TEQUIN
B-MS
TEQUIN
gatifloxacina
200mg e 400mg
comprimidos revestidos
Apresentação de Tequin
TEQUIN (gatifloxacina) 400mg comprimidos revestidos é apresentado em embalagens contendo 5, 7 ou 10 comprimidos e em embalagem para uso hospitalar com 42 comprimidos em blister unitarizado.
USO ADULTO (a partir de 16 anos)
Composição de Tequin
Cada comprimido de TEQUIN 200mg e 400mg contém gatifloxacina sesquiidratada equivalente a 200mg e 400mg de gatifloxacina, respectivamente, e os seguintes ingredientes inativos: hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, metilcelulose, celulose microcristalina, polietilenoglicol, polissorbato 80, simeticona, glicolato de amido sódico, ácido sórbico e dióxido de titânio.
Informações ao Paciente de Tequin
Ação esperada do medicamento:
A eficácia de TEQUIN é refletida pela melhora do estado geral do paciente com a regressão dos sinais1 e sintomas2 da infecção3.Cuidados de armazenamento: TEQUIN comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), bem fechado em sua embalagem original.
Prazo de validade: Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
Gravidez4 e lactação5: Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez4 na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. TEQUIN pode ser administrado sem levar em conta o horário das refeições.
Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: Informe ao seu médico quando do aparecimento de reações desagradáveis, como náuseas6, vaginite7, diarréia8, dor de cabeça9, tontura10, dor no abdômen, vômitos11, dificuldade de digestão12, insônia ou alteração do paladar13.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: TEQUIN deve ser administrado com um intervalo de pelo menos 2 horas antes ou após a ingestão de produtos contendo sulfato ferroso e/ou suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (por. ex., produtos polivitamínicos) e pelo menos 2 horas antes de produtos antiácidos14 que contenham alumínio e/ou magnésio. TEQUIN pode ser ingerido sem levar em conta as refeições, incluindo leite e suplementos que contenham cálcio.
Contra-indicações: TEQUIN não deve ser utilizado por pacientes com sensibilidade à gatifloxacina, outros agentes antimicrobianos ou outros componentes da formulação.
Precauções: Após a administração de TEQUIN, verifique a alteração ou não da capacidade de dirigir ou operar máquinas, tendo em vista terem sido relatados alguns casos de tontura10 após administração do produto.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE15.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Descrição de Tequin
TEQUIN contém gatifloxacina, um agente antibacteriano 8-metoxifluoroquinolona sintético de amplo espectro para administração oral. Seu nome químico é : (±)-1-ciclopropila-6-fluoro-1,4-diidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinila)-4-oxo-3-ácido quinolinacarboxílico sesquiidratado. Sua fórmula molecular é C19H22FN3O4.11/2H2O e peso molecular 402,42.A gatifloxacina é um pó cristalino16, de cor branca a levemente amarelo. Apresenta-se como racemato, sem rotação ótica. A solubilidade da gatifloxacina depende do pH, sendo que sua solubilidade aquosa máxima (40-60 mg/ml) ocorre com pH entre 2 e 5.
Farmacologia17 Clínica de Tequin
A gatifloxacina é administrada na forma de racemato, com disposição e atividade antibacteriana dos enantiômeros R- e S- virtualmente idênticas. A gatifloxacina foi planejada quimicamente para: (1) maximizar sua atividade antibacteriana e diminuir a probabilidade de resistência antimicrobiana pela adição de um grupo ciclopropila na posição N-1 e um grupo metóxi na posição C-8. (2) minimizar sua toxicidade18 pela ausência do halóide na posição C-8, o que proporciona grande redução do potencial de fototoxicidade, e a adição do grupo piperazinila na posição C-7 que minimiza a ligação ao receptor GABA19 e reduz o risco de tontura10 e (3) otimizar sua farmacocinética pela adição de um grupo metila em substituição ao grupo piperazinila na posição C7, o que prolonga a meia-vida (mantendo a dose de uma vez por dia), fornece estabilidade metabólica (evidenciada pela eliminação de droga inalterada principalmente por via renal20), e pode minimizar a interação com as enzimas metabolizadoras de droga com uma diminuição correspondente do risco de interações droga-droga baseadas no metabolismo21.
Absorção
A gatifloxacina é bem absorvida no trato gastrintestinal após administração oral e pode ser ingerida sem levar em conta as refeições. A biodisponibilidade absoluta da gatifloxacina é de 96%. Os picos de concentração plasmática da gatifloxacina ocorrem 1 a 2 horas após a administração oral.
As vias de administração oral e intravenosa da gatifloxacina podem ser consideradas intercambiáveis, uma vez que a farmacocinética da gatifloxacina após a administração intravenosa é similar à observada após a administração oral, quando ambas forem administradas em doses iguais. (Figura 1) (ver também POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO).
