HYCAMTIN

GlaxoSmithKline

Atualizado em 08/12/2014

HYCAMTIN
Cloridrato de Topotecano

Forma Farmacêutica e Apresentação de Hycamtin

Pó liófilo injetável
Apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 4mg de princípio ativo.


USO ADULTO

Composição de Hycamtin

Cada frasco-ampola contém:

. topotecano (sob a forma de cloridrato)....................    4,0mg    
. excipiente q.s.        


Excipientes: manitol, ácido tartárico. Ácido clorídrico1 e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.

Informações Técnicas de Hycamtin

- Descrição:
HYCAMTIN contém como princípio ativo o cloridrato de topotecano, quimicamente o cloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H, 12H)-diona, um derivado semi-sintético da camptotecina e uma droga anti-tumor2 com atividade inibidora da topoisomerase I. Topotecano tem a fórmula molecular C23H23N3O6.HCl e o peso molecular de 457,9. A sua fórmula estrutural é a seguinte.



Topotecano é solúvel em água e se funde com decomposição entre 213o e 218oC.

Farmacologia3 Clínica de Hycamtin

Mecanismo de ação:
A topoisomerase I atenua a tensão de torção4 no DNA pela indução reversível das rupturas dos filamentos simples.

O topotecano se liga ao complexo DNA-topoisomerase I e previne a religação dessas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade do topotecano seja devida ao dano do filamento duplo do DNA produzido durante a síntese do DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pelo topotecano, topoisomerase I e DNA. As células5 de mamíferos não podem reparar eficientemente essas rupturas de filamentos duplos.

Farmacocinética:
A farmacocinética de topotecano foi avaliada em pacientes com câncer6 após doses de 0,5 a 1,5mg/m2, administradas como uma infusão por 30 minutos. O topotecano exibe uma farmacocinética multiexponencial, com uma meia-vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC) é aproximadamente proporcional à dose. A ligação de topotecano com as proteínas7 plasmáticas é de cerca de 35%.

Metabolismo8 e eliminação:
Topotecano sofre uma hidrólise reversível, dependente do pH, à sua forma lactona, e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. A um pH £ 4, a lactona está exclusivamente presente, enquanto que no pH fisiológico9 a forma ácido-base de anel aberto é a predominante. Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo8 do topotecano ao metabólito10 N-desmetilado representa uma via metabólica menos importante.

Em seres humanos, cerca de 30% da dose são eliminados pela urina11 e o clearance renal12 é um fator determinante importante na eliminação de topotecano (Veja Populações especiais).
Populações especiais
Sexo: A média total do clearance plasmático de topotecano em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 24% maior do que em pacientes do sexo feminino, refletindo amplamente a diferença no tamanho corporal.

Idosos: A farmacocinética de topotecano não foi especificamente investigada em pacientes idosos. Entretanto, uma análise farmacocinética da população em pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. O clearance renal12 diminuído, comum em idosos, é um fator determinante mais importante do clearance de topotecano.

Raça: O efeito da raça sobre a farmacocinética de topotecano não foi determinado.

Insuficiência renal13: Em pacientes com insuficiência renal13 leve (clearance de creatinina14 de 40 a 60ml/min), o clearance plasmático de topotecano diminuiu para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal12 normal. Em pacientes com insuficiência renal13 moderada (Clcr de 20 a 39ml/min), o clearance plasmático de topotecano foi reduzido a cerca de 34% do valor em pacientes-controle, com um aumento da meia-vida. A meia-vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal13, foi de cerca de 5,0 horas. O ajuste na dosagem é recomendado para estes pacientes (veja Posologia e Administração).

Insuficiência hepática15: O clearance plasmático em pacientes com insuficiência hepática15 (níveis de bilirrubina16 sérica entre 1,7 e 15,0mg/dl) diminuiu para cerca de 67% do valor de pacientes sem insuficiência hepática15. A meia-vida de topotecano aumentou ligeiramente de 2 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática15 toleraram o esquema posológico usualmente recomendado para topotecano (veja Posologia e Administração).

Interações medicamentosas: Estudos farmacocinéticos da interação de topotecano com medicações administradas concomitantemente não foram formalmente conduzidos. Estudos de inibição in vitro, usando substratos de marcadores conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas humanas P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ou dihidropirimidina desidrogenase, indicam que as atividades dessas enzimas não foram alteradas pelo topotecano. A inibição de enzimas pelo topotecano não foi avaliada in vivo.

Farmacodinâmica: A toxicidade17 dose-limitante de topotecano é a leucopenia18. A contagem de glóbulos brancos diminuiu com o aumento da dose ou da AUC de topotecano. Quando topotecano é administrado em uma dose de 1,5mg/m2/dia, durante 5 dias, uma diminuição de 80% a 90%, como limite mínimo, na contagem de glóbulos brancos é tipicamente observada após o primeiro ciclo de tratamento.

