Prograf
JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Prograf®
Informações ao Paciente
cápsulas / solução injetável
tacrolimo
Formas Farmacêuticas e apresentações
Cápsulas em embalagem com 100 cápsulas de 1 mg.
Cápsulas em embalagem com 50 cápsulas de 5 mg.
Solução injetável estéril concentrada em embalagem com 10 ampolas de 1.
Uso adulto e pediátrico
Informações Gerais
Marca Comercial: Prograf®
Princípio Ativo: tacrolimo
Classe Terapêutica1: Imunossupressores
Composição
Cada cápsula de 1 mg contém:
tacrolimo.......................................................................................1 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e lactose2.
Externamente (cápsulas): dióxido de titânio e gelatina.
Cada cápsula de 5 mg contém:
tacrolimo ................................................................................................5 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e lactose2.
Externamente (cápsulas): dióxido de titânio, óxido férrico e gelatina.
Cada ampola de 1 mL contém:
tacrolimo.................................................................................................5 mg
Excipientes: álcool anidro e óleo de rícino hidrogenado.
Ação esperada do medicamento
Prograf cápsulas é recomendado depois de você ser submetido a um transplante de rim3 ou fígado4 para evitar que o seu sistema imunológico5 rejeite o órgão transplantado.
Cuidados de Armazenamento
Prograf cápsulas deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15° e 30°C). Proteger da umidade.
Prograf solução injetável concentrada deve ser armazenado em temperatura entre 5°C e 25°C.
Prazo de validade
Observe atentamente o prazo de validade na embalagem externa. Não tome medicamento vencido. Pode ser perigoso para sua saúde6.
Gravidez7 e Lactação8
Prograf deve ser usado durante a gravidez7 apenas sob orientação de seu médico. Informe seu médico a ocorrência de gravidez7 na vigência do tratamento ou após seu término
Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação9 durante o tratamento deve ser evitada. Informar ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Prograf solução concentrada poderá ser usado até 24 horas após a diluição em cloreto de sódio ou glicose10. Prograf não deve ser administrado junto com medicamentos antiviróticos como ganciclovir e aciclovir11.
Interrupção do tratamento
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. As reações adversas observadas com maior frequência durante o tratamento com Prograf são: tremores, dor de cabeça12, diarréia13, hipertensão14 e náuseas15. Em pacientes que foram submetidos a transplante de rim3, o tratamento com Prograf pode provocar o aparecimento de diabete que se manifesta por aumento da frequência de micção16, aumento da sede ou do apetite. Portanto, informe seu médico se você apresentar algum destes sintomas17. O tratamento com Prograf irá diminuir a sua imunidade18 e você estará mais sujeito a contrair infecções19. Assim, é importante relatar ao seu médico se você tiver febre20. Se você apresentar aumento da pressão sanguínea durante o tratamento com Prograf, seu médico poderá receitar-lhe medicamentos anti-hipertensivos. Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo Prograf tem um risco aumentado de desenvolver doenças malignas da pele21. Portanto a exposição ao sol e luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e um protetor solar com alto fator de proteção.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias
Foi relatado que a administração concomitante com suco de grapefruit aumentou a concentração mínima sangüínea total de tacrolimo em pacientes receptores de transplante hepático.
Contra-indicações
Prograf é contra-indicado para pacientes22 com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente da fórmula do medicamento. Prograf injetável é contra-indicado para pacientes22 com hipersensibilidade ao HCO-60 (óleo de castor polioxil 60 hidrogenado).
Precauções e Advertências
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Uma vez que Prograf pode apresentar alterações do funcionamento do rim3 ou fígado4, seu médico irá solicitar exames de sangue23 com freqüência.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE6.
Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde6
cápsulas / solução injetável
tacrolimo
Formas Farmacêuticas e apresentações
Cápsulas em embalagem com 100 cápsulas de 1 mg.
Cápsulas em embalagem com 50 cápsulas de 5 mg.
Solução injetável estéril concentrada em embalagem com 10 ampolas de 1.
Uso adulto e pediátrico
Informações Gerais
Marca Comercial: Prograf®
Princípio Ativo: tacrolimo
Classe Terapêutica1: Imunossupressores
Composição
Cada cápsula de 1 mg contém:
tacrolimo.......................................................................................1 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e lactose2.
Externamente (cápsulas): dióxido de titânio e gelatina.
Cada cápsula de 5 mg contém:
tacrolimo ................................................................................................5 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e lactose2.
Externamente (cápsulas): dióxido de titânio, óxido férrico e gelatina.
Cada ampola de 1 mL contém:
tacrolimo.................................................................................................5 mg
Excipientes: álcool anidro e óleo de rícino hidrogenado.
Caracterêsticas Farmacolígicas
Farmacodinâmica
O tacrolimo prolonga a sobrevivência24 do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos animais de transplantes de fígado4, rins25, coração26, medula óssea27, intestino delgado28 e pâncreas29, pulmão30 e traquéia31, pele21, córnea32 e membros.
Em animais, demonstrou-se que tacrolimo causa supressão da imunidade18 humoral33 e, com maior extensão, as reações mediadas por células34 tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite35 induzida por colágeno36, encefalomielite alérgica experimental e doença do hospedeiro versus enxerto37.
O tacrolimo inibe a ativação do linfócito38-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser conhecido. Evidências experimentais sugerem que o tacrolimo se liga a uma proteína intracelular, FKBP-12. Um complexo de tacrolimo-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina então se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida. Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação39 do fator nuclear das células34 T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais como interleucina-2, interferon gama). O resultado do mecanismo é a inibição da ativação do linfócito38-T (isto é, imunossupressão40).
