Triatec (Bula do profissional de saúde)
SANOFI-AVENTIS FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Triatec®
ramipril
Comprimidos 2,5 mg e 5 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimidos
Embalagem com 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Triatec® 2,5 mg contém:
ramipril | 5 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: hipromelose, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio e óxido férrico amarelo.
Cada comprimido de Triatec® 5 mg contém:
ramipril | 5,0 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: hipromelose, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio e óxido férrico vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Triatec é destinado ao tratamento de:
- Hipertensão arterial2;
- Insuficiência cardíaca congestiva3;
- Redução da mortalidade4 em pacientes pós-infarto do miocárdio5;
- Tratamento de nefropatia6 glomerular manifesta e nefropatia6 incipiente, em pacientes diabéticos ou não-diabéticos;
- Prevenção de infarto do miocárdio5, acidente vascular cerebral7 ou morte por patologia8 cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto risco cardiovascular, como coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio5), caso anterior de acidente vascular cerebral7 ou de doença vascular periférica9;
- Prevenção de infarto do miocárdio5, acidente vascular cerebral7 ou morte por patologia8 cardiovascular, em pacientes diabéticos;
- Prevenção da progressão de microalbuminúria10 e nefropatia6 manifesta.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e colaboradores1, controlado com placebo11 (Estudo HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular aumentado devido a doenças vasculares12 (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular cerebral7 ou história de doença vascular periférica9) ou apresentando diabetes mellitus13 com no mínimo um fator de risco14 adicional (microalbuminúria10, hipertensão15, níveis elevados de colesterol16 total, baixos níveis de HDL17-colesterol16, tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de prevenção.
Este estudo comprovou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência18 de infarto do miocárdio5, acidente vascular cerebral7 ou mortes causadas por doenças cardiovasculares19, além de reduzir a mortalidade4 total, bem como a necessidade de revascularizações, também atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva3. Na população em geral e entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia6. Ramipril também reduz a ocorrência de microalbuminúria10.
Ruggenenti2 publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19 meses comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial20 com ramipril.
O estudo AIRE3 demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade4 em 27% quando comparado ao placebo11, em pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca21 que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto22 agudo23 do miocárdio24. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca21 severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca21 foi reduzida em 26%.
No estudo MICRO-HOPE4 3.577 pacientes com diabetes25 foram incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril mostrou reduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio5 em 22%, acidente vascular cerebral7 em 33%, morte cardiovascular em 37 37 %, a mortalidade4 total em 24%, de revascularização em 17% e nefropatia6 em 24%. Ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia6 manifesta em pessoas com diabetes25. O benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial20.
Ostergren5 em seu estudo randomizado26 duplo cego, controlado com placebo11, em 8986 pacientes acompanhados por 4 anos e 6 meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial periférica subclínica.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- Yusuf S, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000 Jan;342(3):145-53.
- Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal27 disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005 Mar;365(9463):939-46.
- Hall AS, et al. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo11 for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1997 May;349(9064):1493-7.
- Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus13: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000 Jan;355(9200):253-9.
- Ostergren J, et al. Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):17-24.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Modo de ação
O ramiprilato, metabólito28 ativo do pró-fármaco29 ramipril, inibe a enzima30 dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima30 conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma31 e tecidos, esta enzima30 catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina32, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina32 leva à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina32 contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e endotélio33- protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão15 de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.
Propriedades farmacodinâmicas
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal27 e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão15 promove redução da pressão arterial20, tanto na posição supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti- hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial20.
Propriedades farmacocinéticas
Metabolismo34
O pró-fármaco29 ramipril passa por um extenso metabolismo34 hepático pré-sistêmico35, que é essencial para a formação do ramiprilato, único metabólito28 ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado36). Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).
Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco29, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de aproximadamente 20%.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.
Eliminação
Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina37. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina37 (como ramipril e seus metabólitos38); aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por vias não-renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos38 foi encontrado na urina37 - indicando eliminação não-renal27 de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem39 dos ductos biliares40, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos38 foi excretada pela urina37 e pela bile41 nas primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos38 encontrados na urina37 e na bile41 foram identificados como ramiprilato ou metabólitos38 do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total de metabólitos38, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.
