administrado duas vezes ao dia. A associação de benazepril 20 mg com hidroclorotiazida 25 mg, em duas doses diárias, reduziu a pressão arterial diastólica33 em cerca de 18 mmHg, 12 horas após a administração.
Farmacocinética de Lotensin H
Absorção e concentrações plasmáticas:Não ocorre interação farmacocinética entre as substâncias ativas de LOTENSIN H, ou seja, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida, e a biodisponibilidade de ambos os componentes não é afetada quando são administrados juntos. As combinações fixas dos comprimidos de LOTENSIN H são bioequivalentes à combinação dos dois fármacos administrados separadamente.
No mínimo 37% de uma dose oral de cloridrato de benazepril são absorvidos. A pró-droga é então rapidamente convertida ao metabólito34 farmacologicamente ativo, benazeprilato. Após a administração do cloridrato de benazepril com estômago9 vazio, os picos de concentração plasmática do benazepril e do benazeprilato são alcançados, respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos. As variações na absorção do cloridrato de benazepril e da hidroclorotiazida causadas pelo jejum são clinicamente pouco significativas.
No intervalo de dose terapêutica21, a disponibilidade sistêmica de benazepril, do benazeprilato e da hidroclorotiazida é aproximadamente proporcional à dose. Doses múltiplas não alteram a farmacocinética do cloridrato de benazepril e da hidroclorotiazida.
Distribuição:
Cerca de 95% do benazepril e do benazeprilato se ligam a proteínas35 plasmáticas humanas (principalmente a albumina36). O volume de distribuição do benazeprilato no steady-state é de cerca de 9 litros.
A hidroclorotiazida se acumula nos eritrócitos37. Na fase de eliminação, a concentração nos eritrócitos37 é de 3 a 9 vezes maior que no plasma38. Cerca de 40 a 70% da hidroclorotiazida se ligam a proteínas35 plasmáticas. O volume de distribuição durante a fase de eliminação terminal é estimado em 3 a 6 litros/kg (correspondendo a 210 a 420 litros para um peso corpóreo de 70 kg).
Biotransformação:
O benazepril é extensivamente metabolizado, sendo seu principal metabólito34 o benazeprilato. Outros dois metabólitos39 são os acilglicuronídeos conjugados do benazepril e do benazeprilato.
Uma pequena parte da hidroclorotiazida é metabolizada. O único metabólito34 encontrado (traços) é o 2-amino-4-cloro- m -benzenodissulfonamida.
Eliminação:
O benazepril é completamente eliminado do plasma38 após 4 horas, principalmente por biotransformação. A eliminação do benazeprilato é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 3 horas e uma meia- vida terminal de cerca de 22 horas. A fase de eliminação terminal (de 24 horas em diante) sugere uma forte ligação do benazeprilato à enzima1 conversora de angiotensina. O benazeprilato é eliminado através dos rins19 e da bile40, sendo a excreção renal27 a principal via em pacientes com função renal27 normal. Na urina41, o benazepril corresponde a menos de 1% e o benazeprilato a cerca de 20% de uma dose oral de cloridrato de benazepril.
A eliminação da hidroclorotiazida é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 2 horas e uma meia-vida terminal (de 10 a 12 horas em diante) de cerca de 10 horas. A eliminação é praticamente exclusiva através dos rins19 em pacientes com função renal27 normal. Em média, 50 a 70% de uma dose oral são encontrados na urina41 na forma inalterada.
Populações de pacientes especiais:
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva42:
A absorção do benazepril e sua conversão a benazeprilato não são afetadas. Porque a eliminação é levemente mais lenta, as concentrações plasmáticas do benazeprilato no steady-state tendem a ser maiores nesse grupo de pacientes, quando comparadas a voluntários sadios ou a pacientes hipertensos.
Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal43:
A farmacocinética do benazepril e do benazeprilato não é significativamente afetada pela idade e/ou insuficiência renal43 leve a moderada ( clearance de creatinina44 de 30 a 80 mL/min).
