Avastin
PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Avastin®
bevacizumabe
Solução injetável
APRESENTAÇÕES
Solução para diluição para infusão
Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 100 mg ou 400 mg
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Avastin® injetável 100 mg:
bevacizumabe (anticorpo1 monoclonal anti-VEGF humanizado) |
100 mg (25 mg/mL) |
excipiente q.s.p. | 1 frasco-ampola |
Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20 e água para injetáveis.
Avastin® injetável 400 mg:
bevacizumabe (anticorpo1 monoclonal anti-VEGF humanizado) |
400 mg (25 mg/mL) |
excipiente q.s.p. | 1 frasco-ampola |
Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20 e água para injetáveis.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Câncer2 colorretal metastático (CCRm)
Avastin®, em combinação com quimioterapia3 à base de fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma4 metastático do cólon5 ou do reto6.
Câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8 localmente avançado, metastático ou recorrente
Avastin®, em combinação com quimioterapia3 à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8, não escamoso9, irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.
Avastin®, em combinação com erlotinibe, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8, não escamoso9, irressecável, avançado, metastático ou recorrente com mutações ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).
Câncer2 de mama10 metastático ou localmente recorrente (CMM)
Avastin®, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer2 de mama10 localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia3 prévia para doença metastática11 ou localmente recorrente.
Avastin®, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer2 de mama10 localmente recorrente ou metastático para os quais o tratamento com outras opções de quimioterapia3, incluindo taxanos e antraciclinas, não seja considerado apropriado. Pacientes que tenham recebido regimes de tratamento adjuvante contendo taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não são elegíveis ao tratamento com Avastin® em combinação com capecitabina.
Câncer2 de células8 renais metastático e/ ou avançado (mRCC)
Avastin®, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer2 de células8 renais avançado e/ ou metastático.
Câncer2 epitelial de ovário12, tuba uterina e peritoneal primário
Avastin®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer2 epitelial de ovário12, tuba uterina e peritoneal primário avançados (International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO – III B, III C e IV).
Avastin®, em combinação com carboplatina e gencitabina, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer2 epitelial de ovário12, tuba uterina e peritoneal primário com primeira recorrência13 e sensível à platina, sem terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.
Avastin®, em combinação com paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer2 epitelial de ovário12, tuba uterina e peritoneal primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham recebido mais do que dois regimes prévios de quimioterapia3 e que não receberam terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.
Câncer2 de colo do útero14
Avastin®, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alternativamente, paclitaxel e topotecana em pacientes que não podem receber terapia com platina, é indicado para o tratamento de câncer2 de colo do útero14 persistente, recorrente ou metastático.
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Avastin® é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo1 monoclonal humanizado que age reduzindo a vascularização de tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos vasos sanguíneos15, o crescimento dos tumores e de suas metástases16 é inibido.
O medicamento começa a agir logo após sua administração.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não utilize Avastin® se for alérgico a qualquer componente do produto ou a outros produtos que contenham substâncias parecidas com bevacizumabe.
Gravidez17 e amamentação18
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
No período pós-comercialização, foram observados casos de anormalidades em fetos de mulheres tratadas com Avastin® isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientações do seu médico, para evitar a gravidez17 durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da última dose de Avastin®.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres em fase de amamentação18.
Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite humano, mas é muito provável que isso ocorra. Por isso, se você estiver amamentando, precisará interromper o aleitamento durante o tratamento e até, pelo menos, seis meses depois da última dose de Avastin®.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Gerais
A substituição de Avastin® por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.
Perfurações gastrintestinais e fístula19
Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal e da vesícula biliar20, quando tratados com Avastin®. Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula19 (comunicação anormal entre duas regiões do corpo) entre a vagina21 e qualquer parte do trato gastrintestinal, quando tratados com Avastin®.
Radiação prévia é um fator de risco22 para perfuração gastrintestinal e para fístula19 gastrintestinal- vaginal nos pacientes tratados com Avastin® para câncer2 de colo do útero14 persistente, recorrente ou metastático e todos os pacientes com perfuração gastrintestinal e fístula19 gastrintestinal-vaginal apresentaram histórico de radiação prévia.
Fístula19 não gastrintestinal
Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula19, quando tratados com Avastin®.
Hemorragia23
Pacientes tratados com Avastin® apresentam risco aumentado de hemorragia23, especialmente hemorragias24 associadas ao tumor25. Avastin® deve ser suspenso em pacientes que apresentarem sangramento durante o tratamento com Avastin®, e, de acordo com o critério médico será definida sua reintrodução. Hemorragia23 grave ou fatal, incluindo hemoptise26 (tosse com sangue27), sangramento gastrointestinal, hemorragia23 do sistema nervoso central28, epistaxe29 (sangramento nasal) e sangramento vaginal ocorrem até 5 vezes mais frequentemente em pacientes recebendo Avastin®, em comparação à pacientes recebendo apenas quimioterapia3.
Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais30 ou sintomas31, pacientes com metástases16 no sistema nervoso central28 (SNC32) não tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com Avastin®. Portanto, o risco de hemorragia23 no SNC32 em tais pacientes não foi avaliado durante o tratamento em estudos clínicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os pacientes devem ser monitorados em relação aos sinais30 e sintomas31 de sangramento no SNC32, e o tratamento com Avastin® deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano.
Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de Avastin® em pacientes com tendência congênita33 a hemorragias24, alteração adquirida da coagulação34 ou recebendo dose plena de anticoagulantes35 para tratamento de tromboembolismo36 (formação de coágulo37 dentro de vaso sanguíneo, que pode migrar para outras regiões do corpo) antes do início do tratamento com Avastin®, porque pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com Avastin® nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose38 venosa enquanto tratados com Avastin® não pareceram apresentar incidência39 aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena de varfarina e Avastin® concomitantemente.
Infecções40 oculares graves após uso intravítreo (intraocular) não aprovado (vide item “Reações adversas”)
Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares graves foram relatados após uso intravítreo não aprovado de Avastin®, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.
Hemorragia23 pulmonar / hemoptise26 (expectoração41 com sangue27)
Pacientes com câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8 tratados com Avastin® podem ter risco de apresentar hemorragia23 pulmonar / hemoptise26 grave e, em alguns casos, fatal.
Hipertensão42 (pressão alta)
Hipertensão42 preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com Avastin®. Não existem informações sobre o efeito de Avastin® em pacientes com hipertensão42 não controlada no início do tratamento com Avastin®. O monitoramento da pressão arterial43 é recomendável durante o tratamento com Avastin®.
Na maioria dos casos, a hipertensão42 foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva padrão para a situação individual do paciente afetado. Avastin® deve ser permanentemente interrompido, se a hipertensão42 não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti- hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva44 (alterações neurológicas por causa de pressão alta).
Síndrome45 da Encefalopatia46 Posterior Reversível (SEPR)
Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin® que desenvolveram sinais30 e sintomas31 compatíveis com os da Síndrome45 da Encefalopatia46 Posterior Reversível (SEPR), um raro distúrbio neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais30 e sintomas31: convulsões, dor de cabeça47, alteração do nível de consciência, distúrbio visual ou cegueira por alteração do cérebro48, com ou sem hipertensão42 associada.
Tromboembolismo36 arterial (formação de coágulo37 dentro de artéria49, que pode migrar para outras regiões do corpo)
Pacientes que recebem Avastin® mais quimioterapia3 com histórico de tromboembolismo36 arterial, diabetes50 ou idade acima de 65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo36 arterial durante o tratamento com Avastin®.
Tromboembolismo36 venoso (formação de coágulo37 dentro de veia, que pode migrar para outras regiões do corpo)
Pacientes sob tratamento com Avastin® podem estar sob risco de desenvolver tromboembolismo36 venoso, incluindo embolia51 pulmonar (obstrução de vasos sanguíneos15 do pulmão7 por coágulos de sangue27).
Insuficiência cardíaca congestiva52 (quando o coração53 não consegue bombear sangue27 suficiente para as necessidades do organismo)
Eventos compatíveis com insuficiência cardíaca congestiva52 (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os achados variaram de declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda à insuficiência cardíaca congestiva52 sintomática54, exigindo tratamento ou hospitalização.
Deve-se ter cautela ao tratar, com Avastin®, pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, tais como aqueles que apresentam obstrução ou outras alterações de artérias55 do coração53 ou insuficiência cardíaca congestiva52 (ICC) preexistente.
A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer2 de mama10 metastático e tinha recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia56 prévia na parede do hemitórax57 esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do coração53 ou terapia concomitante cardiotóxica.
Em estudos clínicos, nos pacientes que receberam tratamento com antraciclinas e que não receberam antraciclinas previamente, não foi observado aumento da incidência39 de todos os graus de ICC no grupo antraciclina + bevacizumabe em comparação ao grupo em tratamento somente com antraciclinas. Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes entre os pacientes que receberam bevacizumabe mais quimioterapia3 em comparação aos pacientes que recebem somente quimioterapia3. Esse resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros estudos de câncer2 de mama10 metastático que não receberam tratamento com antraciclinas concomitantemente.
