PLATIRAN
B-MS
PLATIRAN ®
cisplatina
solução injetável
10 mg, 50 mg (0,5 mg/ml) ou 100 mg (1 mg/ml)
- APRESENTAÇÃO/COMPOSIÇÃO
PLATIRAN 0,5 mg/ml e 1mg/ml solução injetável é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola de 20 ml ou 100 ml. Cada frasco-ampola contém 10 mg, 50 mg ou 100 mg de cisplatina estéril, respectivamente.
USO PEDIÁTRICO OU ADULTO
PARA USO I.V. SOMENTE
- INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado, de emprego específico em neoplasias1 malignas e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Descrição de Platiran
PLATIRAN (cisplatina; cis-diaminodicloroplatina) é um complexo de um metal pesado que contém um átomo central de platina, ligado à dois átomos de cloro e duas moléculas de amônia em posição cis. É uma solução aquosa. PLATIRAN está disponível em frascos âmbar contendo 1,0 mg/ml de cisplatina. Cada ml de solução também contém 9,0 mg de cloreto de sódio. Ácido clorídrico2 e/ou hidróxido de sódio é adicionado para ajustar o pH para 4,0.
Farmacologia3 Clínica de Platiran
PLATIRAN apresenta propriedades bioquímicas similares às dos agentes alquilantes bifuncionais, produzindo ligações cruzadas interfibras e intrafibras no DNA. Aparentemente não é específico do ciclo celular.
Farmacocinética de Platiran
Após injeção4 em bolo ou infusão intravenosa, a meia-vida plasmática é de cerca de 30 minutos. A razão entre a cisplatina e a platina total, livre no plasma5 varia de 0,5 a 1,1.A cisplatina não se liga istantaneamente e de forma reversível às proteínas6 plasmáticas, que é um processo característico normal de drogas que se ligam a estas. Todavia, a platina presente na composição da cisplatina mantem-se ligada às proteínas6 plasmáticas. Estes complexos são lentamente eliminados com uma meia-vida de 5 dias ou mais.
Aproximadamente 10 a 40% da platina administrada através de doses variadas é eliminada na urina7 em 24 horas. Recuperações urinárias médias de platina de forma semelhante são encontradas após administração diária por cinco dias consecutivos. A cisplatina inalterada constitui-se na maior parte da platina eliminada na urina7 em uma hora da administração. O "clearance" renal8 da platina livre também excede o "clearance" de creatinina9, não é linear e depende da dose, da taxa de fluxo urinário e da variação individual na secreção tubular e reabsorção.
Não existe relação entre o "clearance" renal8 da platina livre ou da cisplatina e o "clearance" de creatinina9.
Embora pequenas quantidades de platina estejam presentes na bile10 e no intestino delgado11 após a administração da cisplatina, a eliminação fecal de platina parece ser insignificante.
Indicações de Platiran
Tumores Metastáticos de Testículo12
Na poliquimioterapia estabelecida com outros agentes aprovados, em pacientes portadores de tumores metastáticos de testículo12 que já se submeteram ao tratamento cirúrgico e/ou radioterápico apropriados.
Tumores Metastáticos de Ovário13
Em combinações terapêuticas estabelecidas com outros agentes quimioterapêuticos aprovados, em pacientes portadoras de tumores metastáticos de ovário13, já submetidas a procedimentos cirúrgico e/ou radioterapêutico apropriados. PLATIRAN como agente isolado é indicado como terapia secundária em pacientes portadores de tumores ovarianos metastáticos refratários14 à quimioterapia15 padrão, que não tenham sido previamente tratados com PLATIRAN .
Câncer16 Avançado de Bexiga17
PLATIRAN está indicado como agente único em pacientes portadores de câncer16 de células18 de transição de bexiga17 não mais sensível a tratamentos locais, tais como cirurgia e/ou radioterapia19.
Carcinomas Espino-celulares de Cabeça20 e Pescoço21
Em combinação quimioterapêutica com outros agentes aprovados, em pacientes portadores de carcinomas espino-celulares de cabeça20 e pescoço21, como um adjunto aos procedimentos cirúrgico e/ou radioterapêutico apropriados.