Farmacocinética
Os parâmetros farmacocinéticos médios da gatifloxacina após doses orais únicas de 200 mg, doses orais únicas e múltiplas de 400 mg e após infusões intravenosas de 200 mg e 400 mg de forma única ou múltipla em períodos de 1 hora estão relacionados na tabela a seguir:
Parâmetros farmacocinéticos da gatifloxacina (± Desvio padrão médio)
Cmax (µg/ml) a Tmax (horas) AUC22b (µg.h/ml) T1/2 (horas) Vdss (l/Kg) Cl (ml/min) ClR (ml/min) RU (%)
TEQUIN compr. 200mg dose única (n=12) 1,98±0,40 1,00 (0,50, 2,50) 14,2±2,4 - - 240,9 ±39,7 - 73,8±10,9
TEQUIN compr. 400mg dose única (n=202)c dose múltipla (n=18) dose múltipla (n=140)d 3,79±0,98 4,23±1,28 4,21±1,89 1,00 (0,50, 6,00) 1,50 (0,50, 4,00) - 33,0±6,2 34,4±5,7 51,3±20,4 7,77 ±1,31 7,06 ±0,58 - - - - 209,8 ±43,9 198,5 ±30,7 147,2 ±47,7 151,4 ±46,3 158,7 ±34,4 - 72,4±18,1 80,2±12,2 -
TEQUIN IV 200mg dose única (n= 12) dose múltipla (n= 8)e 2,18±0,26 2,38±0,36 1,00 (0,67, 1,50) 1,00 (0,67, 1,00) 15,9±2,6 16,8±3,6 11,08 ±4,06 12,31 ±4,55 1,9 ±0,1 2,0 ±0,3 214,4 ±36,5 207,0 ±44,0 154,9 ±32,0 154,7 ±55,1 71,7±6,82 72,4±16,4
TEQUIN IV 400mg dose única (n= 30) dose múltipla (n= 5) 5,52±0,99 4,56±0,61 1,00 (0,50, 1,00) 1,00 (1,00, 1,00) 35,1±6,7 35,4±4,6 7,43 ±1,56 13,90 ±3,89 1,5 ±0,2 1,6 ±0,5 196,1 ±33,4 190,5 ±24,0 123,7 ±40,9 161,0 ±42,6 62,3±16,7 83,5±13,8
a Média (mínimo; máximo)
b dose única: AUC22(0- ), dose múltipla: AUC22(0-24)
c n=184 para Cl; n=134 para ClR e n=132 para RU
d com base no modelo de farmacocinética da população de pacientes; n= 103 para Cmax e n=7 para ClR e RU
Cmáx: Concentração sérica máxima
Tmáx: Tempo para atingir a concentração sérica máxima (Cmax)
AUC22: Área sob a curva da concentração pelo tempo
T1/2; Meia-vida sérica
VdSS: Volume de distribuição no estado de equilíbrio
Cl: Clearance total I.V. e clearance total aparente oral
ClR: Cclearance renal20
RU: Recuperação urinária
A farmacocinética da gatifloxacina é linear e independe do tempo, quando administrada em doses variando de 200 a 800 mg por um período de até 14 dias. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas na dose do terceiro dia de gatifloxacina oral ou intravenosa. Em estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas máxima e mínima alcançadas após um regime de dose de 400mg uma vez ao dia são de aproximadamente 4,2µg/ml e 0,4µg/ml, respectivamente, para a dose oral e 4,6µg/ml e 0,40µg/ml, respectivamente, para a dose intravenosa.
Distribuição
A ligação da gatifloxacina às proteínas23 plasmáticas é de aproximadamente 20%, independente da concentração. O volume médio de distribuição da gatifloxacina em estado de equilíbrio (VdSS) variou de 1,5 a 2,0 l/Kg. A gatifloxacina é amplamente distribuída no organismo em muitos tecidos e secreções corporais, como mostra a tabela a seguir. A rápida distribuição da gatifloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais altas da gatifloxacina na maioria dos tecidos alvo que no soro24.
Tecido25 ou Secreção Razão Tecido25-Fluído/Soro24 (faixa)*
Respiratório
Macrófagos alveolares26 26,5 (10,9-61,1)
Mucosa27 brônquica 1,65 (1,12-2,22)
Secreção da parede epitelial pulmonar 1,67 (0,81-4,46)
Parênquema pulmonar 4,09 (0,50-9,22)
Mucosa27 sinusal 1,78 (1,17-2,49)
Escarro (dose múltipla) 1,28 (0,49-2,38)
Mucosa27 do ouvido médio28 4,10 (0,34-4,55)
Musculoesquelético, Pele29
Secreção de vesículas30 cutâneas31 1,00 (0,50-1,47)
Ossos 0,62 (0,16-1,95)
Gastrintestinal
Saliva 0,88 (0,46-1,57)
Bile32 5,34 (0,33-14,0)
Sistema Nervoso Central33
Líquido cerebroespinal (dose múltipla) 0,36 (0,21-0,45)
Aparelho Reprodutor
Próstata34 1,88 (1,11-3,28)
Secreção prostática 1,23 (1,05-1,72)
Ejaculado 1,07 (0,86-1,32)
Líquido seminal35 1,01 (0,81-1,21)
Vagina36 1,22 (0,57-1,63)
Colo uterino37 1,45 (0,56-2,64)
Endométrio38 1,95 (0,77-2,83)
Miométrio39 1,63 (0,57-2,20)
Trompa 1,49 (0,53-2,56)
Ovário40 1,80 (0,69-3,07)
* Valores médios de 24 horas após administração de doses únicas (100, 150, 200, 300 e 400mg) e múltiplas (150 e 200mg duas vezes ao dia) de TEQUIN, exceto para secreção de vesículas30 cutâneas31 e saliva, cujo valor apresentado refere-se à AUC22 média.
Metabolismo21
A gatifloxacina sofre biotransformação limitada no homem com menos de 1% da dose eliminada na urina41 na forma dos metabólitos42 etilenodiamina e metiletilenodiamina.
Estudos in vitro com isoenzimas do citocromo P450 (CYP) indicam que a gatifloxacina não inibe a CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou a CYP1A2, sugerindo que a gatifloxacina provavelmente não altera a farmacocinética das drogas metabolizadas por estas enzimas (p. ex., teofilina, ciclosporina, varfarina, midazolam).
Estudos in vivo realizados em animais e no homem indicam que a gatifloxacina não é um indutor enzimático. Portanto, é improvável que altere seu próprio metabolismo21 ou de outras drogas que sejam administradas concomitantemente.
Eliminação
Mais de 70% de uma dose de TEQUIN foi recuperada de forma inalterada na urina41 48 horas após administração oral e intravenosa e 5% foi recuperado nas fezes. Menos de 1% da dose foi recuperada na urina41 na forma de dois metabólitos42. Cristais de gatifloxacina não foram observados em pacientes que receberam doses superiores a 800 mg.