Estudos Clínicos de Hycamtin

Câncer6 ovarianoHYCAMTIN (cloridrato de topotecano) foi estudado em duas pesquisas clínicas de 223 pacientes com carcinoma19 ovariano metastático. Todas as pacientes apresentavam recorrência20 da doença ou não foram responsivas ao esquema contendo platina. As pacientes nesses dois estudos receberam uma dose inicial de 1,5mg/m2, administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias.

Um estudo foi randomizado21, envolvendo 112 pacientes tratadas com HYCAMTIN (1,5mg/m2/dia x 5 dias, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 114 pacientes tratadas com paclitaxel (175mg/m2 durante 3 horas no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todas as pacientes tinham câncer6 ovariano recorrente após um esquema contendo platina, ou não tinham respondido a pelo menos um esquema prévio contendo platina. Às pacientes que não responderam ao tratamento do estudo, ou àquelas em que houve progressão da doença, poderia ser dado um tratamento alternativo.

Os índices de resposta, duração da resposta e tempo para progressão são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Eficácia de HYCAMTIN vs. Paclitaxel no câncer6 ovariano
Parâmetro  HYCAMTIN (n=112)    Paclitaxel (n=114)    

Índice de resposta completa    5%    3%    
Índice de resposta parcial    16%    11%    
Índice de resposta total    21%    14%    
Intervalo de confiança de 95%    13 a 28%    8 a 20%    
(valor de p)    (0,20)    
Duração da resposta (semanas)    n=23    n=16    
Média    25,9    21,6    
Intervalo de confiança de 95%    22,1 a 32,9    16 a 34    
Proporção de risco  (HYCAMTIN : Paclitaxel)     0,78    
(valor de p)    (0,48)    
Tempo para progressão (semanas)  Média     18,9     14,7    
Intervalo de confiança de 95%    12,1 a 23,6    11,9 a 18,3     
Proporção de risco (HYCAMTIN : Paclitaxel) (valor de p)     0,76 (0,07)    
Sobrevivência22 (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: Paclitaxel) (valor de p)     63                                     53  46,6 a 71,9                        42,3 a 68,7   0,97  (0,87)                                   
O cálculo23 da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.O tempo médio para resposta foi 7,6 semanas (faixa de 3,1 a 21,7) com HYCAMTIN, em comparação a 6 semanas (faixa de 2,4 a 18,1) com paclitaxel. Conseqüentemente, a eficácia do HYCAMTIN pode não ser atingida se as pacientes forem retiradas prematuramente do tratamento.

Na fase cruzada, 8 de 61 (13%) pacientes que receberam HYCAMTIN após paclitaxel tiveram uma resposta parcial, e 5 de 49 (10%) pacientes que receberam paclitaxel após HYCAMTIN tiveram uma resposta (duas respostas completas).

HYCAMTIN foi ativo em pacientes com câncer6 ovariano que haviam desenvolvido resistência à terapia contendo platina, definida como uma progressão do tumor2 durante, ou reincidência24 do tumor2 6 meses após, conclusão de um esquema contendo platina. Uma resposta completa e seis respostas parciais foram observadas em 60 pacientes, para um índice de resposta de 12%. No mesmo estudo, não houve responsivas completas e apenas quatro responsivas parciais na fase de paclitaxel, para um índice de resposta de 7%.  

HYCAMTIN também foi estudado em um estudo aberto não-comparativo, em 111 pacientes com câncer6 ovariano recorrente após tratamento com um esquema contendo platina ou que não tinham respondido a um esquema prévio contendo platina. O índice de resposta foi de 14% (IC 95%=7% a 20%). A duração média da resposta foi de 22 semanas (faixa: 4,6 a 41,9 semanas). O tempo para progressão foi de 11,3 semanas (faixa: 0,7 a 72,1 semanas). A média de sobrevivência22 foi de 67,9 semanas (faixa: 1,4 a 112,9 semanas).

Câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5
HYCAMTIN
foi estudado em 426 pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, recorrente ou progressivo, em um estudo randomizado26 comparativo e em três estudos não-comparativos.

Estudo comparativo randomizado21  
Em um estudo de fase 3 comparativo, randomizado21, 107 pacientes foram tratados com HYCAMTIN (1,5mg/m2/dia x 5 dias, iniciando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 104 pacientes foram tratados com CAV (1000mg/m2 de ciclofosfamida, 45mg/m2 de doxorrubicina, 2mg de vincristina administrados seqüencialmente no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todos os pacientes foram considerados sensíveis à quimioterapia27 de primeira linha (responsivos, nos quais a doença progrediu subseqüentemente em 60 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha). Um total de 77% dos pacientes tratados com HYCAMTIN e 79% dos pacientes tratados com CAV receberam platina/etoposida, com ou sem outros agentes quimioterápicos de primeira linha.
Os índices de resposta, duração da resposta, tempo para progressão e sobrevivência22 são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2
Eficácia de HYCAMTIN  vs. CAV em pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, sensíveis à quimioterapia27 de primeira linha