Farmacocinética
A atividade do tacrolimo é primariamente devida ao fármaco41. Os parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo foram determinados após administração intravenosa e oral em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal42 e pacientes receptores de transplante hepático.
População | N | Via de administração (dose) | Parâmetros (Média DP****) | |||||
Cmax (ng/mL) | Tmax (h) | AUC43 (ngh/mL) | t1/2 (h) | CI (L/h/kg) | V (L/kg) | |||
Voluntários sadios | 8 | IV (0,025 mg/kg/4h) | - | - | 598 ± 125* | 34,2 ± 7,7 | 0,040 ± 0,009 | 1,91 ± 0,31 |
16 | VO (5 mg) | 29,7 ± 7,2 | 1,6 ± 0,7 | 243 ± 73** | 34,8 ± 11,4 | 0,041 ± 0,008 | 1,94 ± 0,53 | |
Receptores de transplante renal42 | 26 | IV (0,02 mg/kg/12h) | - | - | 294 ± 262*** | 18,8 ±16,7 | 0,083 ± 0,050 | 1,41 ± 0,66 |
VO (0,2 mg/kg/dia) | 19,2 ± 10,3 | 3,0 | 203 ± 42*** | # | # | # | ||
VO (0,3 mg/kg/dia) | 24,2 ± 15,8 | 1,5 | 288 ± 93*** | # | # | # | ||
Receptores de transplante hepático | 17 | IV (0,05 mg/kg/12h) | - | - | 3300 ± 2130*** | 11,7 ± 3,9 | 0,053 ± 0,017 | 0,85 ± 0,30 |
VO (0,3 mg/kg/dia) | 68,5 ± 30,0 | 2,3 ± 1,5 | 519 ± 179*** | # | # | # |
* AUC0-120
**AUC0-72
***AUC0-inf
****DP = Desvio Padrão
Não Aplicável de Prograf
# Dado indisponívelDevido a variabilidade interindividual na farmacocinética do tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue23 total mais que as concentrações plasmáticas representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do tacrolimo.
Absorção
A absorção de tacrolimo a partir do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e variável. A biodisponibilidade absoluta de tacrolimo foi de 17±10% em pacientes adultos receptores de transplante renal42 (N=26), 22±6% em pacientes adultos receptores de transplante hepático (N=17) e 18±5% em voluntários saudáveis (N=16).
Um estudo com doses únicas conduzido em 32 voluntários sadios estabeleceu a bioequivalência de cápsulas com 1 mg e 5 mg. Em outro estudo com doses únicas em 32 voluntários sadios estabeleceu a bioequivalência entre as cápsulas de 0,5 mg e 1 mg de tacrolimo. A concentração máxima de tacrolimo no sangue23 (Cmáx) e a área sob a curva (AUC43) apresentaram um aumento proporcional à dose em 18 voluntários sadios em jejum que receberam uma dose única oral de 3,7 e 10 mg.
Em 18 pacientes receptores de transplante renal42, concentrações mínimas de tacrolimo de 3 a 30 ng/mL medidas 10 a 12 horas após a administração (Cmín) tiveram boa correlação com a AUC43 (coeficiente de correlação 0,93). Em 24 pacientes receptores de transplante hepático em uma faixa de concentração de 10 a 60 ng/mL , o coeficiente de correlação foi 0,94.
Efeitos da alimentação: A taxa e a extensão da absorção de tacrolimo foram maiores em condições de jejum. A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como a extensão da absorção de tacrolimo quando administrado em 15 voluntários sadios.
O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios): a AUC43 e a Cmáx médias decresceram 37% e 77%, respectivamente; o Tmáx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a AUC43 e a Cmáx médias decrescessem 28% e 65% , respectivamente.
Em voluntários sadios (N=16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade de tacrolimo. Quando administrado imediatamente após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 71% e a AUC43 média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 63% e a AUC43 média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.
Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, Prograf* administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC43 (27±18%) e da Cmáx (50±19%), quando comparado às condições de jejum.
Distribuição
A ligação de tacrolimo às proteínas44 plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL. O tacrolimo é ligado principalmente à albumina45 e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui um elevado nível de associação com eritrócitos46. A distribuição do tacrolimo entre o sangue23 total e plasma47 depende de alguns fatores como hematócrito48, temperatura no momento da separação do plasma47, concentração do fármaco41 e a concentração de proteínas44 plasmáticas. Em um estudo norte americano a taxa média das concentrações plasmáticas totais foi de 35 (intervalo de 12 a 67).
Metabolismo49
O tacrolimo é extensivamente metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, primariamente o sistema citocromo P-450 (CPY3A). Foi proposto um caminho metabólico que leva à formação de 8 metabólitos50 possíveis. A desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os mecanismos primários de biotransformação in vitro. O metabólito51 principal identificado em incubações com microssomos hepáticos humanos é o 13-desmetil tacrolimo. Em estudos in vitro, foi relatado que um metabólito51 31-desmetil possui a mesma atividade do tacrolimo.
Excreção
A depuração média após administração intravenosa de tacrolimo em voluntários sadios, pacientes adultos submetidos a transplante de rim3 e pacientes adultos submetidos a transplante de fígado4 é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg, respectivamente. Em humanos, menos de 1% da dose administrada foi excretada inalterada na urina52.