Contra-Indicações de Platiran
PLATIRAN está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal22 pré-existente e deficiência auditiva, a menos que no julgamento do médico e do paciente os possíveis benefícios do tratamento excedam os riscos. PLATIRAN não deve ser usado em pacientes com mielodepressão e está também contra-indicado em pacientes com história de reações alérgicas a este produto ou a outros compostos contendo platina.
Advertências de Platiran
PLATIRAN deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes quimioterapêuticos antineoplásicos. A conduta apropriada da terapia e de suas complicações, só é possível quando se têm prontamente disponíveis diagnóstico23 adequado e facilidades de tratamento.
PLATIRAN produz nefrotoxicidade24 cumulativa, que pode ser potencializada pelo uso de antibióticos aminoglicosídeos. Níveis séricos de creatinina9, uréia25, "clearance" de creatinina9, níveis de magnésio, sódio, potássio e de cálcio, devem ser dosados antes do início do tratamento e antes de cada ciclo subsequente. Nas doses recomendadas, PLATIRAN não deve ser administrado com freqüência maior do que uma vez a cada 3 a 4 semanas (vide REAÇÕES ADVERSAS ).
Existem registros de neuropatias graves em pacientes que adotaram terapia com doses mais elevadas e frequência maiores do que aquelas recomendadas de PLATIRAN . Estas neuropatias podem ser irreversíveis e são observadas como parestesias26 localizadas nas extremidades dos membros inferiores e superiores, arreflexia e perda da propriocepção27 e sensação vibratória. Registrou-se também perda de função motora.
É significativa a ocorrência de ototoxicidade28, que pode ser mais pronunciada em crianças manifestada por zumbido e/ou perda da audição de altas freqüências e ocasionalmente surdez. Desde que a ototoxicidade28 é cumulativa, uma audiometria29 deve ser realizada antes do início do tratamento e da aplicação de cada dose subsequente da droga (vide reações adversas).
Reações tipo anafiláticas têm sido relatadas e incluem edema30 facial, broncoconstrição, taquicardia31 e hipotensão32. Estas reações têm ocorrido dentro de minutos após o início da administração a pacientes com exposiçào prévia a PLATIRAN e têm sido aliviadas pela administração de epinefrina, cortcosteróides e anti-histamínicos.
PLATIRAN pode causar dano fetal quando administrado na gravidez33. PLATIRAN é mutagênico em bactérias e produz aberrações cromossômicas nas células18 animais em cultura de tecidos. Em camundongos, PLATIRAN mostrou ser teratogênico34 e embriotóxico. Pacientes devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez33. Se esta droga for usada durante a gravidez33 ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do risco potencial para o feto35.
Observou-se o potencial carcinogênico do PLATIRAN em animais de laboratório. O desenvolvimento de leucemia36 aguda ligado ao uso de PLATIRAN raramente foi relatado no homem. Nestes relatos, PLATIRAN foi, em geral, administrado em associação a outros agentes leucemogênicos.
Precauções de Platiran
O hemograma deve ser realizado semanalmente. A função hepática37 deve ser monitorizada periodicamente e o exame neurológico também deve ser feito regularmente (vide REAÇÕES ADVERSAS ).
Interação Medicamentosa
Os níveis plasmáticos de anti-convulsivantes podem tornar-se subterapêuticos durante a terapia com cisplatina. Em um ensaio randomizado38 no câncer16 avançado de ovário13, a duração da resposta foi negativamente afetada quando do uso de piridoxina com altretamina (hexametilmelamina) e PLATIRAN .
Uso na Gravidez33
Ver ADVERTÊNCIAS .
Uso na Lactação39
Existem relatos que a cisplatina é excretada no leite; pacientes recebendo cisplatina não devem amamentar
Reações Adversas de Platiran
Nefrotoxicidade24
A insuficiência renal22 cumulativa e relacionada à dose administrada é a principal toxicidade40 limitante da dose de PLATIRAN . Manifesta-se por elevações nos níveis séricos de uréia25, creatinina9 e ácido úrico e/ou uma diminuição no ``clearance'' de creatinina9. A toxicidade40 renal8 torna-se mais prolongada e grave com cursos repetidos da droga. A função renal8 deve voltar ao normal antes de se administrar outra dose de PLATIRAN .