Parâmetro  HYCAMTIN (n=107)    Paclitaxel (n=104)    
Índice de resposta completa    0%    1%    
Índice de resposta parcial    24%    17%    
Índice de resposta total     24%    18%    
Diferença no total Índices de resposta    6%     
Intervalo de confiança de 95% da diferença       (-6% a 18%)    
        
Duração da resposta (semanas)    n=26    n=19    
Média    14,4    15,3    
Intervalo de confiança de 95%    13,1 a 18    13,1 a 23,1    
Proporção de risco  (HYCAMTIN: CAV)     1,42(0,73 a 2,76)    
(valor de p)    (0,30)    
Tempo para progressão (semanas)  Média     13,3     12,3    
Intervalo de confiança de 95%    11,4 a 16,4    11 a 14,1     
Proporção de risco (HYCAMTIN: CAV) (valor de p)      0,92(0,69 a 1,22) (0,55)    
Sobrevivência22 (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: CAV) (valor de p)     25                                     24,7  20,6 a 29,6                        21,7 a 30,3   1,04 (0,78 a 1,39)  (0,80)                                   
O cálculo23 da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.

O tempo de resposta foi similar com ambas as drogas: a média de HYCAMTIN foi de 6 semanas (faixa: 2,4 a 15,7) versus a média de CAV de 6 semanas (faixa: 5,1 a 18,1).
Alterações na escala de sintomas28 relacionados à doença, em pacientes que receberam HYCAMTIN ou CAV, são apresentadas na Tabela 3. Pode-se notar que nem todos os pacientes tiveram todos os sintomas28, e que nem todos responderam a todas as perguntas. Cada sintoma29 foi considerado em uma escala de quatro categorias, com uma melhora definida como uma alteração em uma categoria mantida desde o início por dois ciclos.
Limitações na interpretação da escala de valores e respostas excluem a análise estatística normal.

Tabela 3
Porcentagem de pacientes com melhora dos sintomas28*: HYCAMTIN versus CAV em pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5

Sintomas28 HYCAMTIN (n=107)    CAV (n=104)    
    n**                           (%)        n**                           (%)    
Falta de ar     68                           (28)    61                            (7)    
Interferência com a atividade diária    67                           (27)    63                            (11)    
Fadiga30    70                           (23)     65                            (9)    
Rouquidão    40                           (33)     38                            (13)     
Tosse    69                           (25)    61                            (15)     
Insônia    57                           (33)     53                            (19)     
Anorexia31    56                           (32)    57                            (16)    
Dor no peito32    44                           (25)    41                            (17)    
Hemoptise33    15                           (27)    12                            (33)     
            
*Definido como melhora mantida por pelo menos dois ciclos comparados a partir do início.
**Número de pacientes com avaliação inicial e pelo menos com uma avaliação após o início.

Estudos não-comparativos
HYCAMTIN
também foi estudado em três estudos abertos, não-comparativos, em um total de 319 pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, recorrente ou progressivo após tratamento com quimioterapia27 de primeira linha. Em todos os três estudos, os pacientes foram classificados como sensíveis (responsivos, nos quais houve progressão da doença em 90 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha) ou refratários34 (não-responsivos à quimioterapia27 de primeira linha ou que responderam à terapia de primeira linha e, então, a doença progrediu dentro de 90 dias após completar o tratamento de primeira linha). Os índices de resposta variaram de 11% a 31% para pacientes35 sensíveis e de 2% a 7% para pacientes35 refratários34.
O tempo médio para progressão e a média de sobrevivência22 foram similares em todos os três estudos e no estudo comparativo.

Indicações de Hycamtin

HYCAMTIN é indicado para o tratamento de:
.carcinoma19 metastático do ovário36 após fracasso da quimioterapia27 inicial ou subsequente.
.câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5 após fracasso da quimioterapia27 de primeira linha.

Em estudos clínicos de suporte submetidos a aprovação, doença sensível foi definida como a doença que responde à quimioterapia27 mas progride subseqüentemente pelo menos em 60 dias (no estudo de fase 3) ou pelo menos em 90 dias (nos estudos de fase 2) após quimioterapia27.

Contra-Indicação de Hycamtin

HYCAMTIN é contra-indicado para pacientes35 que têm uma história de reações de hipersensibilidade ao topotecano ou a qualquer de seus componentes. HYCAMTIN não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando, ou naquelas com grave depressão da medula óssea37.

Advertências de Hycamtin

HYCAMTIN deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em usar agentes quimioterápicos contra câncer6. O controle apropriado das complicações é possível somente quando o diagnóstico38 adequado e as facilidades de tratamento estão prontamente disponíveis.    
    
O tratamento com HYCAMTIN não deve ser administrado em pacientes com contagens iniciais de neutrófilos39 menores que 1.500 células5/mm3. Com o objetivo de monitorar a ocorrência de supressão da medula óssea37, principalmente neutropenia40, que pode ser grave e resultar em infecção41 e morte, contagens freqüentes das células5 sangüíneas periféricas devem ser realizadas em todos os pacientes recebendo HYCAMTIN.    