A farmacocinética da hidroclorotiazida é alterada significativamente em tais pacientes. O clearance do diurético2 é significativamente reduzido, resultando em concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas. Acredita-se que o clearance reduzido em idosos se deva à deterioração da função renal27. As doses efetivas de LOTENSIN H em idosos e em pacientes com insuficiência renal43 devem ser menores que as administradas a pacientes mais jovens e com função renal27 normal. LOTENSIN H é contra-indicado a pacientes com clearance de creatinina44 < 30 mL/min.
Pacientes com disfunção hepática45:
A cirrose46 hepática45 não altera a farmacocinética do benazeprilato e da hidroclorotiazida.
Indicações de Lotensin H
· Tratamento da hipertensão arterial47.Contra-Indicações de Lotensin H
Hipersensibilidade conhecida ao benazepril, a qualquer outro inibidor da ECA, à hidroclorotiazida ou a outros derivados sulfonamídicos. História de angioedema48 associada a tratamentos anteriores com inibidores da ECA. Anúria49, insuficiência renal43 severa ( clearance de creatinina44 < 30 mL/min) e insuficiência hepática50. Hipopotassemia51 refratária, hiponatremia52 e hiperuricemia sintomática53. Gravidez4 (vide "Precauções").Advertências de Lotensin H
Reações anafilactóides e relacionadas: Presumivelmente, pelo fato de os inibidores da ECA afetarem o metabolismo54 dos eucosanóides e polipeptídeos, incluindo-se a bradicinina25 endógena, os pacientes tratados com inibidores da ECA (incluindo-se LOTENSIN H) podem experimentar uma variedade de reações adversas, algumas delas graves.Angioedema48:
Angioedema48 da face55, de lábios, língua18, glote56 e laringe57 foi relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo-se o benazepril. Em tais casos, LOTENSIN H deve ser imediatamente descontinuado e deve-se administrar ao paciente a terapia adequada e acompanhamento, até a resolução completa e sustentável dos sinais58 e sintomas7. Nos casos em que o edema59 esteja delimitado à face55 e aos lábios, a condição geralmente se resolve, tanto sem tratamento como com a administração de anti-histamínicos. O angioedema48 com edema59 de laringe57 pode ser fatal. Nos casos em que a língua18, a glote56 ou a laringe57 estejam envolvidas, a terapia adequada deve ser adotada imediatamente, por ex., injeção subcutânea60 de adrenalina61 1:1000 (0,3 - 0,5 ml) e/ou medidas para assegurar a desobstrução das vias aéreas do paciente.
A incidência62 de angioedema48 durante o tratamento com inibidores da ECA tem sido relatada como sendo maior em pacientes negros de origem Africana do que em pacientes não-negros.
Reações anafilactóides durante dessensibilização63:
Dois pacientes que estavam em tratamento de dessensibilização63 com veneno de Hymenoptera sofreram reações anafilactóides com risco de vida. Essas reações foram evitadas quando a administração de inibidores da ECA foi temporariamente interrompida.
Reações anafilactóides durante a exposição a membranas:
Foram relatadas reações anafilactóides em pacientes dialisados com membrana de alto fluxo, sob tratamento com um inibidor da ECA. Foram também relatadas reações anafilactóides em pacientes submetidos a aférese de lipoproteínas de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.
Hipotensão64 sintomática53:
Assim como com outros inibidores da ECA, a hipotensão64 sintomática53 foi observada em casos raros, tipicamente em pacientes com depleção65 de sal ou de volume, como resultado de terapia diurética prolongada, dieta com restrição de sal, diálise66, diarréia67 ou vômitos68. A depleção65 de volume e/ou de sal deve ser corrigida antes do início do tratamento com LOTENSIN H.