Em um estudo de balanço de massa com tacrolimo radiomarcado administrado via intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de material radiomarcado foi de 77,8±12,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a meia vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9 horas enquanto que a meia-vida baseada na concentração de tacrolimo foi 43,5±11,6 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de tacrolimo não marcado foi de 0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral, a recuperação média de tacrolimo radiomarcado foi 94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas enquanto que a baseada na concentração de tacrolimo foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg e a depuração do tacrolimo não marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.
Populações especiais
Pacientes Pediátricos
A farmacocinética de tacrolimo foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071 L/h/kg, respectivamente.
Após administração oral em 9 pacientes, a AUC43 e a Cmáx médias foram 337±167 ng•h/mL e 43,4±27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31±21%.
As concentrações mínimas no sangue23 total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de tacrolimo.
Pacientes com Insuficiência Hepática53 e Renal42
A médias dos parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo, após administração única em pacientes com insuficiência hepática53 e renal42 são dadas na seguinte tabela.
População (n° de pacientes) | Dose | AUC430-t (ngh/mL) | t1/2 (h) | V (L/kg) | CI (L/h/kg) |
Insuficiência renal54 (n=12) | 0,02 mg/kg/4h IV | 393 ± 123 (t=60 h) | 26,3 ± 9,2 | 1,07 ± 0,20 | 0,038 ± 0,014 |
Insuficiência55 hepática56 moderada (n=6) | 0,02 mg/kg/4h IV | 367 ± 107 (t=72 h) | 60,6 ± 43,8 Intervalo 27,8-141 | 3,1 ± 1,6 | 0,042 ± 0,02 |
7,7 mg VO | 488 ± 320 (t=72 h) | 66,1 ± 44,8
Intervalo 29,5-138 | 3,7 ± 4,7* | 0,034 ± 0,019* | |
Insuficiência55 hepática56 severa (n=6, IV) | 0,02 mg/kg/4h IV (n=2) | 762 ± 204 (t=120 h) | 198 ± 158 Intervalo: 81-436 | 3,9 ± 1,0 | 0,017 ± 0,013 |
0,01 mg/kg/8h IV (n=4) | 289 ± 117 (t=144 h) | ||||
(n=5, VO)† | 8 mg VO (n=1) | 658 (t=120 h) | 119 ± 35 Intervalo: 85-178 | 3,1 ± 3,4* | 0,016 ± 0,011* |
5 mg VO (n=4) | 533 ± 156 (t=144 h) | ||||
4 mg VO (n=1) |
† 1 paciente não recebeu dose por via oral
Pacientes com Insuficiência Renal54
A farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise57 e 5 em diálise57, creatinina58 sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dl59, respectivamente) anteriormente ao transplante renal42. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.
A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção renal42 foi similar a de voluntários normais.
Pacientes com Insuficiência Hepática53
A farmacocinética do tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática56 (escala Pugh média: 6,2) após administração de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática56 leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.
A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática56 severa (média do escore de Pugh > 10). A média da depuração foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática56, sem considerar a via de administração.
Raça
Não foi conduzido nenhum estudo formal para avaliar a disposição da farmacocinética do tacrolimo em pacientes negros transplantados. No entanto, uma comparação retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos receptores de transplante renal42 indicou que pacientes negros requerem doses mais altas de tacrolimo para atingir concentrações mínimas similares.
Sexo
Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de tacrolimo. No entanto, não há diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal42. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal42 e pacientes receptores de transplante hepático indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.
Estudos Clínicos
Transplante Hepático
A segurança e eficácia da imunossupressão40 baseada em Prograf após transplante ortotópico de fígado4 foi associada a dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão40 baseado em ciclosporina. Ambos estudos utilizaram concomitantemente corticosteróides adrenais como parte do regime imunossupressor60. Tais estudos foram elaborados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores são equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida61 de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto37. A terapia de imunossupressão40 baseada em Prograf se mostrou equivalente ao regime imunossupressor60 baseado em ciclosporina.
Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, antes da cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Prograf, enquanto 266 para o regime imunossupressor60 baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal42, falência hepática56 fulminante com encefalopatia62 estágio IV e câncer63. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).
Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Prograf, enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitia a inclusão de indivíduos com disfunção renal42, falência hepática56 fulminante com encefalopatia62 estágio IV e outros canceres com metáteses além do primário hepático.
A sobrevida61 do paciente e do enxerto37 após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor60 baseado em Prograf são equivalentes àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos estudos. A sobrevida61 geral do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor60 baseado em Prograf e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e 78% no estudo europeu.
A sobrevida61 geral do enxerto37 após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor60 baseado em Prograf e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de tempo de conversão da via de administração do Prograf de IV para oral foi de 2 dias.
Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência64 de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteróide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.
Transplante Renal42
Foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo65, randomizado66, aberto, multicêntrico, com imunossupressão40 baseada em Prograf após transplante renal42. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal42 em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal42 foi estabelecida, como indicado pela creatinina58 sérica ≤ 4 mg/dL59 (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do ensaio.
Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão40 baseada em Prograf, enquanto 207 pacientes foram randomizados no grupo, recebendo regime de imunossupressão40 com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, consistente de uma preparação de anticorpos67 antilinfócito, corticosteróides e azatioprina.
A sobrevida61 geral de 1 ano dos pacientes do enxerto37 foram de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.
Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência64 de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteróide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.
Indicações
Prograf é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes que sofreram transplantes alogênicos de fígado4 e rins25. É recomendado que Prograf seja utilizado concomitantemente com corticosteróides adrenais. Por causa do risco de anafilaxia68, Prograf solução injetável deve ser reservado para aqueles pacientes que não estão capacitados a tomar Prograf cápsulas pela via oral.