A gatifloxacina é eliminada como droga inalterada principalmente por via renal20. A meia-vida de eliminação média da gatifloxacina é de 7 a 14 horas, independentemente da dose e da via de administração. O "clearance" renal20 é independente da dose, e seus valores médios variam de 124 a 161 ml/min. A amplitude deste valor, juntamente com a significativa redução na eliminação da gatifloxacina observada quando da administração concomitante e probenecida, indica que a gatifloxacina passa por filtração glomerular e secreção tubular. A gatifloxacina pode também passar por eliminação biliar e/ou intestinal, uma vez que 5% da dose foi recuperada nas fezes como droga inalterada.
Fotossensibilidade
TEQUIN não exibiu efeitos fototóxicos quando estudado em voluntários sadios com doses orais de 400 mg uma vez ao dia durante 7 dias.
Populações Especiais
Voluntários Sadios versus Pacientes com Infecção3: a farmacocinética da gatifloxacina foi similar em voluntários sadios e em pacientes com infecção3 quando a função renal20 foi considerada.
Pacientes Geriátricos: nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes idosos quando da administração de TEQUIN, levando-se em conta apenas a idade. Após uma dose oral única de 400 mg de gatifloxacina em homens e mulheres jovens (18 a 40 anos de idade) e idosos ( 65 anos de idade), foram observadas pequenas diferenças nas mulheres quanto a farmacocinética da gatifloxacina. Mulheres idosas tiveram aumento de 21% na Cmax e de 32% na AUC22 em relação a mulheres jovens. Essas diferenças foram relacionadas à principalmente a uma diminuição da função renal20 devido ao aumento da idade e não parecem ser clinicamente importantes.
Pacientes Pediátricos: a farmacocinética da gatifloxacina em pacientes menores que 16 anos de idade não foi estabelecida.
Sexo: o ajuste de dosagem não é necessário em razão do sexo. Após uma dose oral única de 400 mg de gatifloxacina em pacientes do sexo masculino e feminino, ocorreram apenas pequenas diferenças na farmacocinética da gatifloxacina, principalmente em pacientes idosos. Mulheres idosas tiveram aumento de 21% na Cmax e de 33% na AUC22 em comparação a homens idosos. Esses resultados foram explicados por diferenças quanto ao peso corporal em função do sexo, e não são considerados clinicamente importantes.
Etnia: não é necessário o ajuste de dose devido à etnia do paciente. A farmacocinética da gatifloxacina não foi significativamente afetada pela etnia dos indivíduos.
Insuficiência Hepática43 Crônica: o ajuste de dosagem de TEQUIN não é necessário em pacientes com insuficiência hepática43. Após dose oral única de 400 mg de gatifloxacina em indivíduos sadios e em pacientes com disfunção hepática44 (classificação de "Child Pugh" B ou C de cirrose45), os valores de Cmax e AUC22(0- ) foram ligeiramente mais altos (32% e 23%, respectivamente) nos indivíduos com função hepática44 comprometida. Em razão da atividade antimicrobiana das quinolonas ser dependente da concentração, não se espera que valores de Cmax, um pouco mais altos em pacientes hepaticamente comprometidos, causem impacto negativo sobre o resultado do tratamento com TEQUIN nesta população de pacientes.
Insuficiência Renal46: em pacientes com insuficiência renal46 há redução no "clearance" de gatifloxacina e aumento da exposição sistêmica. É recomendada a redução da dosagem de TEQUIN em pacientes com "clearance" de creatinina47 < 30ml/min (Ver POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO/Ajuste de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal46).
Pacientes Diabéticos: a farmacocinética da gatifloxacina em pacientes com diabetes tipo 248 (diabetes mellitus49 não insulinodependente) após doses orais de 400mg por dia por períodos de 10 dias foi comparável a farmacocinética de indivíduos sadios.
Homeostase Glicêmica: não foram observadas alterações clinicamente significativas na tolerância à glicose50 (por avaliação da curva de tolerância à glicose50 oral) e na homeostase glicêmica (por avaliação da glicose50 sérica em jejum, da insulina51 sérica e do peptídeo c52) após doses únicas ou múltiplas por infusão intravenosa de 200mg a 800mg de TEQUIN em voluntários sadios, ou 400mg em doses orais diárias de TEQUIN por períodos de 10 dias em pacientes com diabetes53 do tipo 2 (diabetes mellitus49 não insulinodependente). Aumentos discretos e transitórios da insulina51 sérica e decréscimos das concentrações de glicose50 foram observados após a primeira dose de gatifloxacina oral ou intravenosa. Após doses múltiplas orais de TEQUIN em pacientes com diabetes53 do tipo 2 controlada com gliburida, foi observada diminuição das concentrações de insulina51 sérica após avaliação da glicose50 oral, apesar da tolerância à glicose50 oral não ter sido afetada. Assim sendo, recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sanguínea54 nesses pacientes (ver PRECAUÇÕES).
Eletrocardiograma55: não foram observadas alterações eletrocardiográficas (notavelmente quanto ao intervalo QTc) após doses intravenosas únicas ou múltiplas (200, 400, 600 e 800mg por infusão intravenosa de uma hora) de TEQUIN em voluntários sadios e doses orais múltiplas (400mg uma vez ao dia durante 10 dias) de TEQUIN em pacientes com diabetes53 do tipo 2.
Espirometria56: não foram observadas alterações clinicamente significativas na espirometria56 após doses únicas ou múltiplas de 200, 400, 600 e 800mg por infusão intravenosa em indivíduos sadios.
Interação Medicamentosa: a exposição sistêmica da gatifloxacina aumenta após administração concomitante de TEQUIN e probenecida, e é reduzida após administração concomitante com sulfato ferroso ou antiácidos14 contendo sais de alumínio ou magnésio. Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a ingestão de sulfato ferroso e suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (como produtos polivitamínicos). Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes da ingestão de antiácidos14 contendo alumínio/magnésio (ver POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO/Interações medicamentosas e PRECAUÇÕES/Interação medicamentosa).