LOTENSIN H deve ser utilizado com cautela em pacientes em tratamento simultâneo com outros anti-hipertensivos. O componente tiazídico de LOTENSIN H pode potencializar a ação de outros fármacos anti-hipertensivos. Se ocorrer hipotensão64, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, receber solução salina fisiológica69 i.v. O tratamento com LOTENSIN H pode ser continuado assim que a pressão arterial22 e o volume tenham retornado ao normal.
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva42 grave, a terapia com inibidores da ECA pode causar hipotensão64 excessiva, que pode estar associada a oligúria70 e/ou azotemia progressiva e (raramente) com insuficiência renal43 aguda. Em tais pacientes, a terapia deve ser iniciada sob supervisão médica rigorosa, e eles devem ser acompanhados durante as duas primeiras semanas do tratamento e sempre que houver aumento da dose do diurético2 ou do benazepril.
Função renal27 reduzida:
LOTENSIN H deve ser utilizado com cautela em pacientes com doença renal27. Diuréticos28 tiazídicos podem precipitar azotemia em tais pacientes, e os efeitos de doses repetidas podem ser cumulativos. Quando o sistema renina-angiotensina é inibido pelo benazepril, podem ocorrer alterações na função renal27 em pacientes susceptíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva42 grave, nos quais a função renal27 pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina, o tratamento com inibidores da ECA (incluindo-se o benazepril) pode se associar a oligúria70 e/ou azotemia progressiva e (raramente) a insuficiência renal43 aguda. Num pequeno estudo de pacientes hipertensos com estenose71 da artéria renal72 uni ou bilateral, o tratamento com LOTENSIN H está associado com aumento do nitrogênio uréico sangüíneo e creatinina44 sérica; tais incrementos foram reversíveis com a descontinuação do benazepril, da terapia diurética ou de ambos. Se tais pacientes forem tratados com benazepril, a função renal27 deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de terapia.
Alguns pacientes hipertensos com doença vascular31 renal27 preexistente que recebiam benazepril não apresentaram aparentemente aumento do nitrogênio uréico sangüíneo e dos níveis de creatinina44 sérica (usualmente menores ou transitórios), especialmente quando o benazepril foi administrado com um diurético2. Pode ser necessária a redução da dosagem de LOTENSIN H. A avaliação do paciente hipertenso deve sempre incluir a avaliação da função renal27 (vide "Contra-indicações" e "Posologia").
Agranulocitose73 / Neutropenia74:
Outro inibidor da ECA, o captopril, tem demonstrado causar agranulocitose73 e depressão da medula óssea75. Tais efeitos ocorrem com maior freqüência em pacientes com insuficiência renal43, especialmente se apresentam também doença vascular31 do colágeno76, tais como lúpus77 eritematoso78 sistêmico79 ou escleroderma. Não há dados suficientes, a partir dos estudos clínicos com benazepril, para demonstrar se este causa ou não incidência62 semelhante de agranulocitose73. O acompanhamento da contagem das células80 brancas sangüíneas deve ser considerado em pacientes com doença vascular31 do colágeno76, especialmente se a doença estiver associada com distúrbio de função renal27.
Morbidade81 e mortalidade82 fetal/neonatal:
Os inibidores da ECA podem causar morbidade81 e mortalidade82 fetal e neonatal, quando administrados a mulheres grávidas. Há vários relatos na literatura mundial. Quando for confirmada a gravidez4, o inibidor da ECA (incluindo-se LOTENSIN H) deve ser descontinuado o mais breve possível.
A utilização de inibidores da ECA durante o segundo e o terceiro trimestres de gravidez4 tem sido associada com patologia83 fetal e neonatal, incluindo-se hipotensão64, hipoplasia84 neonatal do crânio85, anúria49, insuficiência renal43 reversível ou irreversível e morte. Oligoidrâmnio, presumivelmente causado por insuficiência86 da função renal27 fetal, foi também relatado. O oligoidrâmnio nesses casos tem sido associado a contratura dos membros do feto87, deformação craniofacial e desenvolvimento de pulmão88 hipoplásico. Prematuridade, retardo no crescimento intra-uterino e ductus arteriosus89 persistente foram também relatados, entretanto não está clara a correlação com a exposição a inibidores da ECA.