Contra Indicações
Prograf é contra-indicado para pacientes22 com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente da fórmula do medicamento. Prograf injetável é contra-indicado para pacientes22 com hipersensibilidade ao HCO-60 (óleo de castor polioxil 60 hidrogenado).
Posologia
Prograf solução injetável
Somente para infusão intravenosa
Em pacientes que não estão aptos a tomar Prograf cápsulas, a terapia pode ser iniciada com Prograf solução injetável. A dose inicial de Prograf não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. A dose inicial de Prograf solução injetável é 0,03-0,05 mg/kg/dia em forma de infusão intravenosa contínua. Os pacientes adultos devem receber os limites inferiores da faixa de dose. Terapia concomitante com corticosteróides adrenais é recomendada logo após o transplante. A infusão intravenosa contínua de Prograf solução injetável deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de Prograf cápsulas.
Preparação para a Administração/Estabilidade
Prograf solução injetável deve ser diluído em cloreto de sódio injetável 0,9% ou glicose10 5% injetável para uma concentração entre 0,004 mg/mL e 0,02 mg/mL anteriormente ao uso. A solução diluída para a infusão deve ser armazenada em recipientes de vidro ou polietileno e deve ser descartada depois de 24 horas. A solução diluída para a infusão não deve ser armazenada em recipientes de PVC devido ao decréscimo da estabilidade e ao potencial de extração de ftalatos. Em situações em que soluções mais diluídas são utilizadas (ex., dose pediátrica, etc.), tubos sem PVC devem ser usados para minimizar o potencial de adsorção da droga pelo tubo. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificar a ocorrência de descoloração e presença de partículas, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Devido a instabilidade química de tacrolimo em meio alcalino, Prograf injetável não deve ser misturado ou co-infundido com soluções de pH ≥ 9 (ex.: ganciclovir ou aciclovir11).
Prograf cápsulas
Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue23 total | ||
População de pacientes | Dose oral inicial* | Concentrações no sangue23 total |
Adultos - Transplante renal42 | 0,2 mg/kg dia | mês 1 - 3: 7-20 ng/mL mês 4 - 12: 5-15 ng/mL |
Adultos - Transplante hepático | 0,10-0,15 mg/kg/dia | mês 1 -12: 5-20 ng/mL |
Crianças - Transplante hepático | 0,15-0,20 mg/kg/dia | mês 1 - 12: 5-20 ng/mL |
* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas |
Transplantes Hepáticos
É recomendado que esses pacientes iniciem terapia oral com Prograf cápsulas se possível. Se a terapia intravenosa for necessária, a mudança de Prograf solução injetável para cápsulas é recomendada assim que a terapia oral puder ser tolerada. Isso usualmente ocorre em 2-3 dias. A dose inicial de Prograf não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. Em um paciente recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral inicial recomendada de Prograf cápsulas é de 0,10-0,15 mg/kg/dia administrado em duas doses diárias a cada 12 horas. Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de “grape fruit” aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue23.
A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Prograf podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteróides adrenais é recomendada logo após o transplante.
Transplantes Renais
A dose oral inicial recomendada de Prograf é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de Prograf pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal42 se recuperar (como indicado por exemplo pela creatinina58 sérica ≤ 4mg/dL). Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sangüíneas comparáveis.
Caucasianos N=114 | Negros N=56 | |||
Tempo após o transplante | Dose | Concentrações mínimas | Dose | Concentrações mínimas |
Dia 7 | 0,18 mg/kg | 12 ng/mL | 0,23 mg/kg | 10,9 ng/mL |
Mês 1 | 0,17 mg/kg | 12,8 ng/mL | 0,26 mg/kg | 12,9 ng/mL |
Mês 6 | 0,14 mg/kg | 11,8 ng/mL | 0,24 mg/kg | 11,5 ng/mL |
Mês 12 | 0,13 mg/kg | 10,1 ng/mL | 0,19 mg/kg | 11,0 ng/mL |
Pacientes Pediátricos
Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal42 ou hepática56 preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sangüíneas similares. Portanto, é recomendado que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim3 é limitada.
Pacientes com Disfunção Renal42 ou Hepática56
Devido ao potencial de nefrotoxicidade69, pacientes com disfunção renal42 ou hepática56 devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Prograf usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria70 pós-operatória.
Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro
Prograf não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. Prograf ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de concentrações elevadas de Prograf ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser adiada.
Advertências
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose71. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão40 devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico72 precoce e tratamento.
A suscetibilidade aumentada à infecções19 e o possível desenvolvimento de linfoma73 podem ser resultado da imunossupressão40. Somente médicos com experiência em terapia de imunossupressão40 e tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever Prograf. Pacientes que estão utilizando o medicamento devem ser acompanhados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal42 que foram tratados com Prograf relataram Diabetes Mellitus74 Insulinodependente Pós-Transplante (DMPT). O tempo mediano para o início da Diabetes Mellitus74 Insulinodependente Pós-Transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina75 foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado de desenvolver DMPT.
