Orthoclone OKT3
JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Orthoclone OKT®3
Informações ao Paciente
muromonabe-CD3
Solução estéril
Forma Farmacêutica e apresentação
Solução injetável em embalagens com 5 ampolas de 5 mL.
Uso adulto
Apenas para uso intravenoso
Informações Gerais
Marca Comercial: Orthoclone OKT®3
Princípio Ativo: muromonabe-Cd3
Classe Terapêutica1: Imunossupressores
Composição
Cada ampola contém 5 mg de Orthoclone OKT® 3 (1 mg/mL).
Excipientes: água para injetáveis q.s.p., bifosfato de sódio monoidratado, cloreto de sódio, fosfato de sódio heptahidratado, polissorbato 80.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Como este medicamento funciona?
Orthoclone OKT® 3 impede a reação de rejeição do enxerto2, muito provavelmente pelo bloqueio da função de todas as células3 T, que desempenham um papel importante na rejeição renal4 aguda.
Orthoclone OKT® 3 bloqueia a função do receptor uma molécula (CD3) de 20000 daltons existente na membrana das células3 T humanas, que se admite estar associada, in vitro, com a estrutura de reconhecimento antigênico5 das células3 T, que é essencial para a transdução do respectivo sinal6. Em ensaios citolíticos in vitro, Orthoclone OKT® 3 bloqueia tanto a geração como a função das células3 efetoras. Ele é um potente mitógeno in vitro em soro7 de vitelo, mas sua mitogenicidade é sensivelmente reduzida em soro7 humano. Orthoclone OKT® 3 bloqueia, assim, todas as funções conhecidas das células3 T. In vivo, ele reage com a maioria das células3 T periféricas e com as células3 T em tecidos do organismo, mas não reage com outras células3 hematopoéticas nem com outros tecidos do organismo.
Por que este medicamento foi indicado?
Orthoclone OKT® 3 é indicado para a profilaxia e o tratamento da rejeição celular aguda do órgão transplantado.
Quando não devo usar este medicamento?
Contra-indicações
Orthoclone OKT® 3 é não deve ser utilizado:
- Em pacientes com hipersensibilidade ao muromonabe-CD3, a qualquer outro produto de origem murina ou aos excipientes da formulação;
- Em pacientes com título de anticorpos8 anti-murinos maior ou igual a 1:1000;
- Em pacientes com insuficiência cardíaca9 (não compensada) ou sobrecarga hídrica evidenciada por radiografia de tórax10 ou por um ganho de peso superior a 3% dentro da semana anterior à administração do Orthoclone OKT® 3;
- Em pacientes com hipertensão11 não controlada;
- Em pacientes com histórico de convulsões ou predispostos a tais episódios;
- Em pacientes grávidas (ou com suspeitas de gravidez12) ou pacientes que estejam amamentando.
Advertências
Síndrome13 da Liberação de Citocinas14
Foi observado que a maioria dos pacientes apresentaram uma síndrome13 clínica aguda e temporária associada à administração das primeiras doses de Orthoclone OKT® 3 (particularmente nas primeiras duas ou três doses), denominada Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 (SLC), atribuída à liberação de citocinas14 pelos linfócitos ou monócitos15 ativados. Os sinais16 e sintomas17 mais freqüentes estão relacionados a desde uma indisposição leve, auto-limitada, semelhante a um estado gripal, até, com menor freqüência, uma reação com risco de vida semelhante ao choque18, incluindo graves manifestações cardiovasculares e do SNC19.
Esta síndrome13 inicia-se geralmente 30-60 minutos após a administração de Orthoclone OKT® 3, mas pode ocorrer mais tardiamente, e pode persistir por várias horas. A freqüência e gravidade desta síndrome13 tendem a diminuir com as sucessivas doses de Orthoclone OKT® 3. O aumento da dose ou o reinício do tratamento após uma interrupção podem resultar no reaparecimento da Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 (SLC).
As manifestações clínicas desta síndrome13 incluem: febre20 alta (até 41,7ºC, geralmente em picos), calafrios21/rigidez, cefaléia22, tremor, náusea23/vômito24, diarréia25, dor abdominal, mal-estar, dores musculares e nas articulações26 e fraqueza generalizada. Menos freqüentemente pode-se observar reações dermatológicas menores (por exemplo: rash27, prurido28 etc.) e um amplo espectro de eventos cardiorrespiratórios e neuropsiquiátricos geralmente graves e ocasionalmente fatais (vide "Quais os Males que Este Medicamento Pode Causar").
Os efeitos cardiorrespiratórios podem incluir: dispnéia29 / encurtamento da respiração, broncoespasmo30/respiração com sibilos, taquipnéia31, parada/insuficiência32/angústia respiratória, colapso33 cardiovascular, parada cardíaca, infarto do miocárdio34/angina35, dor/opressão no peito36, taquicardia37 (incluindo ventricular), hipertensão11, instabilidade hemodinâmica38, hipotensão39 (incluindo choque18 profundo), insuficiência cardíaca9, síndrome13 da angústia respiratória do adulto, hipoxemia40, apnéia41, arritmias42 e edema pulmonar43 (cardiogênico e não-cardiogênico).