Esses efeitos adversos parecem não ter ocorrido após exposição intra-uterina a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez4. Isso deve ser claramente exposto a mulheres que utilizaram inibidores da ECA somente durante o primeiro trimestre da gestação. Se a paciente engravidar durante o tratamento, o médico deve descontinuar o benazepril o mais breve possível.
A exposição intra-uterina a diuréticos28 tiazídicos está associada com trombocitopenia90 fetal ou neonatal e pode estar associada a outras reações adversas que ocorrem em adultos.
Hepatite91 e insuficiência hepática50:
Há relatos raros de hepatite91 predominantemente colestática e casos isolados de insuficiência hepática50 aguda, algumas delas fatais, em pacientes tratados com inibidores da ECA. O mecanismo não está esclarecido. Os pacientes em tratamento com inibidores da ECA que desenvolverem icterícia92 ou elevação acentuada das enzimas hepáticas93 devem interromper o uso do inibidor da ECA e estar sob observação médica.
Função hepática45 reduzida:
LOTENSIN H deve ser utilizado com cautela em pacientes com função hepática45 reduzida ou com doença hepática45 progressiva, já que pequenas alterações no balanço hídrico e de eletrólitos94 podem desencadear coma95 hepático (vide "Insuficiência hepática50").
Lúpus77 eritematoso78 sistêmico79:
Há relatos de que os diuréticos28 tiazídicos exacerbam ou ativam o lúpus77 eritematoso78 sistêmico79.
Precauções
Alteração de eletrólitos94 plasmáticos:
Foram observados, raramente, níveis plasmáticos elevados de potássio durante o tratamento com inibidores da ECA. O tratamento com diuréticos28 tiazídicos está associado com hipopotassemia51, hiponatremia52 e alcalose96 hipoclorêmica. Essas alterações causam algumas vezes um ou mais dos seguintes sintomas7: boca97 seca, sede, fraqueza, sonolência, agitação, dores ou cãibras musculares, fadiga98 muscular, hipotensão64, oligúria70, taquicardia99 e náusea100. A hipopotassemia51 pode também sensibilizar ou exacerbar a resposta cardíaca aos efeitos tóxicos dos digitálicos. O risco de hipopotassemia51 é maior em pacientes que sofrem de cirrose46 hepática45, pacientes com diurese30 rápida, pacientes nos quais a administração oral de eletrólitos94 seja inadequada e pacientes que recebem simultaneamente tratamento com corticóides ou ACTH. A determinação inicial e periódica dos eletrólitos94 plasmáticos, para detecção de desequilíbrio eletrolítico, deve ser efetuada a intervalos adequados.
O tratamento com sais de potássio ou com diuréticos28 poupadores de potássio deve ser evitado em pacientes que estejam utilizando um inibidor da ECA e diurético2 tiazídico, incluindo-se LOTENSIN H, a não ser que se considere necessário (vide "Interações").
A excreção de cálcio é reduzida pelos tiazídicos. Alterações patológicas na glândula101 paratireóide com hipercalcemia e hipofosfatemia foram observadas em poucos pacientes durante tratamento prolongado com diuréticos28 tiazídicos. Se ocorrer hipercalcemia, é necessário um diagnóstico102 posterior de esclarecimento. As complicações normais do hiperparatireoidismo, tais como litíase103 renal27, reabsorção óssea e úlcera péptica104, não foram observadas.
Os tiazídicos aumentam a excreção renal27 de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
Outras alterações metabólicas:
Em altas doses, os diuréticos28 tiazídicos podem reduzir a tolerância à glicose105 e elevar os níveis plasmáticos de colesterol106, triglicérides107 e ácido úrico.
Tosse:
Tosse persistente não-produtiva tem sido relacionada à utilização de inibidores da ECA, presumivelmente pela inibição da degradação de bradicinina25 endógena. Essa tosse sempre desaparece com a interrupção da terapia. A tosse induzida por inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico102 diferencial de tosse.