Distribuição
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação42 demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinada através da recuperação da radioatividade na urina37, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva", que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meiavida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.
Populações especiais
Idosos: Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.
Insuficiência Renal43: A excreção renal27 do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal27 e o clearance renal27 do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina44. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal27 normal.
Insuficiência Hepática45: A alteração da função hepática46 retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Hipertensão15: Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão15, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva3.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade47 aguda
Com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade47 aguda.
Toxicidade47 crônica
Estudos de toxicidade47 crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos48 plasmáticos e anemia49. Com doses diárias ≥ 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal27 (atrofia50 do túbulo distal51). Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia50 tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.
Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal52 do aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia53 pronunciada do aparelho justaglomerular54 em cães e macacos - especialmente com doses diárias ≥ 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e macacos, alterações nos eletrólitos48 plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Toxicidade47 reprodutiva
Estudos de toxicidade47 reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica55.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses diárias de ramipril ≥ 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação42 produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal27) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez56, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal27 fetal) - deformidades crânio57-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão58, anúria59, insuficiência renal43 irreversível e reversível, assim como óbito60. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de Botallo.
Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma consequência da exposição aos inibidores da ECA.
Toxicidade47 imunológica
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
Carcinogenicidade
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células61 oxifílicas e túbulos com hiperplasia62 celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica63 ou pré-neoplásica63.
CONTRAINDICAÇÕES
Triatec é contraindicado:
- em pacientes com hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos componentes da formulação;
- em pacientes com histórico de angioedema64;
- com o uso concomitante dos medicamentos sacubitril/valsartana (vide “Interações Medicamentosas”). O tratamento com Triatec não deve ser iniciado até que sacubitril/valsartana sejam totalmente eliminados do corpo. Em caso de substituição do Triatec por sacubitril/valsartana, não inicie o uso destes medicamentos até garantir que Triatec foi totalmente eliminado do corpo.
- em pacientes com estenose65 da artéria renal66 hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral em rim67 único;
- em pacientes com quadro hipotensivo ou hemodinamicamente instáveis;
- em pacientes com diabetes25 ou com disfunção renal27 moderada a severa (clearance de creatinina44 < 60mL/min) que utilizam medicamentos com alisquireno;
- em pacientes com nefropatia6 diabética que utilizam um antagonista68 do receptor de angiotensina II (ARAII);
- durante a gravidez56.
Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos que utilizem circulação69 extracorpórea nos quais o sangue70 entra em contato com superfícies carregadas negativamente, pois este uso pode levar a reações anafilactoides severas. Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano.
Categoria de risco na gravidez56: D – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez56.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
ADVERTÊNCIAS
Angioedema64 de cabeça71, pescoço72 ou extremidades
Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema64 durante o tratamento com inibidores da ECA, o mesmo deve ser interrompido imediatamente.
Angioedema64 da face73, extremidades, lábios, língua74, glote75 ou laringe76 têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA. O tratamento emergencial de angioedema64 com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina (administração subcutânea77 ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão arterial20.
Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após o desaparecimento completo dos sintomas78.
Angioedema64 intestinal
Angioedema64 intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea79 ou vômito80); em alguns casos também ocorreu angioedema64 facial. Os sintomas78 de angioedema64 intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da ECA.
Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de Triatec em crianças, pacientes com insuficiência81 severa dos rins82 (clearance de creatinina44 abaixo de 20 mL/min/1,73 m2 de área de superfície corpórea) e pacientes sob diálise83.
É possível que haja aumento do risco de angioedema64 com o uso concomitante de outros medicamentos que possam causar angioedema64 (vide “Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).
Triatec, não representa um tratamento de escolha para hiperaldosteronismo primário.
PRECAUÇÕES
O tratamento com Triatec requer acompanhamento médico regular.
Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinação de Triatec com um antagonista68 do receptor de angiotensina II (ARAII) ou com alisquireno não é recomendado tendo em vista que há um risco de aumento da hipotensão58, hipercalemia84 e alterações da função renal27 comparado com a monoterapia.