A insuficiência renal22 tem sido associada ao dano tubular renal8. A administração de PLATIRAN , usando uma infusão de 6 a 8 horas com hidratação intravenosa e manitol, tem sido empregada para reduzir a nefrotoxicidade24. Contudo, a toxicidade40 renal8 ainda pode ocorrer após a utilização desses procedimentos.
Ototoxicidade28
A ototoxicidade28 manifesta-se por zumbido e/ou perda auditiva na faixa de alta freqüência (4.000 a 8.000 Hz). Às vezes pode ocorrer uma diminuição na capacidade auditiva para tons de uma conversação normal. Os efeitos ototóxicos podem ser mais graves em crianças recebendo PLATIRAN . A perda auditiva pode ser unilateral ou bilateral e tende a se tornar mais frequente e grave com a repetição das doses, entretanto a surdez tem sido raramente reportada após a dose inicial de PLATIRAN . A ototoxicidade28 pode ser acentuada com irradiação craniana prévia ou simultânea e pode estar relacionada ao pico de concentração plasmática de PLATIRAN . Não se sabe ao certo se a ototoxicidade28 induzida pela cisplatina é reversível. Cabe proceder a um cuidadoso controle audiométrico antes do início da terapia e antes das doses subsequentes de PLATIRAN .
Tem-se relatado também a ocorrência de toxicidade40 vestibular41.
Hematológicas
A mielodepressão ocorre em 25 a 30% dos pacientes tratados com PLATIRAN . Os nadires das plaquetas42 circulantes e dos leucócitos43 ocorrem entre os 18º e 23º dias, com a maioria dos pacientes recuperando-se pelo 39º dia. A leucopenia44 e a trombocitopenia45 são mais pronunciadas com doses mais elevadas (> 50 mg/m2). A anemia46 (redução de 2 g de hemoglobina47/100ml) ocorre aproximadamente à mesma frequência e ao mesmo tempo que a leucopenia44 e a trombocitopenia45. PLATIRAN tem demonstrado sensibilizar as hemácias48, resultando, às vezes, em anemia hemolítica49 direta com Coombs-positivo. A incidência50, gravidade e importância relativa desse efeito em relação a outra toxicidade40 hematológica não foi estabelecida, mas a possibilidade de um processo hemolítico deverá ser levada em consideração em qualquer paciente que esteja recebendo cisplatina e que apresente uma queda inexplicável na hemoglobina47. O processo hemolítico é reversível cessada a terapia.
O desenvolvimento de leucemia36 aguda ligado ao uso de PLATIRAN raramente foi reportado no homem. Nestes relatos, PLATIRAN foi, em geral, administrado em associação a outros agentes leucemogênicos.
Gastrintestinais
Quase todos os pacientes tratados com PLATIRAN apresentam náuseas51 e vômitos52 acentuados, que são, ocasionalmente tão graves que a droga deve ser suspensa. As náuseas51 e os vômitos52 começam, em geral, uma a quatro horas após o tratamento e duram até 24 horas. Diferentes intensidades de vômitos52, náuseas51 e/ou anorexia53 podem persistir por uma semana após o tratamento.
Náuseas51 e vômitos52 prolongados (iniciando ou persistindo 24 horas ou mais após a quimioterapia15) ocorreram em pacientes que apresentaram controle emético completo no dia da terapia com PLATIRAN . Diarréia54 também foi reportado.
Distúrbios Eletrolíticos Séricos
Hipomagnesemia, hipocalcemia55, hiponatremia56, hipocalemia57 e hipofosfatemia têm sido observadas em pacientes tratados com PLATIRAN e estão provavelmente relacionadas a danos nos túbulos renais. Tetania58 tem ocorrido ocasionalmente em pacientes com hipocalcemia55 e hipomagnesemia. Geralmente, os níveis de eletrólitos59 séricos normais são recuperados através da administração suplementar de eletrólitos59 e a suspensão do PLATIRAN .