Probenecida - a administração concomitante de TEQUIN (200mg em dose oral única) e probenecida (500mg duas vezes ao dia por 1 dia) resulta num aumento de 42% na AUC22 e num prolongamento da meia-vida da gatifloxacina de 44%.
Sulfato ferroso - quando TEQUIN (400mg em doses orais únicas) foi administrado concomitantemente com sulfato ferroso (325mg em dose oral única), a biodisponibilidade da gatifloxacina foi significativamente reduzida (54% de redução na Cmax em média, e 35% na AUC22 média).
Antiácido57 contendo alumínio/magnésio - quando administrado 2 horas antes, concomitantemente ou 2 horas após antiácidos14 contendo magnésio/alumínio, ocorreram diminuições nas Cmax de gatifloxacina da ordem de respectivamente, 47%, 69% e 15% e na AUC22 de 40%, 64% e 17%.
Digoxina - a administração concomitante de TEQUIN (400mg oral uma vez ao dia) e digoxina (0,25mg oral uma vez ao dia durante 7 dias) em voluntários sadios não alterou a farmacocinética da gatifloxacina. De maneira geral, foram observados apenas aumentos modestos na Cmax e AUC22 da digoxina (12% e 19%, respectivamente) e aumentos nas concentrações da digoxina em 3 de 11 pacientes. Como com outros antibacterianos, esta elevação pode ser devida à eliminação de Eurobacterium lentum, um anaeróbio encontrado no trato gastrintestinal de 10% da população em geral e que parece ser responsável pela degradação pré-sistêmica da digoxina. Pacientes recebendo digoxina devem ser monitorados quanto aos sinais1 e sintomas2 de toxicidade18. Pacientes que manifestem estes sinais1 e/ou sintomas2 de intoxicação devem ter suas concentrações séricas de digoxina determinadas e sua dosagem ajustada apropriadamente (ver PRECAUÇÕES/Interação medicamentosa).
Microbiologia de Tequin
A gatifloxacina é uma fluoroquinolona 8-metóxi com atividade in vitro contra amplo espectro de microorganismos aeróbicos e anaeróbicos, Gram negativos e Gram positivos. A gatifloxacina é também ativa contra microorganismos atípicos clinicamente importantes. A gatifloxacina tem um grupo 8-metóxi que demonstrou aumentar a ação bactericida, diminuir a taxa de desenvolvimento de resistência às quinolonas, e aumentar a inibição da DNA girase. A ação antibacteriana da gatifloxacina resulta da inibição da DNA girase e da topoisomerase IV. A DNA girase é uma enzima58 essencial, envolvida na replicação, transcrição e reparação do DNA bacteriano. A topoisomerase IV é uma enzima58 conhecida por desempenhar uma função-chave na partição do DNA cromossômico durante a divisão celular bacteriana. Diferentemente de muitas quinolonas, a atividade antibacteriana da gatifloxacina não é afetada pelos inibidores da síntese protéica ou do RNA e não requer divisão celular. O mecanismo de ação das fluoroquinolonas, incluindo a gatifloxacina, é diferente do mecanismo das penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas. Portanto, as fluoroquinolonas podem ser ativas contra patógenos que são resistentes a estes outros antibióticos. Não há resistência cruzada entre a gatifloxacina e as classes de antibióticos acima mencionadas. Com base em testes de sinergismo in vitro, a gatifloxacina demonstrou, em geral, ser aditiva a antibióticos de outras classes em relação a inibição bacteriana.
A gatifloxacina demonstrou ser ativa, in vitro e em infecções59 clínicas, contra a maioria das cepas60 dos microorganismos descritos a seguir, tanto in vitro como nas infecções59 clínicas descritas no item Indicações:
Microorganismos aeróbios Gram positivosEnterococcus faecalis (muitas cepas60 são apenas moderadamente sensíveis)
Staphylococcus aureus (cepas60 meticilinossensíveis)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pneumoniae (cepas60 penicilinorresistentes e penicilinossensíveis)
Estreptococos -hemolíticos (incluindo S. pyogenes e S. agalactiae)
Microorganismos aeróbios Gram negativos
Acinetobacter lwoffi
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa (muitas cepas60 são apenas moderadamente sensíveis)
Neisseria gonorrhoeae
Outros microorganismos
Chlamydia pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Testes de Sensibilidade
Técnicas de Diluição
Métodos quantitativos são usados para determinar as concentrações antimicrobianas inibitórias mínimas (CIMs). Estes CIMs fornecem estimativas quanto a sensibilidade da bactéria61 aos compostos antimicrobianos. As CIMs devem ser determinadas usando-se um procedimento padronizado. A padronização dos procedimentos está baseada nos métodos de diluição (caldo ou ágar) ou equivalente (por ex.: E-teste) com concentrações de inóculo padronizadas e concentrações padronizadas de gatifloxacina. Os valores de CIM devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
Para organismos aeróbios não fastidiosos:
CIM (µg/ml) Interpretação
2,0 sensível (S)
4,0 intermediário (I)
8,0 resistente (R)
Para Haemophilus sppa.:
CIM (µg/ml) Interpretação
2,0 sensível (S)
a Este padrão de interpretação é aplicável somente para testes de sensibilidade de microdiluição com Haemophilus spp. usando meio de teste de Haemophilus (HTM)
Para Streptococcus spp. incluindo Streptococcus pneumoniaeb:
CIM (µg/ml) Interpretação
1,0 sensível (S)
2,0 intermediário (I)
4,0 resistente (R)
bEstes padrões de interpretação são aplicáveis somente para testes de sensibilidade de microdiluição usando caldo cátion ajustado de Mueller-Hinton com lisado sanguíneo eqüino.
Para Neisseria gonorrhoeaec:
CIM (µg/ml) Interpretação
0,125 sensível (S)
0,25 intermediário (I)
0,5 resistente (R)
c Estes padrões de interpretação são aplicáveis para testes de agar com agar CG e suplemento de crescimento definido a 1%.
