MONOPLUS

fosinopril sódico

hidroclorotiazida

10mg/12,5mg

comprimidos

Apresentação de Monoplus

USO ADULTO

Composição de Monoplus

Informações ao Paciente de Monoplus

Cuidados de conservação: este medicamento deve ser guardado dentro da embalagem original, à temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Evitar exposição prolongada a temperaturas acima de 30ºC. Proteger de umidade.

Prazo de validade: 24 meses.

Gravidez³ e lactação⁴:

Informe seu médico a ocorrência de gravidez³ na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informar ao médico se está amamentando.

Cuidados de administração: A dose utilizada deverá ser sempre orientada pelo médico.

Qualquer modificação da dose deverá ser feita com orientação médica.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento:

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas: informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como cefaléia⁵, tosse, fadiga⁶, tontura⁷, infecções⁸ respiratórias e dor musculoesquelética.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias Pode ocorrer interação quando do uso concomitante de MONOPLUS com álcool e alguns medicamentos tais como: antiácidos⁹, medicamentos para tratamento da gota¹⁰, cálcio, colestiramina, lítio, outros diuréticos¹¹ e antihipertensivos. MONOPLUS pode ser utilizado concomitantemente a outros medicamentos, no entanto esta administração deve ser prescrita pelo médico, de acordo com o item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS incluso nesta bula.

Contra indicações e Precauções:

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

MONOPLUS é contra-indicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade a algum componente da formulação, drogas derivadas da sulfonamida, a outros inibidores da ECA, naqueles com ausência de eliminação de urina¹².

MONOPLUS deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal¹³ ou hepática¹⁴, ou com alguma doença progressiva no fígado¹⁵.

Não deve ser utilizado durante a gravidez³

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE¹⁶.

Informações Técnicas de Monoplus

Descrição de Monoplus

Farmacologia¹⁹ Clínica de Monoplus

A ECA é idêntica à bradicinase. A inibição da ECA também interfere na degradação da bradicinina²⁰, um peptídeo vasoconstritor potente, o que pode contribuir no efeito terapêutico; o fosinopril tem efeito anti-hipertensivo em pacientes hipertensos com renina baixa. Isto pode explicar a falta de correlação consistente entre os níveis de renina e a resposta ao fosinopril.

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos¹¹ tiazídicos, como a hidroclorotiazida, é desconhecido. As tiazidas afetam o mecanismo tubular renal²¹ de reabsorção de eletrólitos²², aumentando a excreção de sódio e cloreto em proporções aproximadamente equivalentes. A natriurese²³ causa perda secundária de potássio e bicarbonato. A hidroclorotiazida aumenta a atividade da renina no plasma²⁴ e a secreção de aldosterona, e diminui o potássio sérico. A administração concomitante de fosinopril atenua a perda de potássio associada com a hidroclorotiazida.

Farmacocinética e Metabolismo²⁵

A administração concomitante de fosinopril e hidroclorotiazida tem pouco ou nenhum efeito sobre a farmacocinética de ambos.

Após a administração oral de MONOPLUS, a extensão da absorção é de 30% - 40% para o fosinopril e de 50%-80% para a hidroclorotiazida. A absorção do fosinopril não é substancialmente afetada pela presença de alimentos no trato gastrintestinal, entretanto a taxa de absorção pode ser retardada. A absorção da hidroclorotiazida é aumentada por agentes que diminuem a motilidade gastrintestinal.

O fosinopril é hidrolisado por estearases, principalmente no fígado¹⁵, para a forma farmacologicamente ativa, o fosinoprilato. A conversão de fosinopril em fosinoprilato pode ser retardada em pacientes com disfunção hepática¹⁴; entretanto, a extensão desta conversão não se altera. O tempo para atingir os picos de concentração plasmática de fosinoprilato é de aproximadamente 3 horas, independentemente da dose de fosinopril administrada. Após a administração de doses orais única e múltipla, os parâmetros farmacocinéticos (por exemplo: Cmax, AUC) são diretamente proporcionais à dose de fosinopril administrada.

O pico da concentração plasmática de hidroclorotiazida é alcançado em 1 a 2,5 horas após a administração oral.

O fosinoprilato está altamente ligado às proteínas²⁶ plasmáticas (> 95%), porém possui ligação desprezível com os componentes celulares sangüíneos.