Edema pulmonar43 importante ocorreu em pacientes com sobrecarga hídrica e naqueles aparentemente euvolêmicos. A patogênese44 do edema pulmonar43 pode envolver todas ou algumas das seguintes condições: sobrecarga hídrica, permeabilidade45 vascular46 pulmonar aumentada, e/ou redução da contratilidade/complacência do ventrículo esquerdo (isto é, disfunção ventricular esquerda).
Durante o primeiro até o terceiro dia de terapia com Orthoclone OKT® 3, alguns pacientes podem apresentar diminuição aguda e transitória na taxa de filtração glomerular e diminuição da diurese47 com resultante aumento no nível de creatinina48 sérica. A liberação maciça de citocinas14 parece produzir disfunção renal4 reversível e/ou função retardada do aloenxerto renal4. Elevações transitórias nas transaminases hepáticas49 também foram observadas após a administração das primeiras doses de Orthoclone OKT® 3.
Pacientes sob risco de apresentar complicações mais sérias da Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 (SLC) podem incluir indivíduos com as seguintes condições: angina35 instável, recém-infartados ou com doença cardíaca isquêmica sintomática50, insuficiência cardíaca9 de qualquer etiologia51, edema pulmonar43 de qualquer etiologia51, qualquer forma de doença pulmonar obstrutiva crônica, sobrecarga vascular46 intravenosa ou depleção52 de qualquer etiologia51 (por exemplo: diálise53 excessiva, diurese47 intensiva e recente, perda sanguínea etc.), doença vascular46 cerebral, doença vascular46 sintomática50 avançada ou neuropatia54, história de convulsões e choque18 séptico. Deve-se corrigir ou estabilizar tais condições antes de se iniciar a terapia.
Antes da administração de Orthoclone OKT® 3, o estado hídrico do paciente deve ser cuidadosamente avaliado. É imperativo, especialmente antes das primeiras doses, que não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão11 não controlada ou insuficiência cardíaca9 descompensada, incluindo radiografia do tórax10 sem evidência de insuficiência cardíaca9 ou sobrecarga hídrica e restrição do peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente durante a semana anterior ao tratamento.
Conduta na Síndrome13 de Liberação de Citocinas14
As manifestações da Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 podem ser evitadas ou minimizadas pelo pré-tratamento com 8 mg/kg de metilprednisolona (i.e., alta dose de esteróides), 1-4 horas antes da administração da primeira dose de OKT3 e pela cuidadosa adesão às recomendações de posologia e duração do tratamento. Uma vez que esta síndrome13 pode ocorrer após o reinício do tratamento depois de um intervalo, precauções similares devem ser adotadas nesta situação.
Se a manifestação desta síndrome13 for grave pode ser necessário instituir tratamento intensivo incluindo administração de oxigênio, fluidos por via intravenosa, corticosteróides, aminas vasopressoras, anti-histamínicos, intubação etc.
Reações Anafiláticas55 e Outras Reações de Hipersensibilidade
Podem ocorrer reações anafiláticas55 e anafilactóides após a administração de qualquer dose do tratamento com Orthoclone OKT® 3.
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3, têm sido descritas reações graves de hipersensibilidade, ocasionalmente fatais, e/ou reações anafiláticas55 que geralmente ocorrem nos 10 minutos seguintes à administração do medicamento. As manifestações de anafilaxia56 podem parecer semelhantes à Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 descrita acima. Pode não ser possível determinar o mecanismo responsável por quaisquer reações sistêmicas. As reações atribuídas à hipersensibilidade têm sido relatadas menos freqüentemente que aquelas atribuídas à liberação de citocinas14.
As reações de hipersensibilidade aguda podem ser caracterizadas por: colapso33 cardiovascular, parada cardiorrespiratória, perda da consciência, hipotensão39, edema pulmonar43 especialmente em pacientes com sobrecarga hídrica, convulsões ou coma57, taquicardia37, prurido28, urticária58, formigamento, angioedema59 incluindo edema60 facial, laríngeo ou faríngeo, dispnéia29, broncoespasmo30 e obstrução das vias aéreas.
Reações alérgicas graves, incluindo reações anafiláticas55 ou reações anafilactóides têm sido relatadas também em pacientes submetidos a re-tratamento com Orthoclone OKT® 3. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou esteróides pode não prevenir a anafilaxia56 nestes pacientes. Os possíveis riscos de reações alérgicas decorrentes do re-tratamento devem ser ponderados diante dos benefícios terapêuticos esperados e alternativas disponíveis.
Se houver suspeita de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reiniciado.
Síndrome13 Grave de Liberação de Citocinas14 Versus Reações Anafiláticas55
Pode ser bastante difícil, se não impossível, a distinção entre uma reação de hipersensibilidade aguda (por exemplo: anafilaxia56, angioedema59 etc.) e a Síndrome13 de Liberação de Citocinas14. Os sinais16 e sintomas17 potencialmente importantes que têm início imediato (geralmente em 10 minutos) após a administração de Orthoclone OKT® 3, geralmente são decorrentes de uma reação de hipersensibilidade aguda. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado. As manifestações clínicas que começam aproximadamente 30 a 60 minutos (ou mais tarde) após a administração de Orthoclone OKT® 3 são, provavelmente, mediadas pelas citocinas14.
Eventos Neuro-Psiquiátricos
Durante a terapia com Orthoclone OKT® 3, foram relatados: convulsões, encefalopatia61, edema60/herniação62 cerebral, meningite asséptica63 e cefaléia22, mesmo após a primeira