Neutropenia58
Foram observados mais casos de neutropenia58 (redução do número de neutrófilos59, que são glóbulos brancos e responsáveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactérias), com ou sem febre60, e casos de infecção61 associados à redução de neutrófilos59 (incluindo alguns óbitos) em pacientes tratados com alguns regimes de quimioterapia3 mielotóxicos (tóxicos para a medula óssea62) associados a Avastin® que entre os tratados com quimioterapia3 sem adição de Avastin®.
Cicatrização
Avastin® pode alterar o processo de cicatrização. Foram relatadas graves complicações na cicatrização com consequências fatais.
Você não deve iniciar o tratamento com Avastin®, caso tenha se submetido, nos últimos 28 dias, à cirurgia de grande porte ou se apresenta ferida cirúrgica que não esteja completamente cicatrizada. Raramente pode ocorrer fasciite necrosante63 (infecção61 rara nas camadas profundas da pele64) em pacientes tratados com Avastin®. Ela é geralmente secundária a complicações no processo de cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula19.
Proteinúria65 (proteínas66 na urina67)
Em estudos clínicos, surgiram mais casos de proteinúria65 em pacientes que receberam Avastin® em combinação com quimioterapia3 que nos que receberam apenas quimioterapia3. Em caso de síndrome nefrótica68, o tratamento com Avastin® deve ser permanentemente descontinuado.
Reações de hipersensibilidade (reação intensa e inadequada do sistema imunológico69) e à infusão
Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão e de hipersensibilidade. Por isso, o paciente precisa ser observado cuidadosamente durante e após a administração de bevacizumabe. Caso alguma reação ocorra, a infusão deve ser interrompida, e medidas clínicas apropriadas devem ser aplicadas.
Insuficiência70 ovariana / fertilidade
Avastin® pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com Avastin®, estratégias de preservação da fertilidade devem ser discutidas com seu médico se você tiver potencial de engravidar.
Idosos
A idade acima de 65 anos está associada a risco aumentado de problemas vasculares71 arteriais, incluindo derrame72 cerebral e infarto73, durante o tratamento com Avastin®.
Crianças
A eficácia e a segurança de Avastin® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Avastin® não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 anos. Em relatórios publicados, foram observados casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo74) em outros locais além da mandíbula75, em pacientes abaixo de 18 anos expostos à Avastin®.
Pacientes com funcionamento inadequado do fígado76 ou dos rins77
A eficácia e a segurança de Avastin® em pacientes com funcionamento inadequado do fígado76 ou rins77 não foram estudadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com Avastin® resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Principais interações medicamentosas
Não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes na depuração de bevacizumabe em pacientes que receberam Avastin® em combinação com alfainterferona 2a,
erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam monoterapia de Avastin®. Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que Avastin® não altera de forma significativa a farmacocinética da alfainterferona 2a, erlonitibe (e seu metabólito78 ativo), do irinotecano (e seu metabólito78), da capecitabina, da oxaliplatina e da cisplatina.
Não foi possível estabelecer uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.
Combinação de bevacizumabe com maleato de sunitinibe
Em dois estudos clínicos de carcinoma4 de células8 renais metastático, foi relatada anemia hemolítica79 microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas), em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).
AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia80 e trombocitopenia81. Adicionalmente, hipertensão42 (incluindo crise hipertensiva), creatinina82 elevada e sintomas31 neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.
Radioterapia56
A segurança e a eficácia da administração concomitante da radioterapia56 e Avastin® não foram estabelecidas.
Até o momento, não há informações de que bevacizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde83.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Antes de aberto, Avastin® deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2 a 8 ºC, protegido da luz até o momento da utilização. O profissional da saúde83 saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas
Avastin® em seu frasco-ampola original é um líquido estéril incolor ou de coloração levemente castanho-clara.
NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá -lo.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ ou com data de validade vencida. O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da saúde83, de maneira asséptica (livre de microrganismos), misturado com soro84 fisiológico85 para infusão intravenosa antes de ser administrado.
Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por profissionais treinados e habilitados para administrá-lo. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer todas as informações necessárias.
Câncer2 colorretal metastático (CCRm)
Tratamento de primeira linha
Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e oxaliplatina, a dose recomendada de Avastin® é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade86 inaceitável.
Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de Avastin® é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade86 inaceitável.
Tratamento de segunda linha sem utilização prévia de Avastin®
Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose recomendada de Avastin® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade86 inaceitável.
Tratamento de segunda linha com utilização prévia de Avastin®
Quando administrado em combinação com fluoropirimidina/irinotecano ou fluoropirimidina/oxaliplatina, a dose recomendada de Avastin® é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com Avastin® em primeira linha de tratamento, mantido continuamente até a nova progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade86 inaceitável.