O fosinoprilato tem volume de distribuição relativamente pequeno. Estudos em animais indicam que o fosinopril e fosinoprilato não atravessam a barreira hematoencefálica, porém o fosinoprilato atravessa a placenta de animais prenhes. Na espécie humana, a hidroclorotiazida atravessa a placenta livremente, e os níveis de concentração são similares àqueles encontrados na circulação²⁷ materna.

Após dose oral de fosinopril radiomarcado, 75% da radioatividade no plasma²⁴ estava presente na forma de fosinoprilato ativo, 20%-30% como conjugado glucuronida de fosinoprilato, e 1%- 5% como p-hidróxi metabólito²⁸ do fosinoprilato. O metabólito²⁸ p-hidróxi é tão potente inibidor da ECA como o fosinoprilato, o conjugado glucuronida é isento de atividade inibidora da ECA.

A hidroclorotiazida não é metabolizada e é rapidamente eliminada pelos rins²⁹. Seu volume de distribuição aparente é de 3,6-7,8 L/kg e sua ligação às proteínas²⁶ plasmáticas é de 68%. A hidroclorotiazida acumula-se nas hemácias³⁰ (ou seja, 1,6-1,8 vez a concentração plasmática). A meia-vida plasmática está na faixa de 5 a 15 horas.

Após administração intravenosa, o fosinoprilato é eliminado pelo fígado¹⁵ e pelos rins²⁹ em proporções aproximadamente iguais. Em indivíduos sadios, a média do clearance corpóreo do fosinoprilato intravenoso foi de 26- 39 mL/min. Em pacientes hipertensos com funções hepática¹⁴ e renal²¹ normais que tenham recebido doses múltiplas de fosinopril, a meia vida efetiva do fosinoprilato acumulado é de 11,5 horas.

O fosinopril não é bem dialisado. O clearance de fosinoprilato por hemodiálise³¹ e diálise peritoneal³² tem média de 2% e 7% do clearance de uréia³³, respectivamente.

Em pacientes com insuficiência renal¹³ (clearance de creatinina³⁴ < 80 mL/min/1,73m2), o clearance corpóreo total de fosinoprilato é de aproximadamente metade daquele encontrado em pacientes com função renal²¹ normal, enquanto que a absorção, a biodisponibilidade e a ligação às proteínas²⁶ não são apreciavelmente alteradas. O clearance de fosinoprilato não difere apreciavelmente do grau de insuficiência renal¹³; a eliminação renal²¹ diminuída é compensada pela eliminação hepatobiliar³⁵ aumentada. Um aumento modesto dos níveis plasmáticos da AUC (menor que duas vezes em relação a pacientes normais) foi observado em pacientes com vários graus de insuficiência renal¹³, incluindo insuficiência renal¹³ terminal (clearance de creatinina³⁴ < 10 mL/min/1,73m2). Em pacientes com insuficiência renal¹³ grave (clearance de creatinina³⁴ < 20 mL/min/1,73m2), a meia vida de eliminação da hidroclorotiazida relatada foi aumentada para 21 horas.

Em pacientes com insuficiência hepática³⁶ (cirrose³⁷ alcoólica ou biliar), a extensão da hidrólise de fosinopril não foi apreciavelmente reduzida, embora a taxa de hidrólise possa ser retardada; o clearance corpóreo total aparente de fosinoprilato é de aproximadamente metade daquele encontrado em pacientes com função hepática¹⁴ normal.

Em indivíduos idosos (homens entre 65 a 74 anos), com funções renal²¹ e hepática¹⁴ clinicamente normais, nenhuma diferença significativa foi observada nos parâmetros farmacocinéticos para o fosinoprilato em comparação com os pacientes mais jovens (20 a 35 anos). A área sob a curva do tempo de concentração plasmática (AUC) para a hidroclorotiazida foi elevada no grupo de idosos após múltipla dose, conforme os dados previamente publicados.

