VUMON
B-MS
VUMON (R) injetável
teniposido
Apresentação / Composição de Vumon
VUMON é apresentado em embalagem com 10 ampolas contendo 50 mg de teniposido dissolvidos em 5 ml de uma solução não-aquosa contendo : N,N-dimetilacetamida 300 mg, álcool benzílico 150 mg, óleo de rícino polioxietilado (Cremofor) 2,5 g, etanol desidratado 42,7% (v/v) e ácido maleico para ajuste de pH para aproximadamente 5.
USO PEDIÁTRICO E ADULTO
PARA USO I.V. SOMENTE
- INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias1 malignas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Descrição de Vumon
VUMON (teniposido; também conhecido por VM-26) é um derivado semi-sintético da podofilotoxina usado no tratamento de certas doenças neoplásicas2. É um composto neutro lipofílico praticamente insolúvel em água. Deve ser preparado em solventes orgânicos. VUMON deve ser administrado por infusão intravenosa, após diluição em veículo injetável apropriado.
Ação de Vumon
VUMON é uma droga citotóxica fase-específica, que atua no final das fases S ou G2 do ciclo celular, impedindo as células3 de entrarem em mitose. VUMON também produz quebras em uma das fitas ou em ambas as fitas de DNA. O mecanismo de ação parece ser devido à inibição de topoisomerases do tipo II.O teniposido possui um amplo espectro de atividade antineoplásica in vivo contra tumores de roedores, incluindo tumores hematológicos e vários tumores sólidos.
Células3 resistentes ao etoposido apresentaram resistência cruzada completa ao teniposido e vice-versa, tanto em estudos in vivo quanto in vitro, muito embora tenham surgido relatos clínicos ocasionais sugerindo uma falta de resistência cruzada completa.
Farmacocinética de Vumon
A farmacocinética do teniposido parece ser linear em uma faixa de doses. O acúmulo de droga não ocorre após a administração diária durante 3 dias. Não se identificou diferenças maiores na distribuição da droga em adultos e crianças.
Após a infusão intravenosa, o "clearance" inicial do compartimento central é rápido, com uma meia-vida de distribuição de aproximadamente 1 h. O teniposido se liga às proteínas4 em grandes proporções (> 99%), fato que pode limitar sua distribuição no corpo.Os níveis de teniposido no fluido cérebro5-espinhal são baixos em relação aos níveis plasmáticos, medidos simultaneamente. A meia-vida terminal média varia de 6 a 20 h, com um "clearance" renal6 calculado em somente cerca de 10% do"clearance" total. Embora os parâmetros metabólicos do teniposido não tenham sido caracterizados, agentes tais como o fenobarbital e a fenitoína, que induzem o metabolismo7 hepático, parecem aumentar o "clearance" do teniposido (vide INTERAÇõES MEDICAMENTOSAS).
Indicações de Vumon
VUMON está indicado no tratamento das seguintes condições, normalmente associado com outros agentes antineoplásicos :
Linfomas malignos; Doença de Hodgkin8;
Leucemia9 linfoblástica aguda, de alto risco, em adultos e crianças;
Tumores intracranianos malignos, isto é, glioblastoma, ependimoma, astrocitoma;
Carcinoma10 de bexiga11;
Neuroblastoma e outros tumores sólidos em crianças.
Contra-Indicações de Vumon
VUMON não deve ser administrado em indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia à droga ou a qualquer componente da formulação.
VUMON é contra-indicado em pacientes com leucopenia12 ou trombocitopenia13 graves.
Advertências de Vumon
VUMON deve ser usado somente por médicos experientes com drogas quimioterápicas para o câncer14. A conduta na terapia e em complicações só é possível quando as facilidades de tratamento adequado estão prontamente disponíveis. Pode ocorrer mielodepressão severa, que acarreta infecções15 ou hemorragia16. O hemograma e testes de função renal6 ou hepática17 devem ser realizados regularmente. O tratamento deve ser interrompido se forem observadas depressão anormal da medula óssea18 ou alteração das funções renal6 ou hepática17.Reações anafiláticas19 com risco de vida têm ocorrido após a administração inicial do teniposido ou após exposição repetida.