A quimioterapia3 utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de Avastin® deve ser diferente daquela utilizada para o tratamento de primeira linha.
Câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8 avançado, metastático ou recorrente
Tratamento de primeira linha de câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8 em combinação com quimioterapia3 à base de platina
Avastin® é administrado em associação com quimioterapia3 à base de platina, em até seis ciclos de tratamento, seguidos de Avastin® em monoterapia até progressão da doença.
A dose recomendada de Avastin®, quando usado em associação com quimioterapia3 à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
A dose recomendada de Avastin®, quando usado em associação com quimioterapia3 à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com Avastin® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.
Tratamento de primeira linha de câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8 com mutações ativadoras de EGFR em combinação com erlotinibe
A dose recomendada de Avastin®, quando usado em associação com erlotinibe, é de 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento de Avastin® em associação com erlotinibe seja mantido até a progressão da doença.
Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe quanto à seleção de pacientes e posologia.
Câncer2 de mama10 metastático (CMM)
A dose recomendada de Avastin® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas por infusão intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com Avastin® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.
Câncer2 de células8 renais metastático e / ou avançado (mRCC)
A dose recomendada de Avastin® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com Avastin® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.
Câncer2 epitelial de ovário12, tuba uterina e peritoneal primário
A dose recomendada de Avastin® administrada por infusão intravenosa é a seguinte:
Tratamento em primeira linha: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de Avastin® em monoterapia, por 15 meses, ou até progressão da doença ou toxicidade86 inaceitável, o que ocorrer primeiro.
Tratamento da doença recorrente platino sensível: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez ciclos), seguidos do uso contínuo de Avastin® como agente único até a progressão da doença.
Tratamento da doença recorrente platino resistente: 10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a topotecana administrada nos Dias 1-5, a cada três semanas. Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade86 inaceitável.
Câncer2 de colo do útero14
Avastin® é administrado em associação a um dos seguintes regimes quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana.
A dose recomendada de Avastin® é 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com Avastin® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.
Instruções de dosagens especiais
Crianças e adolescentes: vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?” Insuficiência renal87 ou hepática88: vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?” Idosos: não há recomendações especiais de doses para idosos.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Avastin®.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer2 tratados com Avastin®, predominantemente em combinação com quimioterapia3. O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado neste item.
Os eventos adversos mais graves foram:
- perfurações gastrintestinais;
- hemorragia23, incluindo hemorragia23 pulmonar / hemoptise26, que é mais comum em pacientes com câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8;
- tromboembolismo36 arterial.
As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão42 e proteinúria65 durante o tratamento com Avastin® são provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que receberam Avastin® foram hipertensão42, fadiga89 (cansaço) ou astenia90 (fraqueza), diarreia91 e dor abdominal.
A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas ao uso de Avastin®, em combinação com diferentes regimes de quimioterapia3 em múltiplas indicações, que ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle. Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia3, no entanto, Avastin® pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes quimioterápicos. Exemplos incluem a síndrome45 de eritrodisestesia palmoplantar, uma reação de pele64 em que surgem pápulas92, descamação93 e edema94, geralmente na palma das mãos95 e planta dos pés, com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, a neuropatia96 sensorial periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina, desordens na unha ou queda de cabelo97 com paclitaxel e paroníquia98 (infecção61 da pele64 ao redor da unha) com erlotinibe.
Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico
Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Distúrbios do sangue27 e do sistema linfático99: neutropenia58 febril, leucopenia100 (diminuição na contagem de leucócitos101 no sangue27), neutropenia58 e trombocitopenia81 (diminuição de plaquetas102 no sangue27, o que pode se refletir na coagulação34).
- Distúrbios do sistema nervoso103: neuropatia96 sensorial periférica.
- Distúrbios vasculares71: hipertensão42.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino104: dispneia105 (dificuldade em respirar), epistaxe29 (hemorragia23 nasal) e rinite106 (inflamação107 da mucosa108 nasal).
- Distúrbios gastrintestinais: diarreia91, náusea109 (enjoo), vômito110 e dor abdominal.
- Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia90 e fadiga89.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Infecções40: sepse111 (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção61 não controlada), abscesso112 (acúmulo localizado de pus113), celulite114 (inflamação107 dos tecidos abaixo da pele64) e infecção61.
- Distúrbios do sangue27 e sistema linfático99: anemia80 (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue27) e linfopenia (diminuição do número de linfócitos).
- Distúrbios do metabolismo115 e de nutrição116: desidratação117 e hiponatremia118 (nível de sódio no sangue27 baixo).