O uso de Triatec em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus13 ou com insuficiência renal43 (clearance de creatinina44 < 60 mL/min) (vide “Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”). O uso de Triatec em combinação com um ARAII é contraindicado em pacientes com nefropatia6 diabética (vide “Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).
Monitorização da função renal27
Recomenda-se monitorização da função renal27, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor da ECA. Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:
- insuficiência cardíaca21;
- doença vascular85 renal27, incluindo pacientes com estenose65 unilateral de artéria renal66 hemodinamicamente relevante. Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina44 sérica pode ser indicativo de perda unilateral da função renal27;
- alteração da função renal27 e
- transplante renal27.
Monitorização eletrolítica
Recomenda-se monitorização regular do potássio e sódio séricos. Em pacientes com alteração da função renal27, é necessária monitorização mais frequente do potássio sérico.
Monitorização hematológica
A contagem de leucócitos86 deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia87. Avaliações mais frequentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função renal27, naqueles com doença de colágeno88 (por exemplo: lúpus89 eritematoso90 ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (vide “Reações Adversas”).
Gravidez56 e Lactação91
Triatec não deve ser administrado durante a gravidez56 (vide “Contraindicações”). Portanto, a possibilidade de gravidez56 deve ser excluída antes do início do tratamento. A gravidez56 deve ser evitada nos casos em que o tratamento com inibidores da ECA é indispensável.
O tratamento com Triatec deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes que pretendem engravidar.
Se a paciente engravidar durante o tratamento, Triatec deve ser substituído assim que possível por tratamento sem inibidores da ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal.
Devido à insuficiência81 de informações em relação ao uso de ramipril durante a lactação91, ramipril não é recomendado, sendo preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente estabelecidos, principalmente em relação a recém-nascidos ou prematuros.
Populações especiais
Pacientes idosos: Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se avaliação da função renal27 no início do tratamento. Vide também “Posologia e Modo de usar”.
Pacientes com sistema renina-angiotensina hiperestimulado: São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado (vide “Posologia e Modo de usar”). Estes pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial20 e deterioração da função renal27 devido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético92 concomitante é administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Em ambos os casos deve-se realizar monitorização rigorosa da pressão arterial20 até que se exclua a possibilidade de queda aguda da pressão arterial20.
A ativação significante do sistema renina-angiotensina pode ser precipitada, por exemplo:
- em pacientes com hipertensão15 severa e, principalmente, com hipertensão15 maligna. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
- em pacientes com insuficiência cardíaca21, principalmente com insuficiência81 severa ou tratados com outras substâncias que apresentam potencial anti-hipertensivo. Em caso de insuficiência cardíaca21 severa, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
- em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por exemplo: estenose65 da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
- em pacientes com estenose65 da artéria renal66 hemodinamicamente relevante. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos93 pode ser necessária. Vide subitem "Monitorização da função renal";
- em pacientes pré-tratados com diuréticos93, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de diurético92 não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
- em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão insuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarreia94, vômito80 ou sudorese95 excessiva, nos casos em que a reposição de sal ou líquidos é inadequada).
Geralmente recomenda-se que, quadros de desidratação96, hipovolemia97 ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do início do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca21, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente relevante, o tratamento com Triatec deve ser iniciado ou continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas simultaneamente, prevenindo a queda excessiva da pressão arterial20 e deterioração da função renal27.
Pacientes com doenças hepáticas98: Em pacientes com alteração da função hepática46, a resposta ao tratamento com Triatec pode estar reduzida ou aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose99 hepática46 severa com presença de edema100 e/ou ascite101, o sistema renina-angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, deve-se ter cautela especial no tratamento destes pacientes (vide “Posologia e Modo de usar”).
Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão arterial20: A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada indesejável da pressão arterial20 (ex. pacientes com estenoses102 de artérias103 coronarianas ou artérias103 cerebrais hemodinamicamente relevantes).