Para bactérias anaeróbias:
CIM (µg/ml) Interpretação
2,0 sensível (S)
4,0 intermediário (I)
8,0 resistente (R)
Técnicas de Difusão
Os métodos quantitativos que requerem a medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reproduzíveis da sensibilidade da bactéria61 para os compostos antimicrobianos. Um destes procedimentos padronizados necessitam o uso de concentrações padronizadas de inóculo. Este procedimento usa discos impregnados com 5µg de gatifloxacina para o teste de sensibilidade de microorganismos à gatifloxacina.
Os relatos obtidos dos resultados laboratoriais do testes de sensibilidade padrão em disco com 5µg de gatifloxacina devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
Para organismos aeróbios não fastidioso:
Diâmetro da zona (mm) Interpretação
18 sensível (S)
15 - 17 intermediário (I)
14 resistente (R)
Para Haemophilus sppg.
Diâmetro da zona (mm) Interpretação
18 sensível (S)
g Este padrão de diâmetro de zona é aplicável somente para testes com Haemophilus spp. usando meio de teste de Haemophilus (HTM)
Para Streptococcus spp. incluindo Streptococcus pneumoniaeh:
Diâmetro da zona (mm) Interpretação
18 sensível (S)
15 - 17 intermediário (I)
14 resistente (R)
hEstes padrões de diâmetro de zona são aplicáveis somente para testes usando suplemento de agar de Mueller-Hinton em sangue62 de ovelha a 5% incubado em CO2 à 5%.
Para Neisseria gonorrhoeaei:
Diâmetro da zona (mm) Interpretação
38 sensível (S)
34 - 37 intermediário (I)
33 resistente (R)
iEstes padrões de interpretação são aplicáveis para testes de difusão em disco com agar CG e suplemento de crescimento definido a 1% em CO2. à 5%. A interpretação envolve a correlação do diâmetro obtido no teste de disco com o CIM da gatifloxacina
Indicações de Tequin
TEQUIN está indicado em pacientes a partir de 16 anos para o tratamento das seguintes infecções59 quando causadas por bactérias sensíveis:
Pneumonia63 adquirida na comunidade
Exacerbação aguda bacteriana de bronquite crônica64
Sinusite65 aguda
Infecções59 não-complicadas de pele29 e estruturas cutâneas31
Infecções59 não-complicadas do trato urinário66 (cistite67)
Infecções59 complicadas do trato urinário66
Pielonefrite68
Gonorréia69 uretral70, faríngea e retal não-complicadas, em pacientes do sexo masculino, e gonorréia69 endocervical, faríngea e retal em pacientes do sexo feminino.
Contra-Indicações de Tequin
TEQUIN é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à gatifloxacina, agentes antimicrobianos da classe das quinolonas ou a qualquer outro componente da formulação deste produto.
Advertências de Tequin
A segurança e eficácia da gatifloxacina em mulheres grávidas e lactantes71 não foi estabelecida (ver também PRECAUÇÕES/Gravidez4 e Amamentação72).
Como com outros agentes da classe das quinolonas, a gatifloxacina causou artropatia73 e/ou clondrodisplasia em ratos e cachorros imaturos. Não se conhece a relevância destes resultados com relação ao uso clínico da gatifloxacina.
Convulsões, aumento da pressão intracraniana e psicose74 foram relatados em pacientes que receberam quinolonas. As quinolonas podem também causar estimulação do sistema nervoso central33, podendo levar a tremores, agitação, convulsões, confusão, alucinações75, paranóia, depressão, pesadelos e insônia. Estas reações podem ocorrer após a primeira dose. Caso ocorram, a droga deve ser interrompida e tomadas as medidas adequadas.
Assim como com outras quinolonas, TEQUIN deve ser usado com cautela em pacientes com suspeita ou histórico de distúrbios do SNC76, como aterosclerose77 cerebral grave, epilepsia78 e outros fatores que predisponham a convulsões.
Reações de hipersensibilidade e/ou reações anafiláticas79 sérias e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes sob terapia com quinolonas. Estas reações podem ocorrer após a primeira dose. Algumas reações foram acompanhadas por colapso80 cardiovascular, hipotensão81/choque82, tontura10, perda da consciência, zunido, angioedema83 (incluindo edema84/inchaço85 de língua86, laringe87, garganta88 e face89), obstrução respiratória (incluindo broncoespasmo90, diminuição da respiração e dificuldade respiratória aguda), dispnéia91, urticária92, prurido93, e outras reações cutâneas31 graves.
TEQUIN deve ser descontinuado ao primeiro sinal94 de erupção95 cutânea96 ou de qualquer outra manifestação de hipersensibilidade. Reações graves de hipersensibilidade aguda podem requerer tratamento emergencial.Eventos graves e algumas vezes fatais, alguns devidos à hipersensibilidade e outros de etiologia97 incerta, foram relatados em pacientes recebendo terapia com algum antibiótico. Estes eventos podem ser graves e, em geral, ocorrem após a administração de doses múltiplas. As manifestações clínicas podem incluir um ou mais dos seguintes eventos: febre98, erupção95 cutânea96 ou reações dermatológicas graves (por. ex., necrólise epidérmica tóxica99, Síndrome100 de Stevens Johnson); vasculite101, artralgia102, mialgia103, doença do soro24, pneumonite104 alérgica, nefrite105 intersticial106, falha ou insuficiência107 aguda da função renal20; hepatite108, icterícia109, falha ou necrose110 hepática44 aguda; anemia111, inclusive hemolítica e aplástica; trombocitopenia112, inclusive púrpura113 trombocitopênica trombótica114; leucopenia115, agranulocitose116, pancitopenia117; e/ou outras anormalidades hematológicas.
Colite118 pseudomembranosa foi relatada com praticamente todos os agentes antibacterianos, inclusive TEQUIN e pode variar quanto a intensidade de leve a grave e com risco de vida. É importante, portanto, considerar este diagnóstico119 nos pacientes que apresentem diarréia8 após a administração de qualquer agente antibacteriano. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora do cólon120 e pode permitir o supercrescimento de Clostridia. Estudos indicam que uma toxina121 produzida pelo Clostridium difficile é a principal causa de colite118 associada a antibióticos. Após ter sido estabelecido o diagnóstico119 de colite118 pseudomembranosa, devem ser iniciadas medidas terapêuticas apropriadas.