- Distúrbios do sistema nervoso103: acidente cerebrovascular (derrame72 cerebral), síncope119 (desmaio), sonolência e cefaleia120 (dor de cabeça47).
- Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva52 e taquicardia121 supraventricular (tipo de arritmia122 cardíaca que pode causar palpitação123, queda na pressão e perda de consciência). Distúrbios vasculares71: tromboembolismo36 (arterial), trombose venosa profunda124 (obstrução de veia profunda por coágulo37 de sangue27) e hemorragia23.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino104: embolia51 pulmonar, dispneia105, hipóxia125 (falta de oxigênio) e epistaxe29.
- Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo126 (parte do intestino delg ado), fístula19 reto6-vaginal (comunicação anormal entre o reto6 e a vagina21), distúrbios gastrintestinais, estomatite127 (inflamação107 da mucosa108 da boca128) e proctalgia (dor retal).
- Distúrbios da pele e tecido subcutâneo129: síndrome45 de eritrodisestesia palmoplantar.
- Distúrbios do osso, do tecido conectivo130 e musculoesqueléticos: fraqueza muscular, mialgia131 (dor muscular), artralgia132 (dor nas articulações133) e lombalgia134 (dor nas costas135).
- Distúrbios urinários e renais: proteinúria65 e infecção61 do trato urinário136.
- Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor, letargia137 (sonolência) e inflamação107 mucosa108.
- Distúrbios do sistema reprodutivo e mama10: dor pélvica138 (dor na região da pelve139).
Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico
Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Distúrbios do metabolismo115 e nutrição116: anorexia140 (falta de apetite), hipomagnesemia (nível de magnésio no sangue27 baixo) e hiponatremia118 (nível de sódio no sangue27 baixo).
- Distúrbios do sistema nervoso103: disgeusia141 (alteração do paladar142), cefaleia120 e disartria143 (dificuldade na articulação144 de palavras).
- Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas) aumentado.
- Distúrbios vasculares71: hipertensão42.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino104: dispneia105, epistaxe29, rinite106 e tosse.
- Distúrbios gastrintestinais: obstipação145 (prisão de ventre), estomatite127, hemorragia23 retal e diarreia91.
- Distúrbios endócrinos: insuficiência70 ovariana.
- Distúrbios da pele e tecido subcutâneo129: dermatite146 esfoliativa (descamação93 da pele64), pele64 seca e manchas da pele64.
- Distúrbios do osso, do tecido conectivo130 e musculoesqueléticos: artralgia132 (dor nas articulações133).
- Distúrbios urinários e renais: proteinúria65.
- Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre60, astenia90, dor e inflamação107 do revestimento interno dos sistemas digestório, respiratório e geniturinário.
- Exames complementares de diagnóstico147: perda de peso.
- Infecções40: paroníquia98 (infecção61 da pele64 ao redor da unha).
Perfuração gastrintestinal e fístula19
Avastin® vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal. Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência39 de menos de 1% em pacientes com câncer2 metastático de mama10 ou de pulmão7 de não pequenas células8 não escamoso9, de até 2% em pacientes com câncer2 metastático de células8 renais ou câncer2 de ovário12 tratados na primeira linha e até 2,7% (incluindo fístula19 gastrintestinal e abscesso112) em pacientes com câncer2 colorretal metastático.
Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com Avastin®.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer2 de colo do útero14 persistente, recorrente ou metastático, perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes tratados com Avastin®, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica138 prévia.
A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome148, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso112 abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação107 intra- abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose149 do tumor25, diverticulite150 (divertículos inflamados) ou colite151 (inflamação107 do intestino grosso152) associadas à quimioterapia3. A associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e Avastin® não foi estabelecida.
Em um estudo com pacientes com câncer2 de colo153 de útero154 persistente, recorrente ou metastático, a incidência39 de fístula19 gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com Avastin® e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica138 prévia. Pacientes que desenvolveram fístula19 gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como ostomias (comunicação confeccionada através de um procedimento cirúrgico entre um órgão oco, por exemplo intestino e bexiga155, e a superfície externa).
Fístulas156 não gastrintestinal
Avastin® foi associado a casos graves de fístula19, incluindo eventos que resultaram em óbito157.
Em estudos clínicos com Avastin®, fístulas156 gastrintestinais foram relatadas com incidência39 de até 2% em pacientes com câncer2 colorretal metastático e câncer2 de ovário12, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer2.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer2 de colo do útero14 persistente, recorrente ou metastático, 1,8% dos pacientes tratados com Avastin® e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fístula19 vaginal não gastrintestinal, vesical158 ou do trato genital feminino.
Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula19 que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos pulmões159 e nos canais biliares160) foram observados em várias indicações. Fístulas156 também foram observadas na experiência pós-comercialização.
Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamento com Avastin®, a maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.
Hemorragia23
Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência39 total de eventos hemorrágicos161 variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com Avastin®, em comparação com 0 a 4,5% dos pacientes no grupo de controle da quimioterapia3.
Os eventos hemorrágicos161 observados nos estudos clínicos com Avastin® foram, predominantemente, hemorragia23 associada ao tumor25 (veja a seguir) e hemorragia23 de mucosas162 e pele64 mínima, como epistaxe29.
Hemorragia23 associada ao tumor25
Casos de hemorragia23 pulmonar / hemoptise26 grave ou maciça foram observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa163, tratamento com medicamentos antirreumáticos / anti- inflamatórios, tratamento com anticoagulantes35, radioterapia56 prévia, terapêutica164 com Avastin®, antecedentes de aterosclerose165 (endurecimento das artérias55), localização central do tumor25 e cavitação166 (formação de cavidades) do tumor25 antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia23 foram a terapia com Avastin® e a histologia escamosa163. Pacientes com câncer2 de pulmão7 de não pequenas células8 com histologia escamosa163 ou mista com predominância de histologia escamosa163 foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor25 desconhecida tenham sido incluídos.
Hemorragia23 pulmonar / hemoptise26 maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias24 pulmonares graves resultou em evento fatal.
Hemorragias24 gastrintestinais, incluindo hemorragia23 retal e melena167 (fezes com sangue27 digerido, com aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer2 colorretal e foram avaliadas como hemorragias24 associadas ao tumor25.
A incidência39 de sangramento de sistema nervoso central28 em pacientes com metástases16 de SNC32 não tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos. Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases16 cerebrais] apresentaram sangramento de SNC32, quando tratados com bevacizumabe, em comparação com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases16 cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC32.
Em todos os estudos clínicos de Avastin®, foi observada hemorragia23 mucocutânea em até 50% dos
pacientes tratados com Avastin®. Foi relatada, mais comumente, epistaxe29, com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com Avastin®.
Dados de segurança clínica sugerem que a incidência39 de pequenas hemorragias24 mucocutâneas (por exemplo, epistaxe29) possa ser dose dependente.
Também houve eventos menos comuns de hemorragia23 mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal168.
Hipertensão42
Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi observada incidência39 total de hipertensão42 variando até 42,1% nos grupos com Avastin®, em comparação com até 14% nos grupos de controle. A incidência39 total de hipertensão42 em pacientes que receberam Avastin® variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com Avastin®, em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia3 isolada.
No estudo JO25567, hipertensão42 de todos os graus foi observada em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer2 de pulmão7 de não-pequenas células8, não escamoso9 com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão42 de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve eventos de hipertensão42 graus 4 ou 5.
Geralmente a hipertensão42 foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima169 conversora da angiotensina, diuréticos170 e bloqueadores do canal de cálcio. Raramente resultou em descontinuação do tratamento com Avastin® ou hospitalização.
Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva44 foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão42 associada a Avastin® não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.
Síndrome45 da Encefalopatia46 Posterior Reversível
Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas31 geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas171 neurológicas.
Tromboembolismo36
Tromboembolismo36 arterial
A incidência39 aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com Avastin®, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto73, ataques isquêmicos transitórios (alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo para alguma região do cérebro48) e outros eventos tromboembólicos arteriais.
Em estudos clínicos, a incidência39 total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com Avastin®, em comparação com até 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia3. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam Avastin® em combinação com quimioterapia3, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia3.
Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,7% dos pacientes tratados com Avastin®, em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto73 em até 1,4% dos pacientes tratados com Avastin®, em comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de controle.
Em estudo clínico com pacientes com câncer2 colorretal metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com Avastin®, em comparação com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de controle que receberam quimioterapia3.
Tromboembolismo36 venoso
Em estudos clínicos, a incidência39 total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com Avastin®, em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de controle que receberam quimioterapia3. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda124 e embolismo172 pulmonar. Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia3 e Avastin®, em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia3. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência13, se receberem Avastin® associado à quimioterapia3, em comparação com quimioterapia3 isolada.
Insuficiência cardíaca congestiva52 (ICC)
Em estudos clínicos com Avastin®, insuficiência cardíaca congestiva52 (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer2 de mama10 metastático. Em cinco estudos clínicos, em pacientes com câncer2 de mama10 metastático, insuficiência cardíaca congestiva52 reportada em pacientes tratadas com Avastin® em combinação com quimioterapia3 foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle. Em estudos clínicos, para pacientes173 que receberam antraciclinas concomitantemente ao bevacizumabe, a incidência39 de ICC grau 3 ou superior para os respectivos braços controle e bevacizumabe, foram semelhantes aos de outros estudos em câncer2 de mama10 metastático. As incidências de ICC em todos os graus foram semelhantes entre os braços antraciclina + Avastin® (6,2%) e antraciclina + placebo174 (6,0%).