A síndrome60 inadequada do hormônio61 antidiurético tem também ocorrido.
Hiperuricemia
Tem sido relatado que a hiperuricemia ocorre com aproximadamente a mesma frequência que o aumento das taxas de uréia25 e creatinina9 séricas. É mais pronunciada após doses maiores que 50mg/m2 e os níveis máximos de ácido úrico ocorrem, em geral, entre 3 a 5 dias após a dose. O tratamento com alopurinol para hiperuricemia reduz eficazmente os níveis de ácido úrico.
Neurotoxicidade (Vide Advertências)
A neurotoxicidade normalmente caracterizada por neuropatias periféricas tem ocorrido em alguns pacientes. As neuropatias podem ocorrer após tratamento prolongado (4 a 7 meses); entretanto, sintomas62 neurológicos têm ocorrido após uma dose única. Embora os sinais63 e sintomas62 geralmente se desenvolvam durante o tratamento, raramente eles podem começar após a última dose de PLATIRAN . A neuropatia64 pode progredir após a interrupção do tratamento. Tem-se relatado a ocorrência de sinal65 de L'Hermitte, mielopatia66 da coluna dorsal e de neuropatia autonômica67
A terapia com PLATIRAN deve ser suspensa à primeira constatação de sintomas62. Evidência preliminar sugere que a neuropatia periférica68 pode ser irreversível em alguns pacientes.
Cãimbras musculares de início súbito e curta duração têm sido reportados. Foram, em geral, observados em pacientes que receberam uma dose cumulativa relativamente alta, e que tinham um estágio relativamente avançado de neuropatia periférica68.
Registraram-se também, perda do paladar69 e convulsões.
Toxicidade40 Ocular
Neurite70 óptica, edema30 papilar e cegueira cerebral foram registrados com pouca freqüêcia em pacientes recebendo doses padrões recomendadas de PLATIRAN . A melhora e/ou recuperação total ocorre normalmente após suspensão de PLATIRAN . Esteróides com ou sem manitol têm sido utilizados, no entanto, sua eficácia não foi estabelecida.
Visão71 turva e percepção alterada de cores foram registradas após terapias com doses de PLATIRAN mais altas do que aquelas recomendadas.
Reações do Tipo Anafiláticas
Reações tipo anafiláticas foram registradas ocasionalmente em pacientes expostos previamente a PLATIRAN . As reações consistem em edema30 facial, zumbido, taquicardia31 e hipotensão32, após poucos minutos de administração da droga. As reações podem ser controladas por epinefrina intravenosa, corticosteróides e anti-histamínicos. Os pacientes recebendo PLATIRAN devem ser cuidadosamente observados para possíveis reações tipo anafiláticas.
Hepática37
Elevações transitórias das enzimas hepáticas72 e bilirrubina73 podem ocorrer quando PLATIRAN for administrado nas doses recomendadas.
Outras Toxicidades
Toxicidades vasculares74 coincidentes com o uso de PLATIRAN em combinação com outros agentes antineoplásicos raramente têm sido relatadas. Os eventos são clinicamente heterogêneos e podem incluir infarte do miocárdio75, acidente cérebro76-vascular77, microangiopatia trombótica78, Síndrome60 hemolítico urêmica ou arterite cerebral. Vários mecanismos têm sido propostos para estas complicações vasculares74. Há também relatos do fenômeno de Raynaud79 ocorrendo em pacientes tratados com a combinação de bleomicina, vimblastina, com ou sem PLATIRAN . Tem-se sugerido que a hipomagnesemia que se desenvolve ao mesmo tempo com o uso de PLATIRAN possa ser um fator a mais, embora não essencial, associado a este evento. Entretanto, não se sabe atualmente se a causa do fenômeno de Raynaud79 nestes casos é a doença, comprometimento vascular77 básico, bleomicina, vimblastina, hipomagnesemia ou uma combinação de quaisquer destes fatores.
Outras toxicidades registradas como de ocorrência pouco frequente são anormalidades cardíacas, soluços, amilase sérica elevada e erupção80 cutânea81. Alopécia82 tem também sido relatada.