Farmacodinâmica

Em estudos clínicos, a redução da pressão arterial² com a associação de fosinopril e hidroclorotiazida foi aproximadamente aditiva. O pico de redução da pressão arterial² foi alcançado entre 2 e 6 horas após a administração, e o efeito anti-hipertensivo teve duração de 24 horas. Hipotensão³⁸ postural sintomática³⁹ não foi freqüente, porém pode ocorrer em pacientes que são sal e/ou volume depletados. Doses diárias únicas de fosinopril/hidroclorotiazida diminuíram a pressão arterial², sentado, 24 horas após dose na faixa de 9-18 mmHg/ 5-7mmHg (sistólica/diastólica) maior do que aquelas relatadas com o placebo⁴⁰ na concentração de 10mg/12,5mg e 12-17mmHg /8-10mmHg (sistólica/diastólica) maior do que aquelas relatadas com o placebo⁴⁰ de 20mg/ 12,5mg. Estes efeitos de vale foram de 60%-90% do pico de resposta correspondente. A eficácia de MONOPLUS não é influenciada por idade, sexo ou raça. A retirada repentina de fosinopril/hidroclorotiazida não resultou em hipertensão⁴¹ rebote.

Com a hidroclorotiazida, o início da diurese⁴² ocorreu em 2 horas, o pico do efeito, após cerca de 4 horas, e a duração da ação foi de aproximadamente 6-12 horas.

Indicações de Monoplus

Contra-Indicações de Monoplus

Advertências de Monoplus

Angioedema⁴⁶ de Cabeça⁴⁷ e Pescoço⁴⁸: Angioedema⁴⁶ envolvendo extremidades, face⁴⁹, lábios, membranas mucosas⁵⁰, língua⁵¹, glote⁵² ou laringe⁵³ foi relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo o fosinopril. Se o angioedema⁴⁶ envolver a língua⁵¹, a glote⁵² ou a laringe⁵³, pode causar obstrução das vias aéreas e ser fatal. Terapia de emergência⁵⁴, incluindo (mas não necessariamente a única) a administração subcutânea⁵⁵ de solução de epinefrina 1:1.000 deve ser instituída imediatamente. Edema⁵⁶ da face⁴⁹, de membranas mucosas⁵⁰ da boca⁵⁷, de lábios e extremidades tem melhorado geralmente com a descontinuação do fosinopril; alguns casos necessitam de terapia médica.

Angioedema⁴⁶ Intestinal: angioedema⁴⁶ intestinal foi relatado raramente em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea⁵⁸ ou vômito⁵⁹); em alguns casos sem história anterior de angioedema⁴⁶ facial e com níveis de esterase C-1 normais. O angioedema⁴⁶ foi diagnosticado por procedimentos como ultrassonografia⁶⁰ ou varredura CT abdominais, ou em cirurgia, e os sintomas⁶¹ foram resolvidos após o término da administração do inibidor da ECA. Angioedema⁴⁶ intestinal deve ser incluído no diagnóstico⁶² diferencial de pacientes que fazem uso de inibidores da ECA e apresentam dor abdominal.

Reações Anafiláticas⁶³ Durante Dessensibilização⁶⁴: Dois pacientes sob tratamento com outro inibidor da ECA, o enalapril, submetendo-se à um tratamento de dessensibilização⁶⁴ com veneno de hymenoptera, sofreram reações anafiláticas⁶³ com risco de vida. Nestes mesmos pacientes, as reações foram evitadas quando a administração do inibidor da ECA foi temporariamente interrompida, mas elas reapareceram quando de nova administração. Portanto, é necessário cuidado em pacientes tratados com inibidores da ECA e sob tais procedimentos de dessensibilização⁶⁴.

Reações Anafiláticas⁶³ Durante Diálise⁶⁵ de Alto Fluxo/Exposição a Membranas de Aférese

Lipoprotéica: Relatam-se reações anafiláticas⁶³ em pacientes hemodialisados com membranas de diálise⁶⁵ de alto fluxo, durante a terapia com um inibidor da ECA. Reações anafiláticas⁶³ também têm sido relatadas em pacientes sob aférese de lipoproteínas de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano. Nestes pacientes, deve-se considerar a utilização de um tipo diferente de membrana de diálise⁶⁵ ou uma diferente classe de medicamentos.

Neutropenia⁶⁶/Agranulocitose⁶⁷

Relata-se raramente que os inibidores da ECA causem agranulocitose⁶⁷ e depressão da medula⁶⁸; isto ocorre com maior freqüência em pacientes com insuficiência renal¹³, especialmente aqueles que sofrem também de doença vascular⁶⁹ do colágeno⁷⁰, como lúpus⁷¹ eritematoso⁷² sistêmico⁷³ ou escleroderma. Monitoração da contagem de glóbulos brancos deve ser considerada em tais pacientes. Diuréticos¹¹ tiazídicos também têm sido raramente relatados como causadores de agranulocitose⁶⁷ e depressão da medula óssea⁷⁴.