A supressão da medula óssea37 (principalmente neutropenia40) é a toxicidade17 dose-limitante de topotecano. A neutropenia40 não é cumulativa com o tempo. Os dados a seguir sobre mielossupressão com o uso de topotecano são baseados na experiência combinada de 879 pacientes com câncer6 ovariano metastático ou câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5.

Neutropenia40: Neutropenia40 grau 4 (< 500 células5/mm3) foi mais comum durante o ciclo 1 do tratamento (60% dos pacientes) e ocorreu em 39% de todos os ciclos com uma duração média de 7 dias. A contagem mínima de neutrófilos39 ocorreu em uma média de 12 dias. Sepse42 relacionada ao tratamento ou neutropenia40 febril ocorreu em 23% dos pacientes. A sepse42 foi fatal em 1%.

Trombocitopenia43: Trombocitopenia43 grau 4 (< 25.000/mm3) ocorreu em 27% dos pacientes e em 9% dos ciclos com uma duração média de 5 dias, e a contagem mínima de plaquetas44 em uma média de 15 dias. Transfusões plaquetárias foram administradas a 15% dos pacientes e em 4% dos ciclos.

Anemia45: Anemia45 grau 3 / 4 (< 8g/dl) ocorreu em 37% dos pacientes e em 14% dos ciclos. A contagem mínima média foi no dia 15. Transfusões foram necessárias em 52% dos pacientes e em 22% dos ciclos. Em câncer6 ovariano, o total de mortes relacionadas ao tratamento foi de 1%. No entanto, no estudo comparativo em câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, os índices de morte relacionados ao tratamento foram de 5% para HYCAMTIN e de 4% para CAV.

Monitoramento das funções da medula óssea37: HYCAMTIN somente deve ser administrado em pacientes com reservas de medula óssea37 adequadas, incluindo as contagens iniciais de neutrófilos39 de pelo menos 1.500 células5/mm3 e a contagem de plaquetas44 de pelo menos 100.000/mm3. A monitoração freqüente das contagens das células5 sangüíneas periféricas deve ser instituída durante o tratamento com HYCAMTIN. Pacientes não devem ser tratados com cursos subsequentes de HYCAMTIN até que os níveis de neutrófilos39 retornem a > 1.000 células5/mm3, de plaquetas44 retornem a > 100.000 células5/mm3 e de hemoglobina46 retornem a 9,0mg/dl (com transfusão47, se necessário). Mielotoxicidade grave tem sido relatada quando HYCAMTIN é usado em combinação com cisplatina (veja Interações medicamentosas).

Gravidez48: HYCAMTIN pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Os efeitos de topotecano não foram estudados em mulheres grávidas. Se topotecano é usado durante uma gravidez48, ou se uma paciente fica grávida enquanto estiver administrando topotecano, ela deve ser avisada do risco potencial para o feto49. Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez48.  

Em coelhos, uma dose de 0,10mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica baseada em mg/m2), administrada dos dias 6 ao 20 da gestação, causou toxicidade17 materna, embrioletalidade e reduziu o peso corporal do feto49. No rato, uma dose de 0,23mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica com base em mg/m2), administrada por 14 dias antes do acasalamento até o sexto dia de gestação, causou reabsorção fetal, microftalmia, perda pré-implantação e leve toxicidade17 materna. A dose de 0,10mg/kg/dia (cerca de metade da dose clínica com base em mg/m2), administrada em ratos do dia 6 ao dia 17 da gestação, causou um aumento na mortalidade50 pós-implantação. Esta dose também causou um aumento nas malformações51 totais dos fetos. As malformações51 mais freqüentes foram nos olhos52 (microftalmia, anoftalmia, formação de roseta na retina53, coloboma da retina53, órbita ectópica54), cérebro55 (ventrículos lateral e terceiro dilatados), crânio56 e vértebras.

Precauções:     de Hycamtin

Gerais: O extravasamento sangüíneo inadvertido com HYCAMTIN foi associado apenas a leves reações locais, tais como eritema57 e equimoses58.

Hematologia: A monitoração da função da medula óssea37 é essencial (veja ADVERTÊNCIAS e POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO).

Gravidez48: Gravidez48 categoria D. (veja ADVERTÊNCIAS).

Mulheres que estejam amamentando: Não se sabe se a droga é excretada pelo leite materno. A amamentação59 deve ser descontinuada quando as mulheres estiverem recebendo HYCAMTIN (veja CONTRA-INDICAÇÃO).

Uso pediátrico: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo à fertilidade: Os testes de carcinogenicidade de topotecano não foram realizados. Entretanto, sabe-se que o topotecano é genotóxico para células5 de mamíferos, sendo provavelmente carcinogênico. Topotecano foi mutagênico para células5 de linfoma60 de camundongos L5178Y e clastogênico para linfócitos humanos cultivados com e sem ativação metabólica. Topotecano foi também clastogênico para medula óssea37 de ratos. Topotecano não causou mutações em células5 bacterianas.