A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva52 durante os estudos clínicos em câncer2 de mama10 metastático apresentou melhora dos sintomas31 e/ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.
Na maioria dos estudos clínicos com Avastin®, pacientes com ICC preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.
A exposição prévia a antraciclinas e/ou irradiação da parede torácica175 podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.
O aumento da incidência39 de insuficiência cardíaca congestiva52 foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma176 difuso de grandes células8 B (tipo comum de linfoma176) que estavam recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2, esse estudo clínico comparou o esquema terapêutico rituximabe / ciclofosfamida / vincristina / doxorrubicina / prednisona (R-CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência39 de ICC foi, em ambos os braços do estudo, superior àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe.
Cicatrização de feridas
Como Avastin® pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Avastin® foram excluídos da participação nos estudos clínicos.
Segundo estudos clínicos realizados em câncer2 colorretal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia23 pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do início da terapia com Avastin®. Foi observado aumento na incidência39 de hemorragia23 pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Avastin® na época da cirurgia. A incidência39 variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).
Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de Avastin®, alguns dos quais apresentaram consequências fatais.
Nos estudos de câncer2 de mama10 metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam Avastin®, em comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.
Proteinúria65
Em estudos clínicos, proteinúria65 foi relatada na faixa de 0,7% a 54,7% dos pacientes que receberam Avastin®. A proteinúria65 variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria65 até síndrome nefrótica68.
Os pacientes com histórico de hipertensão42 podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria65, quando tratados com Avastin®. Existem evidências sugerindo que proteinúria65 pode estar relacionada à dose de Avastin®. Recomenda-se efetuar exame de proteinúria65 antes do início da terapia com Avastin®.
Reações de hipersensibilidade e à infusão
Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas177 (reações alérgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reações anafiláticas177) foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com Avastin® em combinação com quimioterapia3 que apenas com quimioterapia3. A incidência39 dessas reações, em alguns estudos clínicos de Avastin®, é comum (de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).
Insuficiência70 ovariana / Fertilidade
A incidência39 de novos casos de insuficiência70 ovariana, definida como ausência de menstruação178 permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de insuficiência70 ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.
Pacientes idosos
Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto73, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com Avastin®. Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia100 e trombocitopenia81, neutropenia58, diarreia91, náusea109, dor de cabeça47 e fadiga89 em todos os graus. Em um estudo clínico, a incidência39 de hipertensão42 (pressão alta) grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estudo com pacientes de câncer2 de ovário12 recorrente resistente à platina, foram também reportadas alopecia179 (queda de cabelo97), inflamação107 na mucosa108, neuropatia96 sensorial periférica, proteinuria65 e hipertensão42 e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia3 + bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os pacientes < 65 anos tratados com bevacizumabe.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer2 colorretal metastático, não se observou aumento na incidência39 de outros eventos relacionados a Avastin®, incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva52 e hemorragia23, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam Avastin®, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com Avastin®.
Alterações laboratoriais
Redução do número de neutrófilos59, leucopenia100 e presença de proteinúria65 podem estar associadas ao tratamento com Avastin®.
De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais foram observadas com uma incidência39 aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com Avastin®, em comparação com aqueles nos grupos de controle: hiperglicemia180 (aumento da quantidade de açúcar181 no sangue27), hemoglobina182 diminuída, hipocalemia183 (redução do potássio no sangue27), hiponatremia118 (redução do sódio no sangue27), número reduzido de células brancas do sangue184, aumento do tempo de protrombina185 e da relação normatizada internacional (exames feitos no sangue27 e que indicam como está a coagulação34). Estudos clínicos tem demonstrado que elevações transitórias na creatinina82 do soro84 sanguíneo (na faixa de 1,5 – 1,9 vezes o nível basal), ambas com e sem proteinúria65 (proteínas66 na urina67), estão associadas ao uso de Avastin®. A elevação observada na creatinina82 do soro84 não foi associada à maior incidência39 de sintomas31 de insuficiência70 dos rins77 nos pacientes tratados com Avastin®.