Hipotensão³⁸

O fosinopril pode causar hipotensão³⁸ sintomática³⁹; é raro, sendo mais provável que ocorra em pacientes que são sal e/ou volume depletados, como resultado de terapia diurética prolongada, com restrição de sal, diálise⁶⁵, diarréia⁷⁵ ou vômito⁵⁹. A depleção⁷⁶ de sal e/ou volume deverá ser corrigida antes de se iniciar a terapia com MONOPLUS.

Nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁷⁷, com ou sem insuficiência renal¹³ associada, a terapia com inibidor da ECA pode provocar hipotensão³⁸ excessiva, que pode estar associada com oligúria⁷⁸, azotemia e, raramente, com insuficiência renal¹³ aguda e morte. Em tais pacientes, a terapia com MONOPLUS deve ser iniciada sob cuidadosa supervisão médica; estes pacientes deverão ser acompanhados rigorosamente durante as primeiras duas semanas de tratamento e sempre que a dose for aumentada.

As tiazidas podem potencializar a ação de outras drogas hipertensivas (vide INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA). Além disso, os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos¹¹ tiazídicos podem aumentar em pacientes que passaram por simpatectomia.

Morbidade⁷⁹ e Mortalidade⁸⁰ Fetal/Neonatal:

Quando usados na gravidez³, os inibidores da ECA podem causar danos ao desenvolvimento, e mesmo morte fetal. Quando a gravidez³ for detectada, MONOPLUS deve ser descontinuado o quanto antes.

O uso de inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez³ tem sido associado com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão³⁸, hipoplasia⁸¹ de crânio⁸² neonatal, anúria⁸³, insuficiência renal¹³ reversível ou irreversível e morte. Relata-se também óligo-hidrâmnios⁸⁴, provavelmente resultante da diminuição da função renal²¹ do feto;⁸⁵ oligo-hidrâmnios⁸⁴, neste caso, tem sido associada com a contratura dos membros do feto⁸⁶, deformações craniofaciais e desenvolvimento hipoplásico do pulmão⁸⁷. Relatam-se também prematuridade, retardo do crescimento intra-uterino e persistência do canal arterial⁸⁸.

Recentemente, prematuridade, persistência do canal arterial⁸⁸, e outras malformações⁸⁹ estruturais cardíacas, assim como malformações⁸⁹ neurológicas foram relatadas, após a exposição limitada ao primeiro trimestre de gravidez³. Quando a gravidez³ for detectada, os médicos devem se esforçar ao máximo para descontinuar o uso de MONOPLUS o mais rapidamente possível.

Raramente (provavelmente com menor freqüência do que uma a cada 1000 gestações) não será encontrada nenhuma alternativa para o uso de inibidores da ECA. Nestes raros casos, as mães devem ser informadas sobre o potencial de risco para os fetos, e exames ultrasonográficos seriados devem ser realizados para avaliar o ambiente intra-amniótica. Se ocorrer oligo-hidrâmnios⁸⁴, MONOPLUS deve ser descontinuado, a menos que a droga seja considerado fundamental para a manutenção da vida da mãe. Teste de contração durante o estresse, teste de não estresse ou perfil biofísico podem ser apropriados, dependendo da semana de gestação. Pacientes e médicos devem estar cientes de que, no entanto, a oligohidrâmnios pode não ser detectada até após o feto⁸⁶ ter sofrido danos irreversíveis.

Bebês⁹⁰ com histórico de exposição intra-uterina a inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados em relação a hipotensão³⁸, oligúria⁷⁸ e hipercalemia⁹¹. Se ocorrer oligúria⁷⁸, a atenção deve ser direcionada para o suporte da pressão arterial² e perfusão renal²¹. Transfusão⁹² ou diálise⁶⁵ podem ser necessárias como maneira de reverter a hipotensão³⁸ e/ou substituir a função renal²¹ alterada.

O fosinopril é escassamente dialisado da circulação²⁷, em adultos, por hemodiálise³¹ e diálise peritoneal³². Não há experiências sobre procedimentos para remover o fosinopril da circulação²⁷ neonatal.

Quando o fosinopril foi administrado em ratas prenhes em doses de aproximadamente 80 a 250 vezes (mg/kg) a dose máxima recomendada para humanos, três malformações⁸⁹ orofaciais similares e um feto⁸⁶ com situs inversus foram observados entre os descendentes. Em coelhas prenhes, nenhum efeito teratogênico⁹³ do fosinopril foi observado nos estudos com doses superiores a 25 vezes (mg/kg) a dose máxima recomendada para humanos.