Embora não tenham sido observadas nos estudos clínicos realizados com TEQUIN, foram relatadas rupturas de ombros, mãos122 e tendões123 de Aquiles que necessitaram de reparação cirúrgica ou que resultaram em incapacitação prolongada em pacientes recebendo quinolonas. TEQUIN deve ser descontinuado caso ocorra dor, inflamação124 ou ruptura de tendão125. Os pacientes devem evitar ou diminuir os exercícios até que os diagnósticos de tendinite126 ou de ruptura de tendão125 tenham sido seguramente excluídos. A ruptura de tendão125 pode ocorrer durante ou após a terapia com quinolonas.
Os agentes antimicrobianos, quando usados em altas doses por curtos períodos de tempo no tratamento da gonorréia69, pode mascarar ou retardar sintomas2 de sífilis127 incubada. A gatifloxacina não demonstrou ser eficaz no tratamento da sífilis127.
Precauções de Tequin
Pacientes com Insuficiência Renal46
A administração de TEQUIN deve ser realizada com cautela em pacientes com insuficiência renal46. Deve-se realizar cuidadosa observação clínica e avaliações laboratoriais adequadas antes e durante o tratamento, visto que a eliminação da gatifloxacina pode ser reduzida nestas condições. Em pacientes com "clearance" de creatinina47 < 30ml/min, é necessário o ajuste da dosagem de modo a evitar acúmulo de gatifloxacina devido à redução do "clearance" (ver POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO/Ajuste de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal46 e FARMACOLOGIA17 CLÍNICA/Populações Especiais)
Homeostase Glicêmica
Como com outras quinolonas, foram relatados distúrbios glicêmicos no sangue62, inclusive hiper e hipoglicemia128 sintomáticas, em geral em pacientes diabéticos recebendo tratamento concomitante com hipoglicemiantes orais129 (p. ex. gliburida) ou com insulina51. Nestes pacientes é recomendada cuidadosa monitoração da glicose sanguínea54.
Interação Medicamentosa
Não foram observadas interações significativas com leite ou carbonato de cálcio quando ingeridos concomitantemente com TEQUIN em voluntários sadios. Não ocorreram interações farmacocinéticas significativas quando da administração de TEQUIN em voluntários sadios concomitantemente a drogas metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP), isto é, cimetidina, midazolam, teofilina, varfarina ou quando da administração em pacientes diabéticos que estejam recebendo gliburida. Estes resultados e os dados dos estudos in vitro sugerem que a gatifloxacina provavelmente não altera significativamente o clearance metabólico de drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Não é necessário ajuste de dose quando do uso concomitante destas drogas com TEQUIN.
Sulfato ferroso ou suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (como os produtos multivitamínicos) podem ser administrados 2 horas antes ou 2 horas após TEQUIN e antiácidos14 contendo alumínio/magnésio, 2 horas após a administração de TEQUIN, sem que ocorra qualquer interação farmacocinética significativa (ver FARMACOLOGIA17 CLÍNICA/Interação Medicamentosa).
A administração concomitante de TEQUIN e digoxina não produz alterações significativas na farmacocinética da gatifloxacina. No entanto, observou-se aumento na concentração de digoxina em 3 de 11 pacientes. Desta forma, pacientes recebendo digoxina devem ser monitorados quanto aos sinais1 e/ou sintomas2 de toxicidade18 por digoxina. Em pacientes que manifestem sinais1 e/ou sintomas2 de intoxicação por digoxina, as concentrações séricas de digoxina devem ser determinadas e sua dosagem ajustada de forma apropriada (ver FARMACOLOGIA17 CLÍNICA/Interação Medicamentosa).
A exposição sistêmica de TEQUIN aumenta significativamente com a administração concomitante de probenecida. (ver FARMACOLOGIA17 CLÍNICA/Interação Medicamentosa).
Interações Laboratoriais
Não há relatos da ocorrência de interações de TEQUIN com testes laboratoriais.
Carcinogênese, Mutagênese, Teratogênese130 e Comprometimento da Fertilidade
A gatifloxacina foi administrada a camundongos B6C3F1 em uma dieta de 18 meses com doses de até 81mg/Kg/dia em machos e 90mg/Kg/dia em fêmeas, os quais não demonstraram aumento nas neoplasias131. Estas doses forneceram exposições sistêmicas cumulativas [áreas da curva de concentração plasmática pelo tempo(AUC22 )] durante o ciclo do estudo, que foram superiores 5 a 7 vezes a exposição cumulativa (AUC22) para humanos que receberam 400mg por dia durante 14 dias.
Em um estudo de carcinogenicidade com uma dieta de 2 anos realizada em ratos Fischer 344, não foram observados aumentos nos índices de neoplasias131 em animais machos que receberam doses de até 47mg/Kg/dia e fêmeas com doses de até 139mg/Kg/dia (exposição cumulativa de aproximadamente 19 a 42 vezes a exposição cumulativa observada em humanos que receberam 400mg por dia durante 14 dias). Foi observado aumento estatisticamente significativo, comparativamente ao controle, na incidência132 de leucemia133 linfocítica grandes células134 nos machos tratados com a alta dose de 100mg/Kg/dia (exposição cumulativa de aproximadamente 48 vezes a exposição cumulativa humana com uma dose diária de 400mg em um período de 14 dias). Embora os ratos Fischer 344 tenham alta taxa espontânea de leucemia133 linfocítica de grandes células134, a incidência132 ocorrida nos machos recebendo alta dose excedeu levemente o índice estabelecido para esta cepa135. Os resultados obtidos nos animais machos recebendo alta dose podem representar uma predisposição genética acentuada para leucemia133 linfocítica de grandes células134 nos ratos Fischer 344 e não representam dados de segurança pertinentes ao uso clínico de gatifloxacina no ser humano.