Incidência64 de Diabetes Mellitus74 Insulinodependente Pós-Transplante (DMPT) e Uso de Insulina75 em Pacientes 2 anos Após Transplantes Renais em Estudo Fase III
Estado de DMPT* | Prograf | CBIR |
Pacientes sem histórico pré-transplante de Diabetes Mellitus74. | 151 | 151 |
Novos caso de DMPT*, 1º Ano | 30/151 (20%) | 6/151 (4%) |
Continua insulinodependente após um ano, sem histórico anterior de diabete. | 25/151 (17%) | 5/151 (3%) |
Novos caso de DMPT* após 1º Ano | 1 | 0 |
Pacientes com DMPT* após 2 anos | 16/151 (11%) | 5/151 (3%) |
* uso de insulina75 por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de Diabetes Mellitus74 Insulinodependente ou Diabetes Mellitus74 não Insulinodependente. |
Desenvolvimento de Diabetes Mellitus74 Insulinodependente Pós-Transplante por Raça e por Grupo de Tratamento durante o Primeiro Ano Após o Transplante Renal42 em um Estudo Clínico Fase III.
Raça | Prograf | CBIR | ||
N° de Pacientes com Risco | Pacientes que desenvolveram DMPT* | N° de Pacientes com Risco | Pacientes que desenvolveram DMPT* | |
Negro | 41 | 15 (37%) | 36 | 3 (8%) |
Hispânico | 17 | 5 (29%) | 18 | 1 (6%) |
Caucasiano | 82 | 10 (12%) | 87 | 1 (1%) |
Outros | 11 | 0 (0%) | 10 | 1 (10%) |
Total | 151 | 30 (20%) | 151 | 6 (4%) |
* uso de insulina75 por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que 5 dias, sem histórico anterior de Diabetes Mellitus74 Insulinodependente ou Diabetes Mellitus74 não Insulinodependente. |
A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplantes hepático tratados com Prograf, e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia76, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso de Prograf em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu, respectivamente (Veja o item “Reações Adversas”).
Incidência64 de Diabetes Mellitus74 Insulinodependente Pós-Transplante e Uso de Insulina75 no Primeiro Ano em Pacientes Receptores de Transplante Hepático.
Estado da DMPT* | Estudo Americano | Estudo Europeu | ||
Prograf | CBIR | Prograf | CBIR | |
Pacientes com risco** | 239 | 236 | 239 | 249 |
Novos casos de DMPT* | 42 (18%) | 30 (13%) | 26 (11%) | 12 (5%) |
Pacientes que continuam com uso de insulina75 após 1 ano | 23 (10%) | 19 (8%) | 18 (8%) | 6 (2%) |
* uso de insulina75 por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que 5 dias, sem histórico anterior de Diabetes Mellitus74 Insulinodependente ou diabetes Mellitus74 Insulinodependente pós-transplante. **Pacientes sem histórico de Diabetes Mellitus74 Insulinodependente pós-transplante |
Prograf pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade69, particularmente quando usado em doses elevadas. Nefrotoxicidade69 foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal42 e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam Prograf nos estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente.
A maior incidência64 de nefrotoxicidade69 é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina58 sérica e decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção renal42 devem ser monitorados cuidadosamente, pois a dose de Prograf pode necessitar redução. Deve ser considerada a troca para outra terapia imunossupressora em pacientes com elevação persistente de creatinina58 sérica que não respondem a ajustes da dose. Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para evitar excesso de nefrotoxidade, Prograf não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Prograf ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de Prograf ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado.
Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante renal42 e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Prograf em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamento. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos77 poupadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com Prograf.
Neurotoxicidade, incluindo tremores, dores de cabeça12, e outras alterações na função motora, no nível mental, e nas funções sensoriais foram relatadas em aproximadamente 55% dos pacientes receptores de transplante hepático nos dois estudos randomizados. Os tremores ocorreram mais freqüentemente em pacientes receptores de transplante renal42 tratados com Prograf (54%) em comparação aos pacientes tratados com ciclosporina. A incidência64 de outros eventos neurológicos em pacientes receptores de transplante renal42 foi similar nos dois grupos de tratamento. Tremor e cefaléia78 foram associados com elevadas concentrações de tacrolimo no sangue23 total e podem responder ao ajuste da dose. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que utilizaram Prograf. Coma79 e delírios também foram associados com elevada concentração plasmática de tacrolimo.
Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo Prograf tiveram um risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas, particularmente da pele21. O risco parece estar relacionado à intensidade e duração da imunossupressão40 ao invés de estar relacionado à utilização de algum agente específico. Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção80 pelo vírus81 Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção80 primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber Prograf após um longo período de terapia de imunossupressão40. Devido ao risco de supressão excessiva do sistema imunológico5, o qual pode aumentar a susceptibilidade82 a infecções19, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela.
Poucos pacientes que usaram Prograf injetável apresentaram reações anafiláticas83. Apesar da causa exata dessas reações ser desconhecida, outros medicamentos com derivados de óleo de rícino na sua formulação foram associados com anafilaxia68 em uma porcentagem pequena de pacientes. Devido a esse risco potencial de anafilaxia68, Prograf injetável deve ser utilizado somente para pacientes22 que não estão capacitados a receber Prograf em cápsulas.
Pacientes recebendo Prograf injetável devem ficar sob observação contínua durante pelos menos 30 minutos após o início da infusão e em intervalos freqüentes após esse período. Se sinais84 ou sintomas17 de anafilaxia68 ocorrerem, a infusão deve ser interrompida. Uma solução aquosa de epinefrina e uma fonte de oxigênio devem estar disponíveis próximas ao leito.
Interações Medicamentosas
Devido ao potencial de insuficiência renal54 aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao administrar Prograf com medicamentos que podem estar relacionados com disfunção renal42. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a co-administração de Prograf e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade69 aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem de ciclosporina para Prograf não devem receber a primeira dose do mesmo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A administração de Prograf deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.