Insuficiência Hepática³⁶

Em raras ocasiões, os inibidores da ECA têm sido associados com uma síndrome⁹⁴ que se inicia com icterícia⁹⁵ colestática e progride para necrose⁹⁶ hepática¹⁴ fulminante e, algumas vezes, morte.

O mecanismo desta síndrome⁹⁴ não é conhecido. Pacientes recebendo inibidores da ECA que desenvolveram icterícia⁹⁵ ou elevações acentuadas das enzimas hepáticas⁹⁷, devem descontinuar o tratamento com inibidores da ECA e receber acompanhamento médico apropriado.

Precauções de Monoplus

Em pacientes hipertensos com estenose⁹⁸ da artéria renal⁹⁹ em um ou ambos os rins²⁹, pode ocorrer aumento de uréia³³ sangüínea e de creatinina³⁴ sérica durante o tratamento com inibidores da ECA.

Estes aumentos são geralmente reversíveis com a descontinuação da terapia. Em tais pacientes, a função renal²¹ deve ser monitorada durante as primeiras semanas da terapia.

Alguns pacientes hipertensos sem nenhuma doença renal²¹ vascular⁶⁹ aparente preexistente desenvolveram aumentos da uréia³³ sangüínea e creatinina³⁴ sérica, geralmente mínimas ou transitórias, quando o fosinopril foi dado juntamente com um diurético¹⁸. Este efeito ocorre mais provavelmente em pacientes com insuficiência renal¹³ preexistente. A redução da dose de MONOPLUS pode ser necessária.

Insuficiência Hepática³⁶: MONOPLUS deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática³⁶ ou alguma doença progressiva no fígado¹⁵, uma vez que as menores alterações no equilíbrio de fluidos e eletrólitos²² podem precipitar o coma¹⁰⁰ hepático. Pacientes com insuficiência hepática³⁶ podem desenvolver níveis plasmáticos elevados de fosinopril. Em um estudo em pacientes com cirrose³⁷ alcoólica ou biliar, o clearance corpóreo total aparente do fosinoprilato foi menor e a AUC plasmática, aproximadamente o dobro.

Desequilíbrio Eletrolítico: A determinação de eletrólitos²² no soro¹⁰¹, de modo a detectar possíveis desequilíbrios eletrolíticos, deve ser realizada em intervalos apropriados.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio de fluidos ou eletrólitos²² (hipocalemia¹⁰², hiponatremia¹⁰³ e alcalose¹⁰⁴ hipoclorêmica). Os pacientes devem ser periodicamente monitorados para sinais¹⁰⁵ e sintomas⁶¹ clínicos de desequilíbrio de fluidos e eletrólitos²², como boca⁵⁷ seca, sede, fraqueza, letargia¹⁰⁶, sonolência, inquietação, dores musculares ou câimbras¹⁰⁷, fadiga⁶ muscular, hipotensão³⁸, oligúria⁷⁸, taquicardia¹⁰⁸, náuseas¹⁰⁹ ou vômitos¹¹⁰. Embora a hipocalemia¹⁰² possa se desenvolver quando do uso de diuréticos¹¹ tiazídicos, especialmente com diurese⁴² intensa ou na presença de cirrose³⁷ grave, a terapia concomitante com o fosinopril reduz a hipocalemia¹⁰² induzida por diuréticos¹¹. O efeito de MONOPLUS pode elevar, reduzir ou manter o nível sérico de potássio inalterado. A deficiência de cloreto é geralmente leve e comumente não requer tratamento. A excreção de cálcio é diminuída por tiazidas. Alterações patológicas na glândula¹¹¹ paratireóide com hipercalcemia e hipofosfatemia têm sido observadas em alguns pacientes sob terapia prolongada com tiazidas. As complicações comuns do hiperparatiroidismo, como litíase¹¹² renal²¹, reabsorção óssea e úlcera péptica¹¹³, não foram observadas. As tiazidas devem ser descontinuadas antes da realização de teste funcional da paratireóide.

As tiazidas têm mostrado aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.