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas78 de redução da pressão arterial20, como superficialização de consciência e vertigem104) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Associações contraindicadas
O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartan é contraindicado, uma vez que estes aumentam o risco de angioedema64 (vide “Contraindicações).Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue70 entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como diálise83 ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides severas (vide “Contraindicações”).
A administração concomitante de Triatec com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes mellitus13 ou com disfunção renal27 moderada a severa (clearance de creatinina44 < 60 mL/min) (vide “Contraindicações”).
Antagonistas do receptor de angiotensina II (ARAII): o uso de Triatec em combinação com um ARAII é contraindicado em pacientes com nefropatia6 diabética e não é recomendado em outros pacientes (vide “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”).
Associações medicamento-medicamento não-recomendadas
Sais de potássio e diuréticos93 poupadores de potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico: o aumento da concentração de potássio sérico, algumas vezes grave, pode ser antecipado. O tratamento concomitante com diuréticos93 poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona), sais de potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico requer monitorização rigorosa do potássio sérico.
Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso
Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos93) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos): a potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser antecipada (em relação aos diuréticos93: vide “Advertências e Precauções, Reações Adversas e Posologia”). Recomenda-se monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos93.
Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de Triatec. Recomenda-se monitorização cuidadosa da pressão arterial20.
Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos105 e outras substâncias que podem alterar o perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas (vide “Precauções”).
Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade47 relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.
Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina106 e derivados de sulfonilureia): os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina107. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia108 durante a fase inicial da coadministração.
Vildagliptina: um aumento na incidência18 de angioedema64 foi reportado em pacientes utilizando inibidores da ECA e vildagliptina.
Inibidores do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) (ex.: tensirolimus): um aumento na incidência18 de angioedema64 foi observado em pacientes utilizando inibidores da ECA e inibidores do mTOR.
Inibidores da neprilisina (EPN): foi reportado risco aumentado de angioedema64 com uso concomitante de inibidores ECA e EPN (tal como racecadotrila) (vide “Advertências e Precauções”).
Associações medicamento-medicamento e medicamento-substância química a serem consideradas
Anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação do efeito anti- hipertensivo do Triatec pode ser antecipada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal27 e elevação do potássio sérico.
Heparina: possível aumento da concentração de potássio sérico.
Álcool: aumento da vasodilatação. Triatec pode potencializar o efeito do álcool.
Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de Triatec.
Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas109 e anafilactoides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos110.
Medicamento-Alimento
A absorção Triatec não é significativamente afetada por alimentos.
Medicamento-Exames laboratorial
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Triatec comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (15–30°C).
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação (AL/PLAS).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
- Triatec 2,5 mg: Comprimidos sulcados amarelados.
- Triatec 5,0 mg: Comprimidos sulcados avermelhados.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
Triatec deve ser deglutido sem ser mastigado ou amassado, e com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente, meio copo de água). Triatec pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, visto que a absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.
Posologia
A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com Triatec é geralmente a longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.
Tratamento da hipertensão arterial2
Recomenda-se que Triatec seja administrado uma vez ao dia, iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, se necessário e dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3 semanas.
A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de Triatec diariamente. A dose máxima diária permitida é de 10 mg.
Ao invés de se aumentar a dose de Triatec acima de 5 mg por dia, pode-se considerar a administração adicional de um diurético92 ou de um antagonista68 de cálcio.
Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva3
A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de Triatec, uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 2 semanas. Se a dose diária de 2,5 mg ou mais de Triatec é necessária, esta pode ser administrada em tomada única ou dividida em duas tomadas.
A dose máxima diária permitida é de 10 mg de Triatec.
Tratamento após infarto22 agudo23 do miocárdio24
A dose inicial recomendada é de 5 mg de Triatec diariamente, dividida em duas administrações de 2,5 mg: uma pela manhã e outra à noite. Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se que a dose de 1,25 mg seja administrada duas vezes ao dia, durante dois dias. Nos dois casos, dependendo da resposta do paciente, a dose poderá, então, ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 3 dias.
Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida, poderá ser administrada como tomada única diária. A dose máxima diária permitida é de 10 mg de Triatec.