Usar com cautela em pacientes com doenças hepáticas20 e/ou renais graves.
Uso na gravidez21
VUMON pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Efeitos embriotóxicos e teratogênicos22 têm sido constatados em ratas prenhes que receberam o teniposido. Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Se esta droga for utilizada durante a gravidez21 ou se a paciente engravidar enquanto estiver sob tratamento, ela deverá ser avisada dos danos potenciais para o feto23. Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo.
Precauções de Vumon
VUMON deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da medula24 por tumor25 e em pacientes com função renal6 ou hepática17 comprometida.
Acompanhamento regular das contagens de leucócitos26 e plaquetas27 deve ser feito durante o tratamento com VUMON. Se a contagem de leucócitos26 estiver abaixo de 2000 células3/mm3 ou a de plaquetas27 abaixo de 75000 células3/mm3, o tratamento deve ser postergado até que a recuperação da medula óssea18 seja completa, a menos que estas forem causadas pela doença em si.
Deve-se tomar cuidado para assegurar que as infusões de VUMON sejam administradas através de um catéter intravenoso, implantado em posição adequada antes da infusão, uma vez que a administração imprópria pode resultar em extravasamento, necrose28 e/ou tromboflebite29.
Casos de hipotensão30 têm sido relatados durante a infusão de VUMON. Sendo assim, os sinais vitais31 devem ser monitorizados cuidadosamente durante os primeiros 30-60 minutos após o início da infusão.
Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da fertilidade
Relatou-se a ocorrência de leucemia9 aguda não linfocítica em pacientes tratados com VUMON, em associação com outros agentes antineoplásicos. O teniposido deve ser considerado um carcinógeno potencial em humanos.
A droga mostrou ser mutagênica em vários testes de toxicidade32 genética em bactérias e mamíferos. O teniposido provocou mutação33 de gene em linhagens de células3 de roedores e danos ao DNA de linhagens de células3 humanas. Demonstrou-se aberrações cromossômicas em várias culturas histológicas34 de roedores e humanos.
VUMON tem causado redução da espermatogênese em macacos e cães e diminuição de peso dos testículos35 e ovários36 em cães.
Uso para lactantes37
Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas o são e devido ao potencial de VUMON em causar reações adversas graves em bebês38, deve-se tomar a decisão entre interromper a amamentação39 ou o tratamento, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe.
Uso na pediatria
VUMON contém álcool benzílico em sua formulação. O álcool benzílico tem sido associado à toxicidade32 em recém-nascidos. Uma síndrome40 caracterizada por dificuldade respiratória, "kernicterus41", acidose metabólica42, deterioração neurológica, anormalidades hematológicas e morte tem ocorrido após a administração de soluções contendo álcool benzílico a bebês38 prematuros de baixo peso.
Observou-se depressão aguda do sistema nervoso central43 (SNC44) e hipotensão30 em pacientes recebendo doses maiores do produto que as recomendadas e naqueles que foram tratados previamente com drogas anti-eméticas.
Interações Medicamentosas de Vumon
Anticonvulsivantes, tais como fenobarbital e fenitoína, aumentam a taxa do "clearance" do teniposido, resultando em exposição sistêmica diminuída para uma determinada dose de produto. Doses maiores são necessárias em pacientes em tratamento com anticonvulsivantes. A tolbutamida, o salicilato de sódio e o sulfametiazol demonstraram deslocar o teniposido da ligação com as proteínas4 in vitro. Devido à taxa de ligação às proteínas4 extremamente alta do teniposido, pequenos decréscimos na taxa de ligação poderiam resultar em aumentos substanciais dos níveis de droga livre acarretando em maior efeito e toxicidade32.
Reações Adversas de Vumon
Toxicidade32 hematológica
A mielodepressão é freqüentemente limitante da dose, com leucopenia12 e trombocitopenia13 ocorrendo 7 a 14 dias após o tratamento com VUMON. A recuperação da medula óssea18 é normalmente completa dentro de 2 a 3 semanas. A leucopenia12 é mais freqüente e mais graves do que a trombocitopenia13.