Interações Medicamentosas de Hycamtin


A administração concomitante de G-CSF pode prolongar a duração da neutropenia40, assim, se o G-CSF tiver que ser usado, seu uso não deverá ser iniciado até o dia 6 do ciclo do tratamento, 24 horas após o término do tratamento com HYCAMTIN.

A mielossupressão foi mais grave quando HYCAMTIN foi administrado em combinação com cisplatina nos estudos de fase I. Em um estudo relatado sobre a administração concomitante de cisplatina 50mg/m2 e HYCAMTIN numa dosagem de 1,25mg/m2/dia x 5 dias, um de três pacientes teve neutropenia40 grave por 12 dias e um segundo paciente morreu com sepse42 neutropênica. Não existem dados adequados para definir um esquema seguro e eficaz para HYCAMTIN e cisplatina em combinação.

Reações Adversas de Hycamtin

Os dados relacionados a seguir baseiam-se na experiência combinada de 453 pacientes com carcinoma19 ovariano metastático e 426 pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5,  tratados com HYCAMTIN.  A Tabela 4 lista as principais toxicidades hematológicas e a Tabela 5 lista as toxicidades não-hematológicas que ocorreram em pelo menos 15% dos pacientes.

Tabela 4

Resumo dos eventos adversos hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN.
Eventos adversos hematológicos    Pacientes n=879 % Incidência61    Ciclos n=4124 % Incidência61    
Neutropenia40            
    < 1.500 células5 / mm3    97    81    
    < 500 células5 / mm3    78    39    
Leucopenia18            
    < 3.000 / mm3    97    80    
    < 1.000 / mm3    32    11    
Trombocitopenia43            
    < 75.000 / mm3    69    42    
    < 25.000 / mm3    27    9    
Anemia45            
    < 10 g / dl    89    71    
    < 8 g / dl    37    14    
Sepse42 ou febre62 / infecção41 com neutropenia40 de grau 4    23    7    
Transfusões de plaquetas44    15    4    
Transfusões de glóbulos vermelhos    52    22    

Tabela 5

Resumo dos eventos adversos não-hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN
Eventos adversos não-hematológicos    Todos os graus % Incidência61    Grau 3 % Incidência61    Grau 4 % Incidência61    
    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    
Gastrintestinais    
                        
Náusea63    64    42    7    2    1    < 1    
Vômito64    45    22    4    1    1    < 1    
Diarréia65    32    14    3    1    1    < 1    
Constipação66    29    15    2    1    1    < 1    
Dor abdominal    22    10    2    1    2    < 1    
Estomatite67    18    8    1    < 1    < 1    < 1    
Anorexia31    19    9    2    1    < 1    < 1    
Corpo como um todo                            
Fadiga30    29    22    5    2    0    0    
Febre62    28    11    1    < 1    < 1    < 1    
Dor*    23    11    2    1    1    < 1    
Astenia68    25    13    4    1    2    < 1    
Pele69/ anexos70                            
Alopécia71    49    54    NA    NA    NA    NA    
Rash72**    16    6    1    < 1    0    0    
Sistema respiratório73                            
Dispnéia74    22    11    5    2    3    1    
Tosse    15    7    1    < 1    0    0    
SNC75/ sistema nervoso periférico76                            
Cefaléia77    18    7    1    < 1    < 1    0    
*  Dor inclui dor no corpo, dor nas costas78 e dor óssea.
**Rash72 também inclui prurido79, rash72 eritematoso80, urticária81, dermatite82, erupção83 bolhosa e rash72 maculopapular84.
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas nesses estudos clínicos.
Hematológicas: (veja ADVERTÊNCIAS)

Gastrintestinais: A incidência61 de náusea63 foi de 64% (8% de grau 3/4) e o vômito64 ocorreu em 45% (6% de grau 3/4) dOs pacientes (veja Tabela 4). O uso profilático de antieméticos85 não foi uma rotina em pacientes tratadOs com HYCAMTIN.  32% dOs pacientes tiveram diarréia65 (4% de grau 3/4), 29% constipação66 (2% de grau 3/4) e 22% tiveram dor abdominal (4% de grau 3/4).
A dor abdominal de grau 3/4 foi observada em 6% das pacientes com câncer6 ovariano e em 2% de pacientes com Câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5.

Pele69 / Anexos70: Alopécia71 total (Grau 2) ocorreu em 31% das pacientes.

Sistema nervoso central86 e periférico: Cefaléia77 (18%) foi a toxicidade17 neurológica relatada com mais freqüência.  Parestesia87 ocorreu em 7% das pacientes, mas foi geralmente de Grau 1.

Hepáticas88 / biliares: Elevações transitórias de Grau 1 nAS ENZIMAS HEPÁTICAS89 ocorreram em 8% das pacientes.  Elevações maiores, Grau 3/4, ocorreram em 4%. Bilirrubina16 elevada, Grau 3/4, ocorreu em < 2% das pacientes.