Raramente foi observado toxicidade40 local do tecido83 mole após extravasamento de PLATIRAN . Infiltração de soluções de PLATIRAN podem resultar em celulite84 tissular85, fibrose86 e necrose87.
Posologia e Administração de Platiran
PLATIRAN solução deve ser usado apenas por via intravenosa e deve ser administrado por infusão I.V. como recomendado abaixo.
POSOLOGIA
Nota: AGULHAS OU EQUIPOS QUE CONTENHAM PARTES DE ALUMÍNIO E QUE POSSAM ENTRAR EM CONTATO COM O PLATIRAN , NÃO DEVEM SER USADOS PARA SUA PREPARAÇÃO OU ADMINISTRAÇÃO. O ALUMÍNIO REAGE COM PLATIRAN , LEVANDO À FORMAÇÃO DE UM PRECIPITADO E À PERDA DE POTÊNCIA.
Tumores Metastáticos de Testículo12
A dose usual de PLATIRAN par o tratamento de câncer16 de testículo12 em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados é 20 mg/m 2 I.V., diariamente por 5 dias cada 3 semanas por um mínimo de 4 ciclos.
Tumores Metastáticos de Ovário13
A dose usual de PLATIRAN para o tratamento de tumores metastáticos de ovário13 em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados é 75-100 mg/m 2 I.V. uma vez cada 3 a 4 semanas por um mínimo de 4 ciclos.
Como agente único, PLATIRAN deve ser administrado na dose de 100 mg/m² por via I.V., uma vez a cada 4 semanas.
Câncer16 Avançado de Bexiga17
PLATIRAN deve ser administrado como agente único na dose de 50 a 70 mg/m² I.V., uma vez a cada 3 a 4 semanas dependendo da extensão dos tratamentos radioterápicos e/ou quimioterápicos anteriores. Em pacientes com tratamentos prévios muito agressivos, recomenda-se uma dose inicial de 50 mg/m², repetida a cada 4 semanas.
Carcinoma88 espino-celulares de cabeça20 e pescoço21
A dose usual de PLATIRAN para o tratamento de carcinoma88 espino-celulares de cabeça20 e pescoço21 em associação com outros agentes quimioterápicos aprovados é 60-100 mg/m 2 I.V. uma vez ao dia cada 3 semanas.
ADMINISTRAÇÃO
Os seguintes princípios importantes devem ser levados em consideração por ocasião da administração da cisplatina:
1. A cisplatina deve ser administrada em solução intravenosa contendo pelo menos 0,3% de NaCl. Esta quantidade de íons89 cloreto é essencial para a manutenção da estabilidade da cisplatina na solução intravenosa. A droga deve ser diluída em solução fisiológica90 a 0,9% ou em 1/2 ou 1/3 de solução fisiológica90 com solução glicosada a 5%.
2. Uma diurese91 de 100 ml/hora ou mais, tenderá a minimizar a nefrotoxicidade24 da cisplatina. Isto pode ser obtido através de hidratação prévia com 2 litros de uma solução intravenosa apropriada e de hidratação similar após a administração da cisplatina (recomenda-se 2.500 ml/m 2 /24 horas). Se uma hidratação vigorosa for insuficiente para manter uma diurese91 adequada, um diurético92 osmótico93 pode ser administrado (por exemplo, manitol).
3. A cisplatina pode ser administrada por infusão de 1 mg/minuto com pré e pós hidratação como recomendado acima. Alternativamente, a cisplatina pode ser administrada em um período de 6 a 8 horas com fluido suficiente para manter uma diurese91 adequada durante e após a administração.
4. A administração da cisplatina tem sido associada a desequilíbrios eletrolíticos, incluindo hipomagnesemia sintomática94. Portanto, recomenda-se a monitorização dos eletrólitos59 séricos antes, durante e após cada ciclo de cisplatina.