Cirurgia/anestesia108:
Antes de cirurgias, o anestesista deve ser informado de que o paciente está utilizando um inibidor da ECA. Durante a anestesia108 com agentes que induzam a hipotensão64, os inibidores da ECA podem bloquear a formação da angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. A hipotensão64 decorrente desse mecanismo pode ser corrigida por expansão de volume.
Estenose71 mitral ou aórtica:
Assim como com todos os outros vasodilatadores, deve-se ter cuidado especial com pacientes portadores de estenose71 mitral ou aórtica.
Efeitos Sobre a Habilidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas de Lotensin H
Assim como com outros medicamentos anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao dirigir veículos e operar máquinas.Gravidez4 e Lactação15 de Lotensin H
O uso de LOTENSIN H é contra-indicado durante a gravidez4 (vide "Advertências - Morbidade81 e mortalidade82 fetal/neonatal " e "Contra-indicações").A hidroclorotiazida atravessa a placenta, e as concentrações atingidas na veia umbilical se aproximam às do plasma38 materno. O fármaco109 se acumula no líquido amniótico110, atingindo concentrações até 19 vezes maiores que as da veia umbilical.O benazepril e o benazeprilato são excretados no leite materno, mas suas concentrações máximas foram de apenas 0,3% das concentrações medidas no plasma38. A fração de benazeprilato que atinge a circulação111 sistêmica da criança pode ser negligenciável. A hidroclorotiazida é excretada no leite materno, o que pode impedir a lactação15. Não é recomendada a utilização de LOTENSIN H em mães que estejam amamentando .
Dados de Segurança Pré-Clínica de Lotensin H
No coelho, não foram observados efeitos teratogênicos112 em doses de até 10 mg/kg. No rato não foram detectados efeitos relacionados ao tratamento em fêmeas prenhes e em neonatos113 durante o período pré e pós-natal. Os componentes individuais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida foram avaliados separadamente. Com o benazepril, não foram observados efeitos teratogênicos112 em camundongos tratados com até 150 mg/kg/dia, em ratos tratados com até 500 mg/kg/dia e em coelhos tratados com até 5 mg/kg/dia. A hidroclorotiazida não foi teratogênica114 em ratos (até 1000 mg/kg) ou camundongos (até 3000 mg/kg).Mutagenicidade:
Em uma série de estudos in vitro e in vivo, não foi detectado potencial mutagênico.
Carcinogenicidade:
Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade com LOTENSIN H. Os componentes individuais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida, foram avaliados separadamente. Não foram observadas evidências de efeito de geração de tumores, quando o benazepril foi administrado a ratos ou a camundongos em doses de até 150 mg/kg/dia (250 vezes a dose máxima recomendada para humanos). De acordo com os dados experimentais disponíveis, a hidroclorotiazida não revelou evidência de atividade carcinogênica (em camundongos, foram observados tumores hepatocelulares somente em machos tratados com altas doses; entretanto, essa incidência62 não excede aos níveis historicamente observados em grupos de controle).
Interações Medicamentosas de Lotensin H
O uso concomitante de diuréticos28 poupadores de potássio (ex.: espironolactona, triamtereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio, não são recomendados, uma vez que podem aumentar o risco de hiperpotassemia. Entretanto, se a co-medicação for considerada necessária, aconselha-se a monitorização do potássio sérico.Foram relatados níveis séricos de lítio aumentados e sintomas7 de toxicidade115 com lítio em pacientes que utilizavam inibidores da ECA durante tratamento com lítio. Como o clearance renal27 do lítio é reduzido pelos diuréticos28 tiazídicos, o risco de toxicidade115 com lítio é conseqüentemente maior quando se associa diurético2 tiazídico a inibidor da ECA, assim como ocorre em LOTENSIN H. Deve-se ter cautela quando esses fármacos forem administrados simultaneamente e recomenda-se a monitorização freqüente dos níveis séricos de lítio.Os tiazídicos potencializam a ação dos derivados do curare116 e de fármacos anti-hipertensivos (ex.: guanetidina, metildopa, beta-bloqueadores, vasodilatadores, antagonistas do cálcio e inibidores da ECA).