Respiratórias: A INCIDÊNCIA61 DE Dispnéia74, GRAU 3/4, FOI DE 4% EM PACIENTES COM CÂNCER6 OVARIANO E DE 12% EM PACIENTES COM CÂNCER6 DE PULMÃO25 TIPO PEQUENAS CÉLULAS5.

A Tabela 6 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não-hematológicos no estudo comparativo entre topotecano / paclitaxel.

Tabela 6

Perfis comparativos de toxicidade17 para pacientes35 com câncer6 ovariano, randomizadas para receber HYCAMTIN ou Paclitaxel.
 Hycamtin    Paclitaxel    
Eventos adversos    Pacientes n=112    Ciclos n=597    Pacientes n=114    Ciclos n=589    
                    
Hematológicos grau 3/4    %    %    %    %    
Neutropenia40 grau 4 (< 500 células5/ml)    80     36    21    9    
Anemia45 grau 3/4    41    16    6    2    
(Hgb < 8 g/dl)                    
Trombocitopenia43 grau 4    27    10    3    < 1    
(< 25.000 plaquetas44/ml)                    
Febre62/neutropenia40 grau 4    23    6    4    1    
Sepse42 documentada    5    1    2    < 1    
Morte relacionada à sepse42     2    NA    0    NA    
Não-hematológicos grau 3/4                    
Gastrintestinal                    
Dor abdominal    5    1    4    1    
Constipação66    5    1    0    0    
Diarréia65    6    2    1    < 1    
Obstrução intestinal    5    1    4    1    
Náusea63    10    3    2    < 1    
Estomatite67    1    < 1    1    < 1    
Vômito64    10    2    3    < 1    
Constitucional                    
Anorexia31    4    1    0    0    
Dispnéia74    6    2    5    1    
Fadiga30    7    2    6    2    
Mal-estar    2    < 1    2    < 1    
Neuromuscular                    
Artralgia90    1    < 1    3    < 1    
Astenia68    5    2    3    1    
Dor no peito32    2    < 1    1    < 1    
Cefaléia77    1    < 1    2    1    
Mialgia91    0    0    3    2    
Dor*    5    1    7    2    
Pele69/anexos70                     
Rash72**    0    0    1    < 1    
Hepáticos/biliares                    
Enzimas hepáticas89 aumentadas ***    1    < 1    1    < 1    
*Dor inclui dor no corpo, dor óssea e dor nas costas78.
**Rash72 também inclui prurido79, rash72 eritematoso80, urticária81, dermatite82, erupção83 bolhosa e rash72 maculopapular84.
***Enzimas hepáticas89 aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas89 aumentadas.  
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizadas para HYCAMTIN, enquanto que as pacientes recebendo paclitaxel receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina92 do tipo 2.
A Tabela 7 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não-hematológicos no estudo comparativo entre topotecano/CAV em câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5.
Tabela 7
Perfis comparativos de toxicidade17 para pacientes35 com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, randomizados para receber Hycamtin ou CAV.
 Hycamtin    CAV    
Eventos adversos    Pacientes n=107    Ciclos n=446    Pacientes n=104    Ciclos n=359    
                    
Hematológicos grau 3/4    %    %    %    %    

Neutropenia40 grau 4 (< 500 células5/ml)    70     38    72    51    
Anemia45 grau 3/4    42    18    20    7    
(Hgb < 8 g/dl)                    
Trombocitopenia43 grau 4    29    10    5    1    
(< 25.000 plaquetas44/ml)                    
Febre62/neutropenia40 grau 4    28    9    26    13    
Sepse42 documentada    5    1    5    1    
Morte relacionada à sepse42     3    NA    1    NA    
Não-hematológicos grau 3/4                    
Gastrintestinal                    
Dor abdominal    6    1    4    2    
Constipação66    1    < 1    0    0    
Diarréia65    1    < 1    0    0    
Náusea63       8    2    6    2    
Estomatite67    2    < 1    1    < 1    
Vômito64    3    < 1    3    1    
Constitucional                    
Anorexia31    3    1    4    2    
Dispnéia74    9    5    14    7    
Fadiga30    6    4    10    3    
Neuromuscular                    
Astenia68    9    4    7    2    
Cefaléia77    0    0    2    < 1    
Dor*    5    2    7    4    
Sistema respiratório73                    
Tosse    2    1    0    0    
Pneumonia93    8    2    6    2    
Pele69/anexos70                     
Rash72**    1    < 1    1    < 1    
Hepáticos/biliares                    
Enzimas hepáticas89 aumentadas***    1    < 1    0    0    
*Dor inclui dor no corpo, dor óssea e dor nas costas78.
**Rash72 também inclui prurido79, rash72 eritematoso80, urticária81, dermatite82, erupção83 bolhosa e rash72 maculopapular84.
***Enzimas hepáticas89 aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas89 aumentadas.  
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizados para HYCAMTIN, enquanto que os pacientes recebendo CAV receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina92 do tipo 2.
Relatos pós-marketing de eventos adversos
Os relatos de eventos adversos de pacientes administrando HYCAMTIN após sua introdução no mercado, e que não estão listados anteriormente, incluem o seguinte:
Hematológicos: hemorragia94 grave - rara (em associação com trombocitopenia43).
Pele69/anexos70: dermatite82 grave, prurido79 grave - raro.
Corpo como um todo:
-manifestações alérgicas - pouco freqüente; -reações anafilactóides, angioedema95 - raro.    