Fármacos que podem alterar as concentrações de tacrolimo
Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo49 de tacrolimo resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue23 total. Drogas que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo49 de tacrolimo e reduzir as concentrações no sangue23 total ou plasma47. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente:
Drogas que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue23 | ||||
Bloqueadores de canal de cálcio | Antibióticos macrolídeos | Agentes antifúngicos | Agentes gastrin-testinais pró-ciné-ticos | Outros fármacos |
diltiazem nicardipina nifedipina verapamil | claritromicina eritromicina troleandomicina | clotrimazol fluconazol itraconazol cetoconazol voriconazol | cisaprida metoclopramida | bromocriptina cloranfenicol cimetidina ciclosporina danazol etinilestradiol metilprednisolona omeprazol inibidores de protease nefazodona hidróxido de magnésio e alumínio |
Em um estudo com 6 voluntários sadios, foi observado um significante aumento na biodisponibilidade oral do tacrolimo (de 14±5% para 30±8%) após o uso concomitante com cetoconazol (200 mg). A depuração aparente do tacrolimo administrado por via oral juntamente com cetoconazol diminuiu significativamente quando comparado com o tacrolimo administrado isoladamente (de 0,430±0,129 L/h/kg vs. 0,148±0,043 L/h/kg). De modo geral, a administração por via IV não teve o clearance significativamente alterada pela co-administração com cetoconazol, no entanto houve uma grande variação entre os pacientes.
Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo no sangue23 | |||
Anticonvulsivantes | Antimicrobianos | Fitoterápicos | Outras drogas |
carbamazepina fenobarbital fenitoína | rifabutina caspofungina | Erva de São João | sirolimo |
A Erva de São João (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da Erva de São João em pacientes recebendo Prograf possa resultar na redução dos níveis de tacrolimo.
Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com co-administração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC43 média do tacrolimo, e numa redução de 10% na Cmax média de tacrolimo com relação a sua administração oral isolado.
Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significante redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de 14±6% para 7±3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante da depuração do tacrolimo (de 0,036±0,008 L/h/kg para 0,053±0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.
Estudos de interação com medicamentos usados no tratamento do HIV85 não foram conduzidos. No entanto, deve-se ter cuidado quando medicamentos que são nefrotóxicos (ex. ganciclovir) ou que são metabolizados pelo CYP3A (ex. nelfinavir, ritonavir) são administrados concomitantemente com tacrolimo. Baseado em um estudo clínico com 5 pacientes receptores de transplantes hepáticos, a administração concomitante de tacrolimo e nelfinavir aumentou significativamente as concentrações sangüíneas de tacrolimo, e como resultado, foi necessária uma redução da dose de tacrolimo, em média, em 16 vezes para manter a concentração sangüínea média de tacrolimo em 9,7 ng/mL. Portanto o monitoramento freqüente da concentração sangüínea de tacrolimo e o apropriado ajuste de dose são essenciais quando do uso concomitante com nelfinavir. O tacrolimo pode afetar a farmacocinética de outros medicamentos (ex. fenitoína) e aumentar suas concentrações. Suco de “grapefruit” afeta o metabolismo49 mediado por CPY3A e deve ser evitado.
Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal42 estáveis, a AUC0-12 média e a Cmin reduziram em aproximadamente 30% com relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo a AUC0-12 média e a Cmin reduziram em aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto37 não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.
Outras Interações Medicamentosas
Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Prograf, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas podem incluir, mas não são limitadas a sarampo86, caxumba87, rubéola88, poliomielite89, BCG90, febre amarela91 e tifóide TY21a.
Reações Adversas a Medicamentos
Transplantes Hepáticos
As principais reações adversas de Prograf são tremores, cefaléia78, diarréia13, hipertensão14, náuseas15 e disfunção renal42. Ocorrem com administração via oral e intravenosa de Prograf e podem responder a uma redução da dose. A diarréia13 foi associada, algumas vezes, com outros problemas gastrintestinais assim como náusea92 e vômito93.
Hiperpotassemia e hipomagnesemia ocorreram em pacientes recebendo terapia com Prograf. Hiperglicemia76 também foi observada em muitos pacientes; alguns necessitaram terapia com insulina75.
A incidência64 de eventos adversos foi determinada em dois estudos comparativos randomizados em transplantes hepáticos com 514 pacientes recebendo tacrolimo e esteróides e 515 pacientes recebendo um tratamento baseado na ciclosporina. A proporção de pacientes relatando mais de um evento adverso foi 99,8% no grupo do tacrolimo e 99,6% no grupo ciclosporina.
Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo (resultados combinados de dois estudos controlados) estão a seguir, por sistema e por ordem de frequência: cefaléia78, tremor, insônia, parestesia94, diarréia13, náusea92, constipação95, teste de função hepática56 anormal, anorexia96, vômito93, hipertensão14, função renal42 anormal, aumento da creatinina58, aumento do nitrogênio da uréia97 sanguínea, infecção80 do trato urinário98, oligúria70, hiperpotassemia, hipopotassemia99, hiperglicemia76, hipomagnesemia, anemia100, leucocitose101, trombocitopenia102, dor abdominal, dor, febre20, astenia103, dor nas costas104, ascite105, edema106 periférico, efusão107 pleural, atelectasia108, dispnéia109, prurido110, rash111 cutâneo112.