Distúrbios Metabólicos: Podem ocorrer hiperuricemia e precipitação de ataque agudo¹¹⁴ de gota¹⁰ em certos pacientes recebendo terapia com tiazidas. A necessidade de insulina¹¹⁵ em pacientes diabéticos pode ser alterada, e diabetes mellitus¹¹⁶ latente pode se manifestar durante a administração de tiazidas. Aumento dos níveis de colesterol¹¹⁷ e triglicérides¹¹⁸ tem-se associado com a terapia com diuréticos¹¹ tiazídicos.

Tosse: Relata-se tosse com o uso de inibidores da ECA, incluindo o fosinopril.

Caracteristicamente, a tosse é não produtiva, persistente, e desaparece após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico⁶² diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia¹¹⁹: Em pacientes submetidos à cirurgia ou durante anestesia¹¹⁹ com agentes que produzem hipotensão³⁸, o fosinopril pode aumentar a resposta hipotensora.

Lúpus⁷¹ Eritematoso⁷² Sistêmico⁷³: Diuréticos¹¹ tiazídicos têm sido apontados como causa de exacerbação ou ativação do lúpus⁷¹ eritematoso⁷² sistêmico⁷³ (vide ADVERTÊNCIAS - Neutropenia⁶⁶/Agranulocitose⁶⁷).

Interações com Testes Laboratoriais

O fosinopril pode acarretar em um doseamento erroneamente diminuído dos níveis séricos de digoxina em testes utilizando o método de absorção com carvão. O uso de outros kits que utilizam o método do tubo revestido com anticorpos¹²⁰ permite que o método de absorção com carvão seja substituído. A terapia com MONOPLUS deve ser interrompida alguns dias antes de se efetuar o teste funcional da paratireóide.

Carcinogênese e Mutagênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com MONOPLUS. Nenhuma evidência de efeito carcinogênico do fosinopril ou da hidroclorotiazida foi encontrada em camundongos fêmeas e ratas em estudos de curto prazo. Evidências incertas sobre a hepatocarcinogenicidade em camundongos fêmeas foram observados com a hidroclorotiazida.

Entretanto, as experiências clínicas nos últimos 30 anos não indicaram potencial carcinogênico em humanos. A combinação de fosinopril e hidroclorotiazida não tem potencial para mutagenicidade.

Gravidez³

O uso de inibidores da ECA durante a gravidez³ tem sido associado com dano fetal e neonatal, e morte. Quando a gravidez³ for detectada, MONOPLUS deve ser descontinuado o quanto antes (vide ADVERTÊNCIAS - Morbidade⁷⁹ e Mortalidade⁸⁰ Fetal/Neonatal).

Mães Lactantes¹²¹

O fosinopril e a hidroclorotiazida são detectáveis no leite materno. Devido ao potencial de reações adversas sérias em lactentes¹²² originadas de MONOPLUS, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação¹²³ ou descontinuar a medicação, levando em consideração a importância de MONOPLUS para a terapia materna.

Uso Geriátrico

Entre os pacientes que receberam fosinopril/hidroclorotiazida em estudos clínicos, 20% tinham de 65 a 75 anos. Não foram observadas diferenças globais de eficácia ou segurança entre estes pacientes e os mais jovens; entretanto não se pode descartar maior sensibilidade de alguns indivíduos idosos.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Interações Medicamentosas de Monoplus

Antiácidos⁹ - Antiácidos⁹ (hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio e simeticona) podem diminuir a absorção de MONOPLUS. Entretanto, se a administração concomitante desses agentes for indicada, a dose deve ser separada por 2 horas.

Drogas Antidiabéticas (agentes orais e insulina¹¹⁵) - As tiazidas podem elevar o nível de glicose sangüínea¹²⁴; portanto, pode ser necessário ajuste de dose dos antidiabéticos.

Medicações Antigotosas - Pode ser necessário ajuste de dose da medicação antigotosa, já que a hidroclorotiazida pode aumentar o nível de ácido úrico no sangue¹²⁵. Pode ser necessário aumento na dose de probenecida ou sulfinpirazona.

Sais de Cálcio - Diuréticos¹¹ tiazídicos podem aumentar os níveis séricos de cálcio devido à diminuição da excreção. Se o cálcio precisar ser prescrito, seu nível sérico deve ser monitorado e a dose de cálcio, ajustada de acordo.

Resina de Colestiramina e Cloridrato de Colestipol - Podem retardar ou diminuir a absorção de hidroclorotiazida. Diuréticos¹¹ tiazídicos devem ser tomados pelo menos uma hora antes ou quatro a seis horas após estes medicamentos.