A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca21 severa (NYHA IV) imediatamente após infarto do miocárdio5 ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar estes pacientes, recomenda-se que a terapia seja iniciada com a menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de Triatec, uma vez ao dia, e que a dose seja aumentada somente sob cuidados especiais.
Tratamento de nefropatia6 glomerular manifesta e nefropatia6 incipiente
A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de Triatec uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 2 a 3 semanas.
A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia.
Doses acima de 5 mg de Triatec uma vez ao dia não foram avaliadas adequadamente em estudos clínicos controlados.
Prevenção do infarto do miocárdio5, acidente vascular cerebral7 ou morte por patologia8 cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco cardiovascular; prevenção de infarto do miocárdio5, acidente vascular cerebral7 ou morte por patologia8 cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria10 e nefropatia6 manifesta
Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de Triatec uma vez ao dia. A dose deve ser gradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento, recomenda-se duplicar a dose para 5 mg de ramipril. Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de Triatec.
Dose usual de manutenção: 10 mg ao dia de Triatec.
Doses acima de 10 mg de Triatec uma vez ao dia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos controlados.
Pacientes com insuficiência renal43 severa, definidos por um clearance de creatinina44 < 0,6 mL/segundo, não foram adequadamente avaliados.
Risco de uso por via de administração não recomendada
Não há estudos dos efeitos de Triatec administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.
Populações especiais
Em pacientes com alteração da função renal27 apresentando clearance de creatinina44 entre 50 e 20 mL/min/1,73 m² de área de superfície corpórea, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de Triatec. A dose diária máxima permitida nesses pacientes é de 5 mg de Triatec.
Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensão15 severa, assim como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão58 constituiria um risco particular (por ex.: estenose65 relevante de artérias103 coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de Triatec deve ser considerada.
Em pacientes tratados previamente com diuréticos93, deve se descontinuar o diurético92, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais (dependendo da duração da ação do diurético92) antes de se iniciar o tratamento com Triatec, ou que seja pelo menos reduzida gradativamente a dose do diurético92. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um diurético92 é de 1,25 mg de Triatec.
Em pacientes com insuficiência hepática45, a resposta ao tratamento com Triatec pode estar tanto aumentada quanto diminuída. O tratamento com Triatec em tais pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de Triatec.
Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de Triatec deve ser considerada.
Este medicamento não deve ser mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Como Triatec é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão arterial20, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos (por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides ou reações inflamatórias das membranas mucosas111) são causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de fármacos.
A frequência de reações adversas é definida pela seguinte convenção: Reação muito comum (≥ 1/10); Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10); Reação incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); Reação rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Reação muito rara (< 1/10.000); Não conhecido (não pode ser estimado pelos dados disponíveis).
Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis estão descritos em ordem decrescente de gravidade.
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Comum |
Incomum |
Rara |
Muito Rara |
Não conhecido |
Distúrbios cardíacos |
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Isquemia112 miocárdica incluindo angina113 pectoris ou infarto do miocárdio5, taquicardia114, arritmia115, palpitações116, edema100 periférico |
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Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático117 |
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Eosinofilia118 |
Diminuição na contagem de: leucócitos86 (incluindo neutropenia119 ou agranulocitose120), hemácias121, hemoglobina122 e plaquetas123 |
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Depressão da medula óssea124, pancitopenia125, anemia hemolítica126 |
Distúrbios do sistema nervoso127 |
Cefaleia128, tontura129 (sensação de cabeça71 leve) |
Vertigem104, parestesia130, ageusia, disgeusia131 |
Tremor, distúrbio de equilíbrio |
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Isquemia112 cerebral incluindo derrame132 isquêmico133 e ataque isquêmico133 transitório, habilidades psicomotoras prejudicadas (reações debilitadas), sensação de queimação, parosmia |
Distúrbios visuais |
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Distúrbios visuais incluindo visão134 borrada |