Transplante Hepático: Eventos adversos com ocorrência 15% no grupo recebendo Prograf | |||||
Estudo americano (%) | Estudo europeu (%) | ||||
Prograf (N = 250) | CBIR
(N = 250) | Prograf
(N = 264) | CBIR
(N = 265) | ||
Sistema Nervoso | |||||
Cefaléia78 (Veja o item “Advertências”) | 64 | 60 | 37 | 26 | |
Tremor (Veja o item “Advertências”) | 56 | 46 | 48 | 32 | |
Insônia | 64 | 68 | 62 | 23 | |
Parestesia94 | 40 | 30 | 17 | 17 | |
Gastrintestinal | |||||
Diarréia13 | 72 | 47 | 37 | 27 | |
Náusea92 | 46 | 37 | 32 | 27 | |
Constipação95 | 24 | 27 | 23 | 21 | |
Teste de Função Hepática56 Anormal | 36 | 30 | 6 | 5 | |
Anorexia96 | 34 | 24 | 7 | 5 | |
Vômito93 | 27 | 15 | 14 | 11 | |
Cardiovascular | |||||
Hipertensão14 (Veja o item “Precauções”) | 47 | 56 | 38 | 43 | |
Urogenital113 | |||||
Função renal42 anormal (Veja o item “Advertências”) | 40 | 27 | 36 | 23 | |
Aumento da creatinina58 (Veja o item “Advertências”) | 39 | 25 | 24 | 19 | |
Aumento da BUN (Veja o item “Advertências”) | 30 | 22 | 12 | 9 | |
Infecção80 do trato urinário | 16 | 18 | 21 | 19 | |
Oligúria70 | 18 | 15 | 19 | 12 | |
Metabólico e Nutricional | |||||
Hipercalemia114 (Veja o item “Advertências”) | 45 | 26 | 13 | 9 | |
Hipocalemia115 | 29 | 34 | 13 | 16 | |
Hiperglicemia76 (Veja o item “Advertências”) | 47 | 38 | 33 | 22 | |
Hipomagnesemia | 48 | 45 | 16 | 9 | |
Hêmico e Linfático116 | |||||
Anemia100 | 47 | 38 | 5 | 1 | |
Leucocitose101 | 32 | 26 | 8 | 8 | |
Trombocitopenia102 | 24 | 20 | 14 | 19 | |
Miscelânea | |||||
Dor abdominal | 59 | 54 | 29 | 22 | |
Dor | 63 | 57 | 24 | 22 | |
Febre20 | 48 | 56 | 19 | 22 | |
Astenia103 | 52 | 48 | 11 | 7 | |
Dor nas costas104 | 30 | 29 | 17 | 17 | |
Ascite105 | 27 | 22 | 7 | 8 | |
Edema106 periférico | 26 | 26 | 12 | 14 | |
Sistema Respiratório | |||||
Derrame117 pleural | 30 | 32 | 36 | 35 | |
Atelectasia108 | 28 | 30 | 5 | 4 | |
Dipnéia | 29 | 23 | 5 | 4 | |
Pele21 e Anexos118 | |||||
Prurido110 | 36 | 20 | 15 | 7 | |
Rash111 | 24 | 19 | 10 | 4 |
As reações adversas observadas em menor freqüência nos transplantes de fígado4 e rim3 estão descritas no item “Reações Adversas menos freqüentemente relatadas”.
Transplantes Renais
As reações adversas mais frequentemente relatadas foram infecção80, tremor, hipertensão14, decréscimo da função renal42, constipação95, diarréia13, cefaléia78, dor abdominal e insônia.
Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante renal42 tratados com Prograf foram: tremor, cefaléia78, insônia, parestesia94, tontura119, diarréia13, náusea92, constipação95, vômito93, dispepsia120, hipertensão14, dor no peito121, aumento da creatinina58, infecção80 do trato urinário98, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiperlipemia, hiperpotassemia, Diabetes Mellitus74, hipopotassemia99, hiperglicemia76, edema106, anemia100, leucopenia122, infecção80, edema106 periférico, astenia103, dor abdominal, febre20, dor nas costas104, dispepsia120, aumento da tosse, artralgia123, rash111 cutâneo112, prurido110.