Relatou-se também anemia45 e anemia hemolítica46 imune.
A ocorrência de leucemia9 não-linfocítica aguda foi relatada em pacientes tratados com VUMON em associação com outros agentes antineoplásicos.
Toxicidade32 Gastrintestinal
As principais toxicidades gastrintestinais são náuseas47 e vômitos48, que podem ser controladas com terapia anti-emética. Estomatite49/mucosite50, anorexia51, diarréia52, dor abdominal e disfunção hepática17 também podem ocorrer.
Alopécia53
Alta incidência54 de alopécia53 tem sido relatada, especialmente em pacientes recebendo múltiplos cursos de terapia.
Hipotensão30
Pode ocorrer hipotensão30 transitória após a administração intravenosa rápida de VUMON (vide PREPARAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO). Relata-se casos de morte súbita devido à provável arritmia55 e hipotensão30.
Hipersensibilidade
Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios56, febre57, taquicardia58, broncoespasmo59, dispnéia60 e hipotensão30 têm ocorrido durante ou imediatamente após a administração de VUMON. Estas reações podem ser devido ao Cremofor, componente do veículo, ou ao teniposido em si; podem ocorrer com a primeira dose ou, mais comumente, em pacientes com tumores cerebrais ou com neuroblastoma. A ocorrência de uma reação de hipersensibilidade pode estar relacionada com a exposição repetida e com doses acumulativas. Estas reações normalmente têm respondido prontamente à interrupção da infusão e a administração de agentes pressóricos, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado. Têm sido relatados também rubor, suor, hipertensão61 e edema62.
Dermatológicas
Relata-se casos de urticária63 com ou sem prurido64.
Neurotoxicidade
Tem-se relatado neurotoxicidade, incluindo casos graves de neuropatia65 devido a uma interação entre o sulfato de vincristina e o VUMON. A depressão do sistema nervoso central43 foi observada em pacientes tratados com doses maiores que as recomendadas (vide SUPERDOSAGEM).
Outras
As seguintes reações também têm sido relatadas : infecções15, disfunção renal6, hipertensão61, dor-de-cabeça66, confusão e astenia67.
Dosagem e Administração de Vumon
A literatura atual deve ser consultada para a administração de doses específicas e regimes para indicações particulares.
Monoterapia
A dose total por ciclo é de 300 mg/m2, administrados num período de 3 a 5 dias. Os ciclos podem ser repetidos a cada 3 semanas ou a partir da recuperação da medula óssea18.
A dosagem deve ser ajustada de acordo com a variabilidade individual do paciente e a toxicidade32, quando empregado como agente único ou em combinação com outros agentes antineoplásicos.
Terapia combinada68
VUMON tem sido usado em associação com vários outros agentes quimioterápicos. Quando utilizado em combinação com outras drogas mielodepressivas, a dose deve ser reduzida apropriadamente. O hemograma deve ser monitorizado e, se necessário, avaliações da medula24 devem ser feitas regularmente.
NOTA : Pacientes com Síndrome de Down69 podem ser particularmente sensíveis à quimioterapia70 mielodepressora, sendo que modificações de dose devem ser consideradas nestes pacientes.
Preparação e Administração
NOTA : Existem relatos de que materiais de plástico duro feitos com ABS (um polímero composto por acronitrila, butadina e estireno) se decompõem quando expostos a N-N-dimetilacetamida, um dos solventes presentes na formulação de VUMON. Este efeito não foi descrito para o teniposido em si ou para soluções diluídas do produto.
A fim de se prevenir a extração do plastificante DEHP [di(2-etilexil)ftalato] de recipientes feitos de cloreto de polivinila (PVC), as soluções de VUMON devem ser preparadas e administradas através de recipientes de grande volume e de dispositivos que não contém DEHP, tais como os de vidro ou poliolefina.