Em testes de toxicidade18 genética, a gatifloxacina foi negativa para o teste Ames e em quatro estudos in vitro, que incluíram testes orais e intravenosos micronucleares em camundongos, um teste de citogenicidade em ratos e um teste oral de reparação de DNA em ratos. A gatifloxacina foi avaliada como positiva nos ensaios de mutação genética136 in vitro usando células134 V-79 de hamster chineses e de citogenicidade in vitro usando células134 CHL/IU de hamsters chineses. Estes resultados não foram considerados inesperados; resultados similares foram observados com outras quinolonas e parece estar relacionado aos efeitos inibitórios das altas doses destes agentes na DNA tipoisomerase tipo II dos eucarióticos. Esta enzima58 está relacionada à DNA girase bacteriana, alvo no qual todas as quinolonas exercem seu efeito antibacteriano.
Não se observaram efeitos teratogênicos137 em ratos ou coelhos com doses de gatifloxacina de até 150 ou 50mg/Kg, respectivamente (aproximadamente 20 e 6 vezes a dose humana máxima baseado em mg/Kg ou 0,7 e 1,5 vezes com base na exposição sistêmica). O retardo no desenvolvimento da ossificação esquelética, incluindo costelas138 onduladas, foi observado em fetos de ratos com doses de gatifloxacina que produziram toxicidade18 materna (150mg/Kg/dia oral, 30mg/Kg/dia intravenosa). Resultados similares foram observados com outras quinolonas. Estas alterações não foram observadas em ratos ou coelhos com doses orais de gatifloxacina de até 50mg/Kg (aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima em mg/Kg ou 0,2 e 1,5 vezes com base na exposição sistêmica).
Não ocorreram efeitos adversos sobre a fertilidade ou a reprodução139 de ratos que receberam gatifloxacina oral em doses de até 200mg/Kg/dia [25 vezes a dose humana máxima em mg/Kg equivalente à dose humana máxima com base na exposição sistêmica (AUC22)].
Gravidez4
Como não há estudos adequados e bem controlados durante a gravidez4, TEQUIN deve ser usado durante a gravidez4 somente se o benefício superar o risco potencial para o feto140.
Amamentação72
Não se tem conhecimento se a gatifloxacina é eliminada no leite humano, porém como muitas drogas o são, deve-se ter cautela quando TEQUIN for administrado a mulheres no período de amamentação72. A gatifloxacina é eliminada no leite de ratas.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia da gatifloxacina na população pediátrica ( < 16 anos) não foi estabelecida.
Uso Geriátrico
Nos estudos clínicos com dose múltipla realizados com a gatifloxacina, 22% dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 10%, 75 anos ou mais. Não se observaram diferenças globais quanto à segurança e eficácia entre esta população e a de indivíduos mais jovens, não tendo outras experiências clínicas relatadas identificado diferenças nas resposta entre pacientes idosos e mais jovens; porém uma maior sensibilidade de alguns idosos não pode ser desconsiderada.
Operar/Dirigir Máquinas
Os efeitos de TEQUIN sobre a habilidade do paciente quanto a dirigir veículos ou operar maquinas não foram especificamente estudados. Como houve relatos de tonturas141 em aproximadamente 3% dos pacientes recebendo TEQUIN nos estudos clínicos (ver EVENTOS ADVERSOS), o paciente deve ser alertado quanto a essa possibilidade.
Reações Adversas de Tequin
Mais de 3900 pacientes foram tratados com gatifloxacina em estudos de eficácia clínica com dose única e múltipla realizados mundialmente.
Eventos ClínicosNos estudos de gatifloxacina, a maioria dos eventos adversos foi descrita como de leve intensidade. A gatifloxacina foi descontinuada em 3% dos pacientes em razão da presença de eventos adversos relacionados com a droga.
Eventos adversos relacionados com a droga (relatados pelos investigadores como definidamente, provavelmente ou possivelmente relacionados com a droga em estudo) que ocorreram em 1% ou mais dos pacientes recebendo gatifloxacina em estudos clínicos de dose única e múltipla estão descritos na tabela a seguir:
Náuseas6 8%
Vaginite7 6%
Diarréia8 4%
Cefaléia142 3%
Tontura10 3%
Dor abdominal 2%
Vômitos11 2%
Dispepsia143 1%
Insônia 1%
Alteração do paladar13 1%
Em pacientes que foram tratados apenas com dose intravenosa ou com dose intravenosa seguida de terapia oral, a incidência132 de eventos adversos foi similar aos que receberam tratamento oral.
Eventos adversos adicionais relacionados à droga, considerados clinicamente relevantes que ocorreram entre 0,1% e 1% (eventos adversos incomuns/infrequentes) dos pacientes que receberam gatifloxacina nos estudos clínicos de dose única e múltipla foram os seguintes:
Orgânicos Gerais: reações alérgicas, calafrios144, febre98, dor nas costas145, dor no peito146.
Cardiovasculares: palpitação147.
Digestivos: constipação148, glossite149, monilíase oral, estomatite150, úlcera151 oral.
Metabólico: edema84 periférico.
Sistema Nervoso152: sonhos anormais, parestesia153, tremores, vasodilatação, vertigem154.
Respiratórios: dispnéia91, faringite155.
Pele29/Anexos156: erupções cutâneas31, transpiração157.
Sentidos Especiais: visão158 anormal, tinido.
Urogenital159: disúria160, hematúria161.