Posologia de Hycamtin


Antes da administração do primeiro ciclo de HYCAMTIN, os pacientes têm que ter uma contagem inicial de neutrófilos39 de > 1500 células5/mm3 e uma contagem de plaquetas44 de > 100.000 células5/mm3. A dose recomendada de HYCAMTIN  é 1,5mg/m2 por infusão intravenosa, durante 30 minutos ao dia por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Na ausência de progressão do tumor2, um mínimo de quatro ciclos é recomendado, porque a resposta pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos clínicos de câncer6 ovariano, foi de 9 a 12 semanas; e o tempo médio de resposta, em quatro estudos de câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, foi de 5 a 7 semanas. Em caso de neutropenia40 grave, durante qualquer ciclo, a dose deve ser reduzida em 0,25mg/m2 para os ciclos subsequentes. Como alternativa, no caso de neutropenia40 grave, G-CSF pode ser administrado após o ciclo subsequente (antes de recorrer à redução da dose), começando a partir do dia 6 do ciclo (24 horas após a conclusão da administração de topotecano).

Ajuste da dose em populações especiais

Insuficiência hepática15: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com função hepática96 prejudicada (bilirrubina16 plasmática > 1,5 a < 10mg/dl).

Insuficiência renal13: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com insuficiência renal13 leve (Clcr 40 a 60ml/min). Um ajuste de dose para 0,75mg/m2 é recomendado para pacientes35 com insuficiência renal13 moderada (20 a 39ml/min). Com relação aos pacientes com insuficiência renal13 grave, os dados disponíveis são insuficientes para possibilitar uma recomendação de dosagem.

Pacientes Idosos de Hycamtin

nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes35 idosos além dos ajustes relacionados à função renal12.

Preparação Para Administração de Hycamtin

Precauções: HYCAMTIN é uma droga anticâncer citotóxica. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos, HYCAMTIN deve ser preparado sob uma câmara vertical laminar flow, usando-se luvas e roupas de proteção. Se a solução de HYCAMTIN entrar em contato com a pele69, lave a pele69 imediata e cuidadosamente com sabão e água. Se HYCAMTIN entrar em contato com membranas mucosas97, lave cuidadosamente com água corrente.

Preparação para administração intravenosa:
Cada frasco de 4mg de HYCAMTIN é reconstituído em 4ml de água estéril para injeção98. Em seguida, o volume apropriado da solução reconstituída é diluído em infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou infusão intravenosa de dextrose99 a 5% antes da administração.

HYCAMTIN é apresentado sob a forma de pó liofilizado100 estéril, tamponado, amarelo-claro a esverdeado, em frascos de dose única. A solução reconstituída em água estéril para injeção98 apresenta coloração que varia do amarelo ao amarelo-esverdeado. O pH da solução varia de 2,5 a 3,5.


ESTABILIDADE
Os frascos fechados de HYCAMTIN (cloridrato de topotecano) são estáveis por 24 meses, a contar da data de sua fabricação, quando armazenados a temperaturas entre 20oC e 25oC e protegidos da luz, na embalagem original. Uma vez que os frascos não contêm qualquer conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição.

Os frascos reconstituídos de HYCAMTIN diluídos para infusão são estáveis a temperaturas entre 20oC e 25oC e sob condições de iluminação ambiente por 24 horas.

Superdosagem de Hycamtin


Não existe antídoto101 conhecido para superdosagem com HYCAMTIN. A principal complicação prevista da superdosagem pode consistir na supressão da medula óssea37.
Um paciente sob regime de dose única de 17,5mg/m2, administrada no dia 1 de um ciclo de 21 dias, recebeu uma dose única de 35mg/m2. Este paciente experimentou neutropenia40 grave (mínimo de 320/mm3) 14 dias depois mas recuperou-se sem incidentes102.

A DL10 em camundongos recebendo infusões únicas intravenosas de HYCAMTIN foi de 75mg/m2 (IC 95% : 47 a 97).

Atenção de Hycamtin

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.