Imediatamente antes da administração, cada ampola de 5 ml de VUMON deve ser diluída com 50, 125, 250 ou 500 ml de solução glicosada a 5% ou com soro71 fisiológico72. Estas diluições resultam em concentrações finais de teniposido correspondentes a 1,0, 0,4, 0,2 e 0,1 mg/ml, respectivamente. A solução diluída deverá ser, então, administrada por infusão intravenosa num período mínimo de 30 minutos. Para se reduzir a possibilidade de uma resposta hipotensora, VUMON não deve ser administrado por injeção73 em "bolus74" ou infusão rápida. É importante assegurar que as extremidades do catéter ou da agulha permaneçam dentro da veia durante a administração, para se evitar extravasamento e possível irritação tecidual.
Quando diluídas como recomendado acima, as soluções que contêm 0,1, 0,2 e 0,4 mg/ml de teniposido são estáveis, sob iluminação fluorescente normal, por 24 horas em recipientes de grande volume de vidro ou de poliolefina para administração parenteral. Não se recomenda a refrigeração. As soluções de 1 mg/ml de VUMON guardadas sob temperatura ambiente e iluminação fluorescente normal são menos estáveis e devem ser administradas em até 4 horas a partir da preparação a fim de minimizar a tendência de precipitação.
Nota de Vumon
:Qualquer outro tipo de diluente, modo de diluição ou concentrações diferentes podem alterar a estabilidade do produto, resultando na formação de um precipitado. Na evidência de precipitação, a solução não deve ser administrada.
Da mesma forma, a precipitação pode ocorrer quando infusões prolongadas (24 h) de teniposido são administradas através de uma variedade de materiais de infusão. Estas infusões e os sistemas de administração devem ser inspecionados freqüentemente durante a administração. Soluções de heparina podem provocar a precipitação do teniposido. Sendo assim, os dispositivos/tubos de administração devem ser lavados com solução glicosada a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% antes e depois da administração do produto.
As soluções diluídas de teniposido devem ser levemente agitadas durante a preparação da solução, conforme necessário; a agitação excessiva pode resultar em precipitação. Nenhuma outra droga deve ser misturada com a infusão de VUMON.
PROCEDIMENTOS PARA A MANIPULAÇÃO E O DESCARTE DE DROGAS ANTINEOPLÁSICAS
É necessário cuidado na manipulação e na preparação da solução de VUMON. Se houver contato do produto com a pele75, lavar imediatamente e completamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas76, lavar a região com água por completo.
Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Vários guias sobre este assunto já foram publicados 1-7, porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.
Superdosagem de Vumon
Observou-se depressão aguda do sistema nervoso central43 e hipotensão30 em pacientes que receberam doses do produto maiores que as recomendadas e que também foram pré-tratados com drogas anti-eméticas.Não foram estabelecidos antídotos comprovados em caso de superdosagem de VUMON. As complicações de uma superdosagem são secundárias à depressão da medula óssea18.
Estabilidade de Vumon
Quando armazenado à temperatura ambiente (25 oC) VUMON permanece estável até a data de validade indicada na embalagem externa.
Referências Bibliográficas de Vumon
1. U. S. Public Health Service, National Institutes of Health. Recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs, 1983, NIH Publication No. 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U. S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.
2. AMA Council on Scientific Affairs. Guidelines for handling parenteral antineoplastics. JAMA, 252 : 1590-1592, 1985.
3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Recommendations for handling cytotoxic agents, 1987. Available from Louis P. Jeffrey, Sc. D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
4. Clinical Oncological Society of Australia. Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Med. J. Aust., 1 : 426-428, 1983.
5. Jones R. B. et al. Safe handling of chemotherapeutic agents : A report from the Mount Sinai Medical Center. CA-A Cancer14 Journal for Clinicians, 33 : 258-263, 1983.
6. ASHP Technical assistance bulletin on handling cytotoxic and hazardous drugs. Am. J. Hosp. Pharm., 47 : 1033-1049, 1990.
7. OSHA Work-practice guidelines for personnel dealing with cytotoxic (antineoplastic) drugs . Am. J. Hosp. Pharm. 43 : 1193-1204, 1986.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VUMON - Laboratório
B-MS
Rua Carlos Gomes, 924
São Paulo/SP
- CEP: 04743-002
Tel: 55 (011) 882-2000
Fax: 55 (011) 246-0151
Site: http://www.bristol.com.br/
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