Lítio - O aumento do nível sérico de lítio e o risco de toxicidade¹²⁶ têm sido relatados em pacientes recebendo inibidores da ECA e/ou agentes diuréticos¹¹ concomitantemente com o lítio.

MONOPLUS e lítio devem ser co-administrados com cautela, e se recomenda uma freqüente monitoração do nível sérico de lítio.

Inibidores da Síntese de Prostaglandinas¹²⁷ Endógenas - Em alguns pacientes, estas drogas podem reduzir o efeito de diuréticos¹¹. A indometacina também tem sido relatada como redutora do efeito anti-hipertensivo de outros inibidores da ECA, especialmente em casos de pacientes hipertensos com renina baixa. Outros agentes antiinflamatórios não esteroidais (p.ex.: o ácido acetilsalicílico) podem ter efeito similar.

Outros Diuréticos¹¹ e Anti-hipertensivos - O componente tiazídico de MONOPLUS pode potencializar a ação de outras drogas anti-hipertensivas, especialmente drogas bloqueadoras adrenérgicas ganglionares ou periféricas. A hidroclorotiazida pode interagir com o diazóxido. Os níveis de glicose¹²⁸ sangüínea, ácido úrico sérico e a pressão arterial² devem ser monitorados.

Suplementos de Potássio e Diuréticos¹¹ Poupadores de Potássio - Diuréticos¹¹ poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno e outros) ou suplementos de potássio podem aumentar o risco de hipercalemia⁹¹. Dessa forma, se o uso concomitante de MONOPLUS e tais agentes for indicado, eles devem ser administrados com cautela e o nível sérico de potássio do paciente deve ser frequentemente monitorado.

Drogas Usadas Durante Cirurgia - Os efeitos de relaxantes musculares não despolarizantes, pré-anestésicos e anestésicos usados em cirurgia (p.ex.: cloreto de tubocurarina e trietiiodeto de galamina) podem ser potencializados pela hidroclorotiazida, podendo ser necessário ajuste de dose. Desequilíbrios de fluidos e eletrólitos²² devem ser monitorados e corrigidos antes da cirurgia, se possível. Deve-se ter cautela em pacientes, sob terapia com MONOPLUS e agentes pressores (p.ex.: norepinefrina) que irão sofrer cirurgia. Agentes pré-anestésicos e anestésicos devem ser administrados em doses reduzidas e, se possível, a terapia com a hidroclorotiazida deve ser descontinuada uma semana antes da cirurgia.

Outros Agentes - A biodisponibilidade do fosinopril livre não é alterada pela co-administração com o ácido acetilsalicílico, clortalidona, cimetidina, digoxina, metoclopramida, nifedipina, propranolol, propantelina ou varfarina.

Reações Adversas de Monoplus

Em estudos clínicos controlados com placebo⁴⁰, a duração habitual da terapia foi de dois meses.

A descontinuação, devido a algum evento adverso clínico ou laboratorial, foi de 3,5% e 4,3% em pacientes tratados com fosinopril/hidroclorotiazida e em pacientes tratados com o placebo⁴⁰, respectivamente.

Durante os estudos clínicos com MONOPLUS, a incidência¹²⁹ de eventos adversos em idosos (> 65 anos) foi similar àquela observada em pacientes mais jovens.

Os eventos adversos clínicos provavelmente ou possivelmente relacionados à terapia, que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com MONOPLUS em estudos clínicos controlados com placebo⁴⁰, estão demonstrados na tabela a seguir:

Eventos adversos* em estudos controlados por placebo⁴⁰

Outros eventos clínicos, provavelmente ou possivelmente relacionados com a terapia, que ocorreram em 0,5% ou menos do que os 2% dos pacientes tratados com MONOPLUS em estudos clínicos controlados (n=660), e os eventos raros, porém clinicamente significativos sem relação de causa, incluem (citados por sistema corpóreo):

Geral: dor no peito¹³⁰, fraqueza, febre¹³¹.

Cardiovascular: hipotensão³⁸ ortostática, edema⁵⁶, rubor, distúrbio rítmico e síncope¹³².

Dermatológico: prurido¹³³, erupção¹³⁴ cutânea¹³⁵.

Endócrino¹³⁶/metabólico: disfunção sexual, alteração da libido¹³⁷.