Experiência pós-comercialização
Tabela 1 – Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização
Classe de sistema orgânico |
Reações (frequência1) |
Desordens genéticas, familiares e congênitas186 |
Foram reportados casos de anormalidades em fetos de mulheres tratadas com Avastin® isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos (vide item “Contraindicações”). |
Distúrbios do sistema nervoso103 |
– Encefalopatia hipertensiva44 (muito rara**); |
Distúrbios vasculares71 |
– Microangiopatia trombótica187 (alteração dos vasos sanguíneos15) renal188 que se manifesta clinicamente por meio de saída de quantidade aumentada de proteínas66 com a urina67 (frequência desconhecida). |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino104 |
– Perfuração do septo que separa as duas narinas (frequência desconhecida); – pressão elevada nas artérias55 pulmonares (frequência desconhecida); – rouquidão (comum****). |
Distúrbios gastrintestinais |
– Úlcera189 gastrintestinal (frequência desconhecida); |
Distúrbios hepatobiliares190 |
– Perfuração de vesícula biliar20 (frequência desconhecida). |
Classe de sistema orgânico |
Reações (frequência*) |
Distúrbios do sistema imunológico69 |
– Hipersensibilidade, reações à infusão (frequência desconhecida), com as seguintes possíveis comanifestações: dispneia105/ dificuldade respiratória, rubor/ vermelhidão/ exantema191, hipotensão192 (pressão baixa) ou hipertensão42, dessaturação (diminuição) de oxigênio, dor no peito193, calafrios194 e náuseas195 / vômitos196. |
Distúrbios oculares (relatos provenientes de uso intraocular não aprovado) |
– Endoftalmite infecciosa4 (alguns casos levando à cegueira permanente) (frequência desconhecida); inflamações197 intraoculares1,5 (alguns casos levando à cegueira permanente), tais como endoftalmite estéril ou infecciosa, uveíte198 e vitreíte; descolamento de retina199 (frequência desconhecida); ruptura das camadas pigmentadas da retina199 (frequência desconhecida); aumento da pressão intraocular200 (frequência desconhecida); hemorragia23 intraocular, tais como hemorragia23 vítrea ou retiniana (frequência desconhecida); hemorragia23 conjuntival (frequência desconhecida). |
Eventos sistêmicos204 (que afetam o corpo de forma geral) (relatados com o uso intraocular não aprovado) |
A análise combinada de dados observacionais1 do uso intraocular, não aprovado, de Avastin® comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular201 exsudativa202 relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame72 hemorrágico205. Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade2062. Estudo clínico controlado, randomizado207, que compara o uso, não aprovado, de Avastin® em pacientes com degeneração macular201 exsudativa3 com tratamentos aprovados, foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos204 sérios com Avastin®, a maioria dos quais resultou em hospitalização. |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo208 |
Casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo74) de mandíbula75 têm sido observados em pacientes tratados com Avastin®, principalmente, em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos. |
Casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo74) em outros locais além da mandíbula75 têm sido observados em pacientes pediátricos tratados com Avastin® (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”)6. |
|
Infecções40 e infestações |
Fasciite necrosante63, geralmente secundária a complicações na cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula19 (raro). |
* Se especificada, a frequência foi obtida de dados de estudos clínicos.
1Gower et al. Adverse Event Rates Following Intravitreal Injection of Avastin or Lucentis for Treating Age-Related Macular Degeneration ARVO 2011, Poster 6644, Data on file.
2Curtis LH, et al. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2010;128(10):1273-1279.
3CATT Research Group, Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. 10.1056/NEJMoa1102673.
4 Em um caso, foi relatada extensão extraocular de infecção61, que resultou em meningoencefalite209.
5 Incluindo agrupamentos de eventos adversos oculares graves, levando à cegueira após administração intravenosa de um produto quimioterápico antineoplásico.
6 Osteonecrose, observada em população pediátrica em estudos clínicos não patrocinados pela empresa, foi identificada através de acompanhamento pós-comercialização e foi, portanto, incluída no item “Experiência pós-comercialização”, uma vez que nem os níveis de gravidade do CTC nem a taxa de relatos estavam disponíveis nos dados publicados.
** muito raro (<1/10.000)
*** raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
**** comum (≥1/100 a <1/10)
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica164 no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica164 no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
É pouco provável que você receba dose excessiva de Avastin®. Se isso acontecer, os principais sintomas31 corresponderão às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.
A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso corporal, a cada duas semanas, por via intravenosa) foi associada com enxaqueca210 intensa em vários pacientes.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS – 1.0100.0637
Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ nº 6942
Fabricado para
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça
por Genentech Inc, South San Francisco, EUA
ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha
ou por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça
ou por Genentech Inc., Hillsboro, EUA
Embalado por
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça
ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha
Registrado, importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39
SAC 0800 7720 289