Não administrar novo ciclo de PLATIRAN até que a creatinina9 sérica seja inferior a 1,5mg/100ml e/ou a uréia25 esteja abaixo de 25 mg/100ml e os elementos circulantes do sangue95 estejam em níveis aceitáveis (plaquetas42 maior ou igual a 100.000/mm 3 e leucócitos43 maior ou igual a 4.000/mm 3 ). Doses subsequentes de PLATIRAN não devem ser administradas até que uma análise audiométrica indique que a acuidade auditiva esteja dentro dos limites normais.
Assim como outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se tomar cuidado na manipulação da solução de cisplatina. Podem ocorrer reações cutâneas96 associadas à exposição acidental à cisplatina. Recomenda-se o uso de luvas. Se a solução de cisplatina entrar em contato com a pele97 ou mucosa98, lavar bem a região imediatamente com água e sabão.
Nota: Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Já foram publicados vários guias sobre este assunto (1 a 7); porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nestes guias sejam necessários ou apropriados.
Superdosagem de Platiran
DEVE-SE USAR DE CAUTELA PARA PREVENIR SUPERDOSAGEM INADVERTIDA COM PLATIRAN .
Superdosagem aguda com esta droga pode resultar em dano renal8, hepático, surdez, toxicidade40 ocular (incluindo deslocamento de retina99), mielodepressão significativa, náuseas51 e vômitos52 intratáveis e/ou neurite70. Além disso pode ocorrer morte após a superdosagem.
Nenhum antídoto100 comprovado foi estabelecido para a superdosagem. A hemodiálise101 mesmo quando iniciada, quatro horas após a superdosagem, parece ter efeito mínimo na remoção da platina do organismo devido ao rápido e alto grau de ligação protéica do PLATIRAN . A conduta na superdosagem deve incluir medidas gerais de suporte para manter o paciente durante o período de toxicidade40 que possa ocorrer.
Estabilidade de Platiran
PLATIRAN apresenta-se em frasco multidose, estéril sem conservantes. A cisplatina restante no frasco ambar após a aplicação inicial é estável por 28 dias, quando o frasco for protegido da luz, ou por 7 dias se armazenado sob luz ambiente fluorescente.Os frascos fechados de cisplatina solução 1,0 mg/ml devem ser armazenados à temperatura ambiente entre 15º-25ºC e protegidos da luz.
Quando armazenados como recomendado, os frascos fechados permanecem estáveis até a data de validade indicada no cartucho.
A solução de cisplatina diluída nos seguintes líquidos de infusão, é estável por 6 a 8 horas à temperatura ambiente.
cloreto de sódio 0,9%
glicose102 5% e cloreto de sodio 0,9%
glicose102 5% e cloreto de sodio 0,45%
glicose102 5% e cloreto de sodio 0,9% com manitol
glicose102 5% e cloreto de sodio 0,45% com manitol
glicose102 5% e cloreto de sódio 0,3% com manitol
Caso a infusão diluída não seja usada dentro de 6 horas, proteger da luz.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO À HOSPITAIS
Referências de Platiran
1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health. Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, 1983, NIH Publication nº 83-2621. Superintendent of Documents, U.S.Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.
2. AMA Council Report. Guidelines for handling Parenteral Antineoplastics. JAMA , 23 : 1590-1592, 1985.
3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure : Recommendations for Handling Cytotoxic Agents, 1987. Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Lonwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
4. Clinical Oncological Society of Australia : Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplasic Agents. Med. J. Australia, 1 : 426-428, 1983.
5. Jones, R.B. et al . Safe Handling of Chemotherapeutic Agents : A Report from the Mount Sinai Medical Center. Ca-A Cancer16 Journal for Clinicians, 33 : 258-263, 1983.
6. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic Drugs in Hospitals. Am. J. Hosp. Pharm., 47 : 1033-1049, 1990.
7. OSHA Work-Practice Guidelines for personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplasic) Drugs. Am. J. Hosp. Pharm., 43 : 1193 - 1204, 1986.
PLATIRAN - Laboratório
B-MS
Rua Carlos Gomes, 924
São Paulo/SP
- CEP: 04743-002
Tel: 55 (011) 882-2000
Fax: 55 (011) 246-0151
Site: http://www.bristol.com.br/
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