Transplante Renal42: Eventos adversos com ocorrência 15% no grupo recebendo Prograf | |||
Prograf (N = 205) | CBIR
(N = 207) | ||
Sistema Nervoso | |||
Tremor (Veja o item “Advertências”) | 54 | 34 | |
Cefaléia78 (Veja o item “Advertências”) | 44 | 38 | |
Insônia | 32 | 30 | |
Parestesia94 | 23 | 16 | |
Tontura119 | 19 | 16 | |
Gastrintestinal | |||
Diarréia13 | 44 | 41 | |
Náusea92 | 38 | 36 | |
Constipação95 | 35 | 43 | |
Vômito93 | 29 | 23 | |
Dispepsia120 | 28 | 20 | |
Cardiovascular | |||
Hipertensão14 (Veja o item “Precauções”) | 50 | 52 | |
Dor no peito121 | 19 | 13 | |
Urogenital113 | |||
Aumento da creatinina58 (Veja o item “Advertências”) | 45 | 42 | |
Infecção80 do trato urinário98 | 34 | 35 | |
Metabólico e Nutricional | |||
Hipofosfatemia | 49 | 53 | |
Hipomagnesemia | 34 | 17 | |
Hiperlipemia | 31 | 38 | |
Hipercalemia114 (Veja o item “Advertências”) | 31 | 32 | |
Diabetes124 Mellitus (Veja o item “Advertências”) | 24 | 9 | |
Hipocalemia115 | 22 | 25 | |
Hiperglicemia76 | 22 | 16 | |
Edema106 | 18 | 19 | |
Hêmico e Linfático116 | |||
Anemia100 | 30 | 24 | |
Leucopenia122 | 15 | 17 | |
Miscelânea | |||
Infecção80 | 45 | 49 | |
Edema106 periférico | 36 | 48 | |
Astenia103 | 34 | 30 | |
Dor abdominal | 33 | 31 | |
Dor | 32 | 30 | |
Febre20 | 29 | 29 | |
Dor nas costas104 | 24 | 20 | |
Sistema Respiratório | |||
Dispnéia109 | 22 | 18 | |
Aumento da tosse | 18 | 15 | |
Músculo-esquelético | |||
Artralgia123 | 25 | 24 | |
Pele21 | |||
Rash111 | 17 | 12 | |
Prurido110 | 15 |
A experiência disponível com superdose é limitada. Superdoses agudas até 30 vezes a dose pretendida foram relatadas. Quase todos os casos foram assintomáticos e todos os pacientes se recuperaram sem seqüelas. Ocasionalmente, a superdose aguda foi seguida por reações adversas consistentes com as descritas anteriormente, exceto em um caso em que urticária125 transitória e letargia126 foram observadas. Baseando-se na pequena solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos46 e proteínas44 plasmáticas, se antecipa que o tacrolimo não é dialisável; não existe nenhuma experiência com hemoperfusão com carvão. O uso oral de carvão ativado foi reportado para o tratamento de superdoses agudas, mas essas experiências não foram suficientes para garantir a recomendação do seu uso. Em geral, medidas de suporte e tratamento de sintomas17 específicos devem ser seguidos em todos os casos de superdose.
Em estudos de toxicidade127 aguda oral e IV, a mortalidade128 foi observada a ou acima das seguintes doses: em ratos adultos, 52 vezes a dose oral recomendada em humanos; em ratos imaturos, 16 vezes a dose oral recomendada em humanos; e em ratos adultos, 16 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos (Todas as doses são corrigidas em acordo com a superfície corpórea).
Gerais
Hipertensão14 é um efeito adverso comum da terapia com Prograf. Hipertensão14 leve ou moderada é mais freqüentemente relatada que hipertensão14 grave. Terapia anti-hipertensiva pode ser necessária; o controle da pressão sangüínea129 pode ser realizado com a utilização de qualquer anti-hipertensivo. Como tacrolimo pode causar hiperpotassemia, diuréticos77 poupadores de potássio devem ser evitados. Enquanto agentes bloqueadores do canal de cálcio podem ser eficazes no tratamento da hipertensão14 associada ao uso de Prograf, deve-se tomar cuidado já que a interferência de tacrolimo no metabolismo49 pode requerer redução da dose.
Pacientes com Disfunção Renal42 e Hepática56
Para pacientes22 com insuficiência renal54 algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores.
A utilização de Prograf por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática53 pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal54 relacionada aos níveis elevados de tacrolimo no sangue23 total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.
Hipertrofia130 do Miocárdio131
A hipertrofia130 do miocárdio131 tem sido relatada em associação com a administração de Prograf, e é geralmente manifestada por aumentos concêntricos da espessura da parede ventricular posterior esquerda e do septo interventricular132 demonstrados por ecocardiografia. A hipertrofia130 foi observada em crianças e adultos. Essa condição parece ser reversível na maioria dos casos após a redução da dose ou descontinuação da terapia. Em um grupo de 20 pacientes com ecocardiogramas pré e pós-tratamento que mostraram evidências de hipertrofia130 do miocárdio131, o valor médio da concentração de tacrolimo no sangue23 total durante o período anterior ao diagnóstico72 de hipertrofia130 do miocárdio131 estava na faixa de 11 a 53 ng/mL em crianças com idade de 0,4 a 2 anos (N=10), 4 a 46 ng/mL em crianças com idade de 2 a 15 anos (N=7) e 11 a 24 ng/mL em adultos com idade de 37 a 53 anos (N=3).
Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal54 ou manifestações clínicas de disfunção ventricular enquanto estavam sob terapia com Prograf, deve ser considerada uma avaliação ecocardiográfica. Se a hipertrofia130 do miocárdio131 for diagnosticada, a redução da dose ou a descontinuação do uso de Prograf devem ser consideradas.
Gravidez7 (Categoria C) e Lactação8
Em estudos de reprodução133 em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado com toxicidade127 materna assim como um aumento na incidência64 de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas foi detectado, também, um aumento na incidência64 de malformações134 e variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade127 materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhes após a organogênese e durante a lactação8.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O tacrolimo é transferido através da placenta. O uso de tacrolimo durante a gravidez7 foi associado com hiperpotassemia neonatal e disfunção renal42. Prograf deve ser usado durante a gravidez7 somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto135.
Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação9 durante o tratamento deve ser evitada.
Como o tacrolimo é excretado no leite materno, a amamentação9 deve ser evitada.
Pacientes Pediátricos
A experiência com Prograf em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada. Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se Prograf. Dois estudos randomizados, com controle ativo com uso de Prograf em transplante primário de fígado4 incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em Prograf e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina. Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foram incluídos em um estudo não controlado para o uso de tacrolimo em transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de Prograf para manter concentrações sangüíneas similares as de adultos (Veja o item “Posologia”).
Prograf - Laboratório
JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos/SP
Tel: 08007011851
Ver outros medicamentos do laboratório "JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA."