Depakote
ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Depakote®
divalproato de sódio
Comprimidos
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido de 250 mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos
Comprimido revestido de 500 mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Depakote® 250 mg contém:
divalproato de sódio (equivalente a 250 mg de ácido valproico) | 269,10 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica gel, talco, dióxido de titânio, ftalato de hipromelose, monoglicerídeos diacetilados, corante amarelo crepúsculo e vanilina.
Cada comprimido de Depakote® 500 mg contém:
divalproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valproico) | 538,10 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica gel, talco, dióxido de titânio, ftalato de hipromelose, monoglicerídeos diacetilados, corante vermelho 4R laca, corante azul de indigotina e vanilina.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Mania: Depakote® é indicado para o tratamento de episódios de mania agudos ou mistos associados ao Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos.
Os sintomas1 típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala , hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.
Epilepsia2: Depakote® é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.
Prevenção da Enxaqueca3: Depakote® é indicado para a prevenção da enxaqueca3 em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo4 de enxaquecas5.
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O divalproato de sódio é a substância ativa de Depakote®. O divalproato de sódio é dissociado em íon6 valproato no trato gastrointestinal.
O tratamento com Depakote®, em alguns casos, pode produzir sinais7 de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Depakote® é contraindicado para menores de 10 anos de idade. Depakote® é contraindicado para uso por pacientes com:
- Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
- Doença ou disfunção no fígado8 significativas;
- Conhecida Síndrome9 de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome9;
- Distúrbio do ciclo da ureia10 (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue11;
- Porfiria12 – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina13 do sangue11.
Depakote® é contraindicado na prevenção da enxaqueca3 em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca3 o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.
Categoria de risco X – Estudos revelaram anormalidades no feto14 ou evidências de risco para o feto14. Os riscos durante a gravidez15 são superiores aos potenciais benefícios. Não usar em hipótese alguma durante a gravidez15.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
A possibilidade de gravidez15 deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Depakote®.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Gerais
Recomenda-se fazer contagem de plaquetas16 e realização de testes de coagulação17 antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas16 e coagulação17 sanguínea. O aparecimento de hemorragia18, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação17 do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.
Depakote® pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.
Hepatotoxicidade19 (toxicidade20 no fígado8)/Disfunção hepática21
Houve casos fatais de insuficiência22 do fígado8 em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado8. Toxicidade20 no fígado8 grave ou fatal pode ser precedida por sintomas1 não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia23, inchaço24 facial, falta de apetite e vômito25. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas26, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade20 no fígado8. A experiência em epilepsia2 tem indicado que a incidência27 de hepatotoxicidade19 fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado8 significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado8 progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas1, o médico deve ser imediatamente procurado.
Pancreatite28 (inflamação29 no pâncreas30)
Pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito25 e/ou falta de apetite, podem ser sintomas1 de pancreatite28. Na presença destes sintomas1, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite28 envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite28 recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.
Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial
Insuficiência hepática31 aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática21 têm sido reportadas em pacientes com síndrome9 neurometabólica hereditária causada por mutação32 no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome9 de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome9.
Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas1 sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia33 inexplicável, epilepsia2 refrataria (focal, mioclônica34), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora35, neuropatia36 sensomotora axonal, miopatia37, ataxia38 cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea39 complicada com aura occipital. O teste para mutação32 de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.
Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão40 hepática21 aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática21.
Comportamento e ideação suicida
Pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas1. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde41.
Interação com antibióticos carbapenêmicos
O uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.
Trombocitopenia42 (diminuição no número de plaquetas16)
A trombocitopenia42 pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência27 de eventos adversos.
Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo)
Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado8 normais. Pacientes que desenvolverem sinais7 ou sintomas1 de alteração das funções do cérebro43 por aumento de amônia no sangue11 inexplicável, estado de apatia23, vômito25 e mudanças no status mental durante o tratamento com Depakote® devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia44 (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.
Elevações sem sintomas1 de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma45 pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Distúrbios do ciclo da ureia10 (DCU)
Foi relatada encefalopatia33 hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro43 por aumento de amônia no sangue11), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia10.
Hipotermia44 (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC)
Tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia44, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia46 (estado de apatia23), confusão, coma47 e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.
Atrofia48 Cerebral/Cerebelar
Houve relatos pós-comercialização, de atrofia48 (reversível e irreversível) do cérebro43 e do cerebelo49, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon6 valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas50 permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor51 e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia48 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais7 de atrofia48 cerebral.
Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos
Foram raramente relatadas após o início da terapia com o divalproato de sódio em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram febre52 e reações de sensibilidade na pele53, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios54, inflamação29 no fígado8 (hepatite55), anormalidade de testes de função do fígado8, anormalidades hematológicas, coceira, inflamação29 dos tecidos do rim56, volume menor de urina57, síndrome9 hepatorrenal (envolvendo o fígado8 e os rins58), dor nas articulações59 e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais7 e sintomas1 de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o divalproato de sódio deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.
Agravamento das convulsões
Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.
Aumento do risco de câncer60
Não é conhecido até o momento.
Aumento do risco de mutações
Houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia2.
Fertilidade
A administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens61. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.
Amenorreia62 (ausência de menstruação63), ovários64 policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.
Resíduos de medicamento nas fezes
Foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes.
Uso em idosos
Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção65, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.
Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação66, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso em crianças
A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca3 em indivíduos abaixo de 16 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade20 no fígado8 fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes
O divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas26 e crianças expostas ao produto durante a gravidez15 têm um alto risco de malformações67 congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso68.
Seu médico deve assegurar que:
- que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
- o potencial de gravidez15 seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;
- a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso68 em crianças expostas ao produto durante a gravidez15;
- a paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez15 antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
- a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com divalproato de sódio;
- a paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em mania, epilepsia2 e/ou profilaxia da migrânea39;
- a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção69 e antes de interromper os métodos contraceptivos;
- a paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
- a paciente tenha recebido um guia do paciente.
Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez15.
Crianças e adolescentes do sexo feminino
- o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca70);
- o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso68, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gravidez15;
- para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.
A possibilidade de gravidez15 deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Depakote®.
Contracepção71
Mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez15 e devem ser orientadas quanto à não utilização de métodos contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único(como dispositivo ou implante72 intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção71, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia62, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção71 eficaz.
Revisão anual do tratamento
Deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações67 congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.
Planejamento da gravidez15
- Para a indicação de Epilepsia2, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção69 e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.
Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia2. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática. - Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea39, se a paciente estiver planejando engravidar, o médico especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado e, se necessário, deverá ser feita uma a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção69 e antes de interromper os métodos contraceptivos.
Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia73 podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.
Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural74 ou outras malformações67.
As evidências disponíveis não indicam que a suplementação75 com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural74, que podem ocorrer em qualquer gestação.
O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com divalproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.
Materiais educacionais
Como forma de esclarecer os profissionais de saúde41 e os pacientes quanto à exposição ao divalproato de sódio, a Abbott providenciará materiais educacionais como um Guia Médico para reforçar as precauções do uso do produto. Além disso, providenciará um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulher em idade fértil e os detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez15. O Guia do Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes em idade fértil utilizando divalproato de sódio.
Para tratamento de Mania e Epilepsia2
Categoria de risco: D – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez15.
Más formações congênitas26
Filhos de mulheres com epilepsia2 expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez15 apresentaram mais más formações congênitas26. Esse risco é maior do que na população em geral (2- 3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural74, dismorfismo facial, fissura76 de lábio77 e palato78, crânio79-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins58 , vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.
Transtornos de desenvolvimento
A exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída.
Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em comparação com a população geral. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas1 de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).
Risco em neonatos80
- Casos de síndrome9 hemorrágica81 foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez15. Essa síndrome9 hemorrágica81 está relacionada com trombocitopenia42 (diminuição do número de plaquetas16 do sangue11), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio82 do sangue11) e/ou a alteração dos fatores de coagulação17. A afibrinogenemia (caso em que o sangue11 não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome9 deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina83 K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação17 devem ser investigados em neonatos80.
- Casos de hipoglicemia84 (baixos níveis de açúcar85 no sangue11) foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez15.
- Casos de hipotireoidismo86 foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez15.
- Síndrome9 de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia87, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez15.
Lactação88
O divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos80/crianças lactentes89 de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação90 ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação90 para a criança e o benefício da terapia para a paciente.
Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central91, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:
- Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato
- Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.
Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a alterações das concentrações do valproato no sangue11:
- Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue11 pode aumentar.
- Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de valproato no sangue11.
- Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue11 e aumento das crises epiléticas.
- Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue11.
- Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue11.
- Inibidores da protease92 (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue11.
- Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue11.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância:
- antiácidos93, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.
Medicamentos com outras interações:
- Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade20. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.
- Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.
- Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
- Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.
- Etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo94 de etossuximida.
- Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio. Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo94 do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade20 neurológica.
- Fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia2. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do divalproato de sódio com fenobarbital.
- Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol deve ser reduzida.
- Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%.
- Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio.
- Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia33 (alterações das funções do cérebro43), além de hipotermia44 (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas1 de encefalopatia33 por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva95 ou vômito25. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado8 podem requerer maior atenção.
- Varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue11.
- Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV96, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de divalproato de sódio.
- Quetiapina: a em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia97 (redução no número de neutrófilos98 no sangue11) ou leucopenia99 (redução no número de leucócitos100 no sangue11).
Exame laboratorial
O valproato é eliminado parcialmente pela urina57, como metabólito101 cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina57.
Irritação gastrointestinal
Administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.
Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde41.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Cuidados de conservação
Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz e umidade.
Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem externa.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Depakote® 250 mg: comprimidos da cor pêssego, ovaloides e odor característico. Depakote® 500 mg: comprimidos de coloração pink, ovaloides e com odor característico.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Modo de usar
Os comprimidos de Depakote® são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros. Os comprimidos não devem ser mastigados nem triturados.
Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez15, conforme descrito no item “3. Quando não devo usar este medicamento?” e “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.
Mania
Dose inicial recomendada: 750 mg/dia administrados em doses divididas. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica102 desejada.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de Depakote® no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).
Epilepsia2
Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.
Interrupção do tratamento: os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.
Prevenção da enxaqueca3
Dose inicial recomendada: 250 mg, duas vezes ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). A faixa de dose eficaz de Depakote® comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.
A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na prevenção da enxaqueca3. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, nem aberto e nem mastigado.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.
Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:
Frequência das Reações Adversas |
Parâmetros |
≥ 1/10 (≥ 10%) |
muito comum |
≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) |
comum (frequente) |
≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) |
incomum (infrequente) |
≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) |
rara |
< 1/10.000 (< 0,01%) |
muito rara |
Não pode ser estimada |
desconhecida |
Sistemas |
Frequência |
Reação adversa |
Alterações congênitas26, hereditárias e genéticas |
Más formações congênitas26 e distúrbios de desenvolvimento – ver item 3. Advertências e Precauções. |
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Desconhecida |
Porfiria12 aguda |
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Alterações do sistema sanguíneo e linfático103 |
Comum |
Trombocitopenia42 |
Incomum |
Anemia104, anemia104 hipocrômica, leucopenia99, trombocitopenia42 púrpura105. |
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Desconhecida |
Agranulocitose106, deficiência de anemia104 folato, anemia104 macrocítica, anemia104 aplástica, falência da medula óssea107, eosinofilia108, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia109, inibição da agregação plaquetária. |
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Investigações
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Comum |
Aumento de peso, perda de peso. |
Incomum |
Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento creatinina110 sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato111 desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia10 sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado81, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos. |
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Desconhecida |
Aumento de bilirrubina112 sérica1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide113. |
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Alteração do sistema nervoso68 |
Muito comum |
Sonolência, tremor |
Comum |
Amnesia114, ataxia38, tontura115, disgeusia116, cefaleia117, nistagmo118, parestesia119, alteração da fala. |
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Incomum |
Afasia120, incoordenação motora, disartria121, distonia122, encefalopatia332, hipercinesia87, hiperreflexia123, hipertonia124, hipoestesia125, hiporreflexia, convulsão1263, estupor, discinesia tardia127, alteração na visão128. |
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Desconhecida |
Asteríxis, atrofia48 cerebelar4, atrofia48 cerebral4, desordem cognitiva95, coma47, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora35, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5 |
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Alteração do labirinto129 e ouvido |
Comum |
Zumbido no ouvido130 |
Incomum |
Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem131. |
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Desconhecida |
Dor de ouvido |
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Alteração respiratória, torácica e mediastino132 |
Incomum |
Tosse, dispneia133, disfonia134, epistaxe135. |
Desconhecido |
Efusão136 pleural |
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Alteração gastrointestinal |
Muito comum |
Náusea1377 |
Comum |
Dor abdominal, constipação138, diarreia139, dispepsia1407, flatulência, vômitos1417. |
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Incomum |
Incontinência142 anal, alteração anorretal, mau hálito, boca143 seca, disfagia144, eructação145, sangramento gengival, glossite146, hematêmese147, melena148, pancreatite288, tenesmo149 retal, hipersecreção salivar. |