Gastrintestinal: náuseas¹⁰⁹/vômitos¹¹⁰, diarréia⁷⁵, dispepsia¹³⁸/indigestão, dor abdominal, gastrite¹³⁹, esofagite¹⁴⁰.

Imunológico: angioedema⁴⁶.

Musculoesquelético: mialgia¹⁴¹/ espasmo¹⁴² muscular.

Nervoso/psiquiátrico: sonolência, depressão, insensibilidade/parestesia¹⁴³.

Respiratório: congestão sinusal, faringite¹⁴⁴, rinite¹⁴⁵.

Sentidos especiais: zumbido

Urogenital¹⁴⁶: freqüência urinária, disúria¹⁴⁷.

Anormalidades em testes laboratoriais: eletrólitos²² séricos, ácido úrico, glicose¹²⁸, magnésio, colesterol¹¹⁷, triglicérides¹¹⁸ e cálcio (vide PRECAUÇÕES), neutropenia⁶⁶.

Outros eventos adversos relatados, quando o fosinopril ou a hidroclorotiazida são administrados separadamente, incluem:

Cardiovascular: angina¹⁴⁸/ infarto do miocárdio¹⁴⁹, acidente vascular cerebral¹⁵⁰, hipotensão³⁸, claudicação¹⁵¹.

Dermatológico: urticária¹⁵², fotossensibilidade.

Endócrino¹³⁶/metabólico: gota¹⁰.

Gastrintestinal: pancreatite¹⁵³, icterícia⁹⁵ (colestática), hepatite¹⁵⁴.

Hematológico: anemia¹⁵⁵ aplástica, agranulocitose⁶⁷, leucopenia¹⁵⁶, trombocitopenia¹⁵⁷ e anemia hemolítica¹⁵⁸, linfadenopatia.

Imunológico: angeíte necrotizante, Síndrome de Stevens-Johnson¹⁵⁹, dificuldade respiratória (incluindo pneumonia¹⁶⁰ e edema pulmonar¹⁶¹), púrpura¹⁶².

Musculoesquelético: artralgia¹⁶³.

Nervoso/psiquiátrico: vertigem¹⁶⁴, sensação de cabeça⁴⁷ vazia, parestesia¹⁴³.

Respiratório: broncoespasmo¹⁶⁵.

Sentidos especiais: distúrbios visuais, distúrbios no paladar¹⁶⁶.

Urogenital¹⁴⁶: insuficiência renal¹³.

Anormalidades nos testes laboratoriais: aumento dos níveis séricos nos testes de função hepática¹⁴ (transaminases, HDL¹⁶⁷, fosfatase alcalina¹⁶⁸ e bilirrubina¹⁶⁹).

Posologia de Monoplus

Adultos e Idosos: A dose usual é de 1 comprimido de MONOPLUS (10mg de fosinopril/12,5mg de hidroclorotiazida) uma vez ao dia.

Pacientes com Insuficiência Renal¹³: A dose usual de MONOPLUS é recomendada para os pacientes com insuficiência renal¹³ de leve a moderada (clearance de creatinina³⁴ > 30mL/min, creatinina³⁴ sérica aproximadamente < 3mg/dL ou 265μmol/L). No entanto, MONOPLUS não é recomendado em pacientes com disfunção renal²¹ grave (clearance de creatinina³⁴ < 30mL/min), uma vez que os diuréticos¹¹ de alça são os preferidos em relação as tiazidas. (Vide ADVERTÊNCIAS/PRECAUÇÕES).

Pacientes com Insuficiência Hepática³⁶: Em pacientes com insuficiência hepática³⁶, o ajuste da dose inicial de MONOPLUS não é necessário (Vide ADVERTÊNCIAS/PRECAUÇÕES).

Superdosagem de Monoplus

O fosinopril é pouco removido do corpo por hemodiálise³¹ ou diálise peritoneal³². O grau de remoção da hidroclorotiazida por hemodiálise³¹ não foi estabelecido.

Pacientes Idosos de Monoplus

Cuidados de Conservação de Monoplus

nº do lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Reg. MS – 1.0180.0276

Farm. Bioq. Resp.:

Dra Tathiane Aoqui de Souza

CRF-SP nº 26.655

Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb S.r.I.

Anagni - Frosinone – Itália

Importado e embalado por:

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA S.A.

Rua Carlos Gomes, 924 - Santo Amaro - São Paulo - SP

CNPJ 56.998.982/0001-07-Indústria Brasileira

21/03/09