HYCAMTIN - Laboratório

GlaxoSmithKline
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro/RJ - CEP: 22783-110

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Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Ácido clorídrico: Ácido clorídrico ou ácido muriático é uma solução aquosa, ácida e queimativa, normalmente utilizado como reagente químico. É um dos ácidos que se ioniza completamente em solução aquosa.
2 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
3 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
4 Torção: 1. Ato ou efeito de torcer. 2. Na geometria diferencial, é a medida da derivada do vetor binormal em relação ao comprimento de arco. 3. Em física, é a deformação de um sólido em que os planos vizinhos, transversais a um eixo comum, sofrem, cada um deles, um deslocamento angular relativo aos outros planos. 4. Em medicina, é o mesmo que entorse. 5. Na patologia, é o movimento de rotação de um órgão sobre si mesmo. 6. Em veterinária, é a cólica de alguns animais, especialmente a do cavalo.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
7 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
8 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
9 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
10 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
11 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
12 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
13 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
14 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
15 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
16 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
17 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
18 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
19 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
20 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
21 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
22 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
23 Cálculo: Formação sólida, produto da precipitação de diferentes substâncias dissolvidas nos líquidos corporais, podendo variar em sua composição segundo diferentes condições biológicas. Podem ser produzidos no sistema biliar (cálculos biliares) e nos rins (cálculos renais) e serem formados de colesterol, ácido úrico, oxalato de cálcio, pigmentos biliares, etc.
24 Reincidência: 1. Ato ou efeito de reincidir ou repetir. 2. Obstinação, insistência, teimosia.
25 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
26 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
27 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
28 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
29 Sintoma: Qualquer alteração da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. O sintoma é a queixa relatada pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
30 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
31 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
32 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original
33 Hemoptise: Eliminação de sangue vivo, vermelho rutilante, procedente das vias aéreas juntamente com a tosse. Pode ser manifestação de um tumor de pulmão, bronquite necrotizante ou tuberculose pulmonar.
34 Refratários: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
35 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
36 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
37 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
38 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
39 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
40 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
41 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
42 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
43 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
44 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
45 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
46 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
47 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.
48 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
49 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
50 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
51 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
52 Olhos:
53 Retina: Parte do olho responsável pela formação de imagens. É como uma tela onde se projetam as imagens: retém as imagens e as traduz para o cérebro através de impulsos elétricos enviados pelo nervo óptico. Possui duas partes: a retina periférica e a mácula.
54 Ectópica: Relativo à ectopia, ou seja, à posição anômala de um órgão.
55 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
56 Crânio: O ESQUELETO da CABEÇA; compreende também os OSSOS FACIAIS e os que recobrem o CÉREBRO. Sinônimos: Calvaria; Calota Craniana
57 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
58 Equimoses: Manchas escuras ou azuladas devido à infiltração difusa de sangue no tecido subcutâneo. A maioria aparece após um traumatismo, mas pode surgir espontaneamente em pessoas que apresentam fragilidade capilar ou alguma coagulopatia. Após um período de tempo variável, as equimoses desaparecem passando por diferentes gradações: violácea, acastanhada, esverdeada e amarelada.
59 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
60 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
61 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
62 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
63 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
64 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
65 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
66 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
67 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
68 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
69 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
70 Anexos: 1. Que se anexa ou anexou, apenso. 2. Contíguo, adjacente, correlacionado. 3. Coisa ou parte que está ligada a outra considerada como principal. 4. Em anatomia geral, parte acessória de um órgão ou de uma estrutura principal. 5. Em informática, arquivo anexado a uma mensagem eletrônica.
71 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
72 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
73 Sistema Respiratório: Órgãos e estruturas tubulares e cavernosas, por meio das quais a ventilação pulmonar e as trocas gasosas entre o ar externo e o sangue são realizadas.
74 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
75 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
76 Sistema Nervoso Periférico: Sistema nervoso localizado fora do cérebro e medula espinhal. O sistema nervoso periférico compreende as divisões somática e autônoma. O sistema nervoso autônomo inclui as subdivisões entérica, parassimpática e simpática. O sistema nervoso somático inclui os nervos cranianos e espinhais e seus gânglios e receptores sensitivos periféricos. Vias Neurais;
77 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
78 Costas:
79 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
80 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
81 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
82 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
83 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
84 Maculopapular: Erupção cutânea que se caracteriza pelo aparecimento de manchas e de pápulas de tonalidade avermelhada, geralmente observada no sarampo ou na rubéola.
85 Antieméticos: Substância que evita o vômito.
86 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
87 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
88 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
89 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
90 Artralgia: Dor em uma articulação.
91 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
92 Histamina: Em fisiologia, é uma amina formada a partir do aminoácido histidina e liberada pelas células do sistema imunológico durante reações alérgicas, causando dilatação e maior permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos. Ela é a substância responsável pelos sintomas de edema e irritação presentes em alergias.
93 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
94 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
95 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
96 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
97 Mucosas: Tipo de membranas, umidificadas por secreções glandulares, que recobrem cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
98 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
99 Dextrose: Também chamada de glicose. Açúcar encontrado no sangue que serve como principal fonte de energia do organismo.
100 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
101 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
102 Incidentes: 1. Que incide, que sobrevém ou que tem caráter secundário; incidental. 2. Acontecimento imprevisível que modifica o desenrolar normal de uma ação. 3. Dificuldade passageira que não modifica o desenrolar de uma operação, de uma linha de conduta.
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