Eventos adversos adicionais relacionados à droga, considerados clinicamente relevantes que ocorreram em menos de 0,1% (eventos adversos raros) dos pacientes que receberam gatifloxacina em estudos clínicos de dose única e múltipla foram os seguintes: pensamentos anormais, agitação, intolerância ao álcool, anorexia162, ansiedade, artralgia102, artrite163, astenia164, asma165 (broncoespasmo90), ataxia166, dor óssea, bradicardia167, dor torácica, quelite, colite118, confusão, convulsão168, cianose169, despersonalização, depressão, diabetes mellitus49, pele29 seca, disfagia170, otalgia171, equimose172, edema84, epistaxe173, euforia, dor ocular, edema84 facial, flatulência, gastrite174, hemorragia175 gastrintestinal, gengivite176, halitose177, alucinações75, hematêmese178, hostilidade, hiperestesia, hiperglicemia179, hipertensão180, hipertonia181, hiperventilação, hipoglicemia128, cãibra nas pernas, linfadenopatia, erupção95 maculopapular182, metrorragia183, enxaqueca184, edema84 bucal, mialgia103, miastenia185, cervicalgia, nervosismo, ataque de pânico, paranóia, parosmia, prurido93, colite118 pseudomembranosa, psicose74, ptose186, hemorragia175 retal, sonolência, estresse, dor torácica subesternal, taquicardia187, perda do paladar13, sede, edema84 de língua86, erupção95 vesículobolhosa.
Anormalidades nos Testes Laboratoriais
As alterações clinicamente relevantes nos parâmetros laboratoriais, sem levar em consideração sua relação com a droga, ocorreram em menos de 1% dos pacientes tratados com gatifloxacina. Essas anormalidades incluíram: neutropenia188, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina189, bilirrubina190, amilase sérica e anormalidades eletrolíticas. Não está definido se estas anormalidades foram causadas pela droga ou se são inerentes às condições de tratamento.
Posologia e Administração de Tequin
As dosagens recomendadas de TEQUIN comprimidos estão apresentadas na tabela a seguir. As doses de TEQUIN são administradas uma vez ao dia, a cada 24 horas. Estas recomendações aplicam-se aos pacientes com "clearance" de creatinina47 30 ml/min. Para pacientes191 com clearance de creatinina47 < 30ml/min, ver Ajuste de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal46. TEQUIN pode ser administrado sem levar em conta a alimentação, inclusive leite e suplementos alimentares contendo cálcio. TEQUIN pode ser administrado sem considerar a idade (< 16 anos), sexo ou etnia.
Infecção3 Dose uma vez ao dia Duração Total do Tratamento
Pneumonia63 adquirida na comunidade 400mg 7 a 14 dias
Exacerbação aguda bacteriana de bronquite crônica64 400mg 7 a 10 dias
Sinusite65 aguda 400mg 10 dias
Infecções59 não-complicadas de pele29 e estruturas cutâneas31 400mg 7 a 10 dias
Infecções59 não-complicadas do trato urinário66 (cistite67) 400mg 1 dia
Infecções59 complicadas do trato urinário66 400mg 7 a 10 dias
Pielonefrite68 aguda 400mg 7 a 10 dias
Gonorréia69 uretral70, faríngea e retal não-complicada em pacientes do sexo masculino e endocervical, faríngea e retal em pacientes do sexo feminino 400mg 1 dia
Interação medicamentosa
Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a administração de sulfato ferroso e suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (como, por exemplo, produtos multivitamínicos). Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes da administração de antiácidos14 que contenham alumínio e magnésio. (ver PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas e FARMACOLOGIA17 CLÍNICA, Interações Medicamentosas).
Ajuste de Dose em Pacientes com Insuficiência Renal46
Como a a gatifloxacina é eliminada principalmente por via renal20 (ver FARMACOLOGIA17 CLÍNICA/Eliminação), a dosagem de TEQUIN deve ser modificada em pacientes com "clearance" de creatinina47 < 30 ml/min, incluindo pacientes em hemodiálise192 e diálise peritoneal193 (CAPD). A dosagem recomendada de TEQUIN nesta população é de 400mg nos dias 1 e 2 , não se devendo administrar dose no dia 3, administrando-se, então, 400mg a cada 48 horas a partir do dia 4. Para os pacientes em hemodiálise192, a dose deve ser administrada após a sessão de diálise194.
Não é necessário ajuste de dose nos esquemas de dose única (dose única de 400mg para o tratamento de infecção3 não-complicada do trato urinário66 e gonorréria).
A fórmula a seguir pode ser usada para estimar o "clearance" de creatinina47:
Homens
Clearance de creatinina47 (ml/min)= peso (Kg) X (140 - idade)
72 X creatinina47 sérica (mg/dl195)
Mulheres
0,85 x valor calculado para homens
Doença Hepática44 Crônica
Não é necessário ajuste na dosagem de TEQUIN em pacientes com comprometimento da função hepática44 (ver FARMACOLOGIA17 CLÍNICA/Populações Especiais).
Conservação de Tequin
TEQUIN comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), em recipiente bem fechado.
Superdosagem de Tequin
A gatifloxacina exibe um baixo potencial de toxicidade18 aguda. As doses letais orais mínimas em ratos e cachorros foram superiores que 2000 mg/Kg e 1000mg/Kg, respectivamente. A dose letal I.V. mínima foi de 144mg/Kg em ratos e superior à 45mg/Kg em cachorros. Os sinais1 clínicos observados nestas espécies incluíram diminuição da atividade e da frequencia respiratória, tremores e convulsões.
No caso de ocorrência de superdosagem oral aguda, o estômago196 deve ser esvaziado induzindo-se o vômito197 ou por lavagem gástrica198. O paciente deve ser cuidadosamente observado e receber tratamento sintomático199 e de suporte. Deve ser mantida hidratação adequada. A gatifloxacina não é removida do organismo de forma eficaz por hemodiálise192 (recuperação de aproximadamente 14% em 4 horas) ou por diálise peritoneal193 (CAPD) (recuperação de aproximadamente 11% em 8 dias).
ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
TEQUIN - Laboratório
B-MS
Rua Carlos Gomes, 924
São Paulo/SP
- CEP: 04743-002
Tel: 55 (011) 882-2000
Fax: 55 (011) 246-0151
Site: http://www.bristol.com.br/
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