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Desconhecida |
Distúrbios gengivais, hipertrofia150 gengivais, aumento da glândula parótida151. |
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Alteração urinária e renal152 |
Incomum |
Hematúria153, urgência154 em urinar, poliúria155, incontinência urinária156. |
Desconhecida |
Enurese157, síndrome9 Fanconi9, falência renal152, nefrite158 do túbulo-intersticial159. |
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Alteração nos tecidos e pele53 |
Comum |
Alopecia16010, equimose161, prurido162, rash163 cutâneo164. |
Incomum |
Acne165, dermatite166 esfoliativa, pele53 seca, eczema167, eritema nodoso168, hiperidrose169, alteração na unha, petéquias170, seborreia171. |
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Desconhecida |
Vasculite172 cutânea173, síndrome9 de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome9 DRESS ou SHSD), eritema multiforme174, alteração do cabelo175, alteração do leito ungueal176, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson177, necrolise epidérmica tóxica. |
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Alteração tecidos conectivos e muscular esquelético |
Incomum |
Espasmo178 muscular, convulsão126 muscular, fraqueza muscular. |
Desconhecida |
Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose179, rabdomiólise180, lúpus181 eritematoso182 sistêmico183. |
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Alteração endócrina |
Desconhecida |
Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo86, secreção inapropriada de hormônio184 antidiurético. |
Alteração do metabolismo94 e nutrição185 |
Comum |
Diminuição do apetite, Aumento do apetite. |
Incomum |
Hipercalemia186, hipernatremia187, hipoglicemia84, hiponatremia188, hipoproteinemia. |
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Desconhecida |
Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, resistência à insulina189, obesidade190. |
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Neoplasias191 benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos192) |
Incomum |
Hemangioma de pele53 |
Desconhecido |
Síndrome9 mielodisplástica |
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Desordens vasculares193 |
Incomum |
Hipotensão194 ortostática, Pallor, desordem vascular195 periferal, vasodilatação. |
Alterações gerais e condições de administração local |
Muito comum |
Astenia196 |
Comum |
Alteração na marcha, edema197 periférico. |
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Incomum |
Dor no peito198, edema197 facial, pirexia199. |
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Desconhecida |
Hipotermia44 |
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Alteração hepatobiliar200 |
Desconhecida |
Hepatotoxicidade19 |
Alteração na mama201 e sistema reprodutivo |
Incomum |
Amenorreia62, dismenorreia202, disfunção erétil, menorragia203, alteração menstrual, metrorragia204, hemorragia vaginal205. |
Desconhecida |
Aumento das mamas206, galactorréia207, infertilidade208 masculina12, menstruação63 irregular, ovário209 policístico. |
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Alteração psiquiátrica |
Comum |
Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal. |
Incomum |
Agitação, ansiedade, apatia23, catatonia, delírio210, humor eufórico, alucinação211, hostilidade, transtorno de personalidade. |
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Desconhecido |
Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico. |
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Alteração cardíaca |
Incomum |
Bradicardia212, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva213, taquicardia214. |
Alteração nos olhos215 |
Comum |
Ambliopia216, diplopia217 |
Incomum |
Cromatopsia, olho218 ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos215, desordem da lacrimal, miose219, fotofobia220, deficiência visual. |
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Alteração do sistema imunológico221 |
Desconhecida |
Reação anafilática222, hipersensibilidade. |
Infecção65 e infestações |
Comum |
Infecção65 |
Incomum |
Bronquite, furúnculo223, gastroenterite224, herpes simples, gripe225, rinite226, sinusite227. |
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Desconhecida |
Otite média228, pneumonia229, infecção65 do trato urinário230. |
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Lesão40, intoxicação e complicações processuais |
Comum |
Lesão40 |
- Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade19 séria.
- Encefalopatia33 com ou sem febre52 foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática21 ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia33 hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia10 subjacente. Encefalopatia33 na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.
- Considerar crises graves e verificar item 5. Advertências e Precauções.
- Reversíveis e irreversíveis. Atrofia48 cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor51.
- Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada231. Sedação232 normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.
- Reversíveis ou irreversíveis.
- Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.
- Inclui pancreatite28 aguda, incluindo fatalidades.
- Observada primariamente em crianças.
- Reversíveis.
- Com eventos aumentados de hirsutismo233, virilismo, acne165, alopecia160 de padrão masculino, andrógeno234.
- Incluindo azoospermia235, análise de sêmen236 anormal, diminuição da contagem de esperma237, morfologia anormal dos espermatozoides238, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides238.
Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.
Doses de Depakote® acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração239, pressão baixa e colapso240/choque241 circulatório e coma47 profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.
A presença de teor de sódio nas formulações de Depakote® pode resultar em hipernatremia187 quando administradas em doses acima do recomendado.
Em situações de superdosagem, a hemodiálise242 ou hemodiálise242 mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica243 ou vômito25 irá variar de acordo com o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central91, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
MS: 1.0553.0203
Farm. Resp.: Graziela Fiorini Soares
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