Conjuntivite135 |
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Distúrbios auditivos e do labirinto136 |
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Audição prejudicada, zumbido |
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Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
Tosse seca não produtiva, bronquite, sinusite137, dispneia138 |
Broncoespasmo139 incluindo asma140 agravada, congestão nasal |
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Distúrbios gastrointestinais |
Inflamação141 gastrointestinal, distúrbios digestivos, desconforto abdominal, dispepsia142, diarreia94, náusea79, vômito80 |
Pancreatite143 fatal (casos de desfecho fatal foram muito excepcionalmente reportados com inibidores ECA), aumento das enzimas pancreáticas, angioedema64 do intestino delgado144, dor abdominal superior incluindo gastrite145, constipação146, boca147 seca |
Glossite148 |
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Estomatite149 aftosa |
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Distúrbios renais e urinários |
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Insuficiência renal43 incluindo falência renal27 aguda, aumento da excreção urinária, piora da proteinúria150 pré- existente, aumento da ureia151 sanguínea, aumento da creatinina44 sanguínea |
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Distúrbios dermatológicos e do tecido subcutâneo152 |
Rash153 particularmente maculo-papular |
Angioedema64 com resultado fatal (possivelmente/to rna-se potencialmente letal, raramente um caso severo pode evoluir para a fatalidade), prurido154, hiperidrose155 (sudorese95). |
Dermatite156 esfoliativa, urticária157, onicólise158 |
Reações de fotossensi- bilidade |
Necrólise epidérmica tóxica159, síndrome de Stevens-Johnson160, eritema multiforme161, penfigo, psoríase162 agravada, dermatite156 psoriasiforme, exantema163 penfigoide ou liquenoide ou enantema, alopécia164 |
Distúrbios músculos165- esqueléticos e do tecido conjuntivo166 |
Espasmos167 musculares, mialgia168 |
Artralgia169 |
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Distúrbios endócrinos |
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síndrome170 de secreção inapropriada do hormônio171 antidiurético (SIADH) |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
Aumento do potássio sanguíneo |
Anorexia172, diminuição do apetite |
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Diminuição do sódi sanguíneo |
Distúrbios vasculares12 |
Hipotensão58, diminuição ortostática da pressão arterial20, síncope173 |
Rubor |
Estenose65 vascular85, hipoperfusão, vasculite174 |
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Fenômeno de Raynaud175 |
Distúrbios gerais |
Dor no peito176, fadiga177 |
Pirexia178 |
Astenia179 |
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Distúrbios do sistema imune180 |
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Reações anafiláticas109 ou anafilactoides (reações anafiláticas109 e anafilactoides severas a veneno de insetos são aumentadas sob a inibição da ECA), aumento de anticorpos181 antinucleares |
Distúrbios hepatobiliares182 |
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Aumento das enzimas hepáticas183 e/ou bilirrubinas184 conjugadas |
Icterícia185 colestática, dano hepatocelular |
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Insuficiência hepática45 aguda, hepatite186 colestática ou citolítica (com desfecho fatal muito excepcional) |
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário |
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Impotência187 erétil transitória, diminuição da libido188 |
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Ginecomastia189 |
Distúrbios psiquiátricos |
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Humor deprimido, ansiedade, nervosismo, inquietação, distúrbio do sono incluindo sonolência (torpor190) |
Confusão |
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Distúrbio de atenção |
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Sintomas78
A superdose pode causar vasodilatação periférica excessiva (com hipotensão58 acentuada e choque191), bradicardia192, alterações eletrolíticas e insuficiência renal43.
Tratamento
Desintoxicação primária, por meio de lavagem gástrica193, administração de adsorventes e sulfato de sódio (se possível durante os primeiros 30 min). Em caso de hipotensão58, a administração de agonistas alfa1 -adrenérgicos194 (por exemplo: norepinefrina e dopamina195) ou angiotensina II (angiotensinamida), a qual está geralmente disponível somente em escassos laboratórios de pesquisa, deve ser considerada em adição à reposição hídrica e salina.
Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese196 forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração ou diálise83 no aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato. Caso a diálise83 ou a hemofiltração sejam consideradas, vide “Contraindicações”.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS: 1.1300.0150
Farm. Resp.: Silvia Regina Brollo CRF-SP n° 9.815
Registrado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Fabricado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23
Indústria Brasileira
SAC 0800 703 0014