O efeito hipopotassemiante dos diuréticos28 pode ser aumentado por corticóides, ACTH, anfotericina e carbenoxalona (vide "Precauções").
A hipopotassemia51 ou a hipomagnesemia induzidas por tiazídicos pode ocorrer como efeitos não desejados, favorecendo o início de arritmia117 cardíaca induzida por digitálicos (vide "Precauções").
Pode se tornar necessário um reajuste na dosagem de insulina118 ou de agentes antidiabéticos orais119.
O efeito diurético2, natriurético e anti-hipertensivo dos diuréticos28 tiazídicos pode ser reduzido pela administração concomitante de agentes antiinflamatórios não-esteróides. Em alguns pacientes, o efeito anti-hipertensivo do inibidor da ECA pode ser reduzido, quando este é administrado concomitantemente com a indometacina. Em um estudo clínico controlado, a indometacina não interferiu com o efeito anti-hipertensivo do benazepril.
A absorção da hidroclorotiazida é reduzida na presença de resinas de trocaaniônica. Doses isoladas de resinas de colestiramina ou de colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem sua absorção do trato gastrointestinal em até 85% e 43%, respectivamente.
A co-administração de diuréticos28 tiazídicos pode aumentar a incidência62 de reações de hipersensibilidade ao alopurinol, pode aumentar o risco de reações adversas causadas pela amantadina, pode reforçar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e pode reduzir a excreção renal27 de fármacos citotóxicos120 (ex.: ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores.
A biodisponibilidade de diuréticos28 do tipo tiazídico pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (ex.: atropina e biperideno), por causa, aparentemente, da redução na motilidade gastrointestinal e da velocidade de esvaziamento estomacal.
A administração de diuréticos28 tiazídicos com vitamina121 D ou com sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota122.
Há relatos na literatura de anemia hemolítica123 ocorrida com o uso concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
Reações Adversas de Lotensin H
Estimativas de freqüência: muito rara < 0,01%, rara 0,01% a < 0,1%; incomum 0,1% a < 1%; comum 1% a < 10%; muito comum 10%.As reações adversas ocorridas com LOTENSIN H são as mesmas relatadas com o benazepril ou com a hidroclorotiazida e foram normalmente leves e transitórias. As reações adversas relatadas com LOTENSIN H estão indicadas a seguir:
Sistema cardiovascular124
Comuns: palpitações125 e sintomas7 ortostáticos; raras: hipotensão64 sintomática53, dores no peito126.
Trato gastrintestinal
Comuns: distúrbios gastrintestinais não-específicos; raras: diarréia67, constipação127, náusea100, vômito128 e dores abdominais.
Pele10
Comum: rash129 cutâneo130, vermelhidão, prurido131, fotossensibilidade.
Sistema urogenital132
Comum: micção133 freqüente; raras: hipopotassemia51, aumento do nitrogênio uréico sangüíneo e aumento de creatinina44 sérica, que foram reversíveis com a interrupção da terapia. Essas reações são de ocorrência mais provável em pacientes com estenose71 da artéria renal72 (vide "Advertências"); muito rara: hiponatremia52.
Efeitos metabólicos
Rara: aumento nos níveis de ácido úrico do sangue134.
Trato respiratório
Comuns: tosse e sintomas7 no trato respiratório.
Sistema nervoso central135 (SNC136)
Comuns: cefaléia137, vertigens138 e fadiga98; raras: sonolência, insônia, nervosismo, vertigem139, ansiedade e parestesia140.
Órgãos dos sentidos
Muito raras: zumbido e distúrbios do sentido do paladar141 (disgeusia142).
Reações alérgicas e imunes
Raras: angioedema48 e edema59 dos lábios e/ou da face55 (vide "Advertências").
Sistema musculoesquelético
Raras: artralgia143, artrite144, mialgia145 e dores musculoesqueléticas.
Valores laboratoriais
Pequenas elevações do nitrogênio uréico sangüíneo (BUN) e da creatinina44 sérica, reversíveis com a descontinuação da terapia, foram observadas em pacientes tratados com a associação de benazepril 20 mg mais hidroclorotiazida 25 mg ou em doses maiores (vide "Precauções"). Uma pequena redução no potássio sérico médio foi observada em alguns estudos clínicos e apenas 0,2% dos pacientes tratados com LOTENSIN H desenvolveram hipopotassemia51 (mais que 0,5 nmol/l abaixo da faixa normal). Hiponatremia52, elevação do ácido úrico e redução da hemoglobina146 foram também relatados em pacientes tratados com LOTENSIN H.
Benazepril - Há maior experiência pós- marketing com benazepril e/ou outros inibidores da ECA em monoterapia, e foram relatadas as seguintes reações adversas adicionais:
Raras: angina147 de peito126, arritmias148, hepatite91 (predominantemente colestática) e icterícia92 colestática (vide "Advertências"). Há relatos raros de pênfigo em pacientes tratados com inibidores da ECA; muito raras: infarto do miocárdio149, pancreatite150, distúrbio de função renal27, trombocitopenia90 (vide "Advertências"); Síndrome de Stevens-Johnson151 e anemia hemolítica123.
Hidroclorotiazida - A hidroclorotiazida é extensivamente prescrita há muitos anos, algumas vezes em doses maiores que as contidas em LOTENSIN H. As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes tratados com diuréticos28 tiazídicos isoladamente, incluindo-se a hidroclorotiazida:
- Distúrbios metabólicos e eletrólitos94: vide "Precauções".
- Outros - Comuns: urticária152 e outras formas de rash129 , perda de apetite, náusea100 moderada e vômito128, impotência153 e hipotensão64 postural, que pode ser agravada por álcool, anestésicos ou sedativos; Raras: fotossensibilização, dor abdominal, constipação127, diarréia67, desconforto gastrintestinal, colestase154 intra-hepática45 ou icterícia92, arritmia117 cardíaca, cefaléia137, vertigem139 ou tontura6, distúrbios do sono, depressão, parestesia140, distúrbios da visão155, especialmente nas primeiras semanas de tratamento e trombocitopenia90, algumas vezes com púrpura156. Muito raras: vasculite157 necrosante158 e necrose159 epidérmica tóxica, reações cutâneas160 tipo lúpus77 eritematoso78, reativação de lúpus77 eritematoso78 cutâneo130, depressão da medula óssea75, anemia hemolítica123, reações de hipersensibilidade, sofrimento respiratório, incluindo-se pneumonite161 e edema pulmonar162.
Posologia de Lotensin H
Terapia de primeira linha - A dose inicial recomendada para pacientes163 com hipertensão26 leve a moderada é de um comprimido ao dia de LOTENSIN H 5/6,25. Se a pressão arterial22 não puder ser mantida sob controle com tal dosagem, a mesma pode ser aumentada em intervalos de 3 a 4 semanas para até 20/25 mg uma vez ao dia. Em pacientes com hipertensão26 grave ou de difícil controle, pode ser considerada a utilização de benazepril 20 mg mais hidroclorotiazida 25 mg duas vezes ao dia. Se a redução da pressão arterial22 for ainda inadequada, pode ser administrado um fármaco109 anti-hipertensivo adicional. Não é recomendada a administração concomitante de outro diurético2.Terapia de segunda linha - Em pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia com inibidores da ECA, pode-se obter uma substancial redução da pressão arterial22 com a mudança do tratamento para LOTENSIN H. Pacientes que utilizam 10 mg de Lotensin uma vez ao dia podem mudar para LOTENSIN H 10/12,5 mg uma vez ao dia.Pacientes que já fazem uso da hidroclorotiazida ou de outro diurético2 tiazídico, sem atingir o controle adequado da pressão arterial22, podem obter uma substancial redução da pressão arterial22 com a mudança do tratamento para LOTENSIN H. Em tais pacientes, o diurético2 deve ser descontinuado ao menos 3 dias antes de se iniciar o tratamento com LOTENSIN H. Os pacientes que faziam uso de 25 ou 50 mg de hidroclorotiazida ao dia devem iniciar com LOTENSIN H 10/12,5 mg, sendo em seguida a dosagem ajustada de acordo com a necessidade.
Pacientes nos quais a pressão arterial22 esteja adequadamente controlada com 25 mg de hidroclorotiazida ao dia, mas que têm perda de potássio com tal posologia, podem atingir o controle equivalente da pressão arterial22, sem distúrbios eletrolíticos, se o tratamento for alterado para LOTENSIN H 5/6,25 mg. Os níveis de potássio devem, todavia, ser monitorizados (vide "Precauções").
Terapia de reposição - A combinação livre de benazepril e hidroclorotiazida, administrada em comprimidos separados, pode ser substituída por LOTENSIN H. Se já for obtida uma redução adequada da pressão arterial22 com a combinação livre, o tratamento pode ser alterado para LOTENSIN H com a mesma dosagem de benazepril.
Utilização em pacientes idosos e na insuficiência renal43
Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças em eficácia ou segurança entre pacientes idosos ou mais jovens tratados com LOTENSIN H. A dose usual de LOTENSIN H, definida de acordo com a resposta clínica, é recomendada para pacientes163 com clearance de creatinina44 > 30 mL/min (creatinina44 plasmática cerca de < 3 mg/dL164 ou 265 mol/L). A dose deve ser determinada cuidadosamente em pacientes idosos e/ou com insuficiência renal43 moderada ( clearance de creatinina44 de 30 a 60 mL/min - vide "Farmacocinética" da hidroclorotiazida). Em pacientes com insuficiência renal43 severa ( clearance de creatinina44 30 mL/min) e que necessitem de tratamento com um diurético2, é preferível administrar o benazepril com um diurético2 de alça, em lugar de um diurético2 tiazídico. LOTENSIN H não é recomendado, portanto, a pacientes com insuficiência renal43 severa (vide "Advertências").
Crianças
A segurança e a eficácia de LOTENSIN H em crianças não foram estabelecidas.
Superdosagem de Lotensin H
Sinais58 e sintomas7Não há dados específicos disponíveis sobre o tratamento de superdosagem com LOTENSIN H.
Em envenenamentos causados por uma superdosagem de hidroclorotiazida, podem ocorrer os seguintes sinais58 e sintomas7: vertigem139, náusea100, sonolência, hipovolemia165, hipotensão64 e alterações eletrolíticas associadas a arritmias148 cardíacas e espasmos166 musculares. Não há experiências de superdosagem com benazepril. O principal sinal167 esperado de uma superdosagem deve ser uma acentuada hipotensão64.
Tratamento
Não há antídotos específicos tanto para a hidroclorotiazida como para o benazepril. O tratamento deve ser sintomático168 e de suporte. Se a ingestão for recente, deve-se induzir vômito128 ou efetuar uma lavagem gástrica169. Pode ser administrado carvão ativado para reduzir a absorção. As pernas do paciente devem ser mantidas em posição elevada e as perdas de líquido e de eletrólitos94 devem ser repostas. Monitorizar a função renal27 do paciente, até que sua condição retorne ao normal.
Embora o metabólito34 ativo benazeprilato seja pouco dialisável, tal prática deve ser considerada em pacientes com superdosagem com insuficiência renal43 agravada, de modo a manter a eliminação normal (vide "Precauções"). Em caso de hipotensão64 pronunciada, administrar a terapia adequada.
ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
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LOTENSIN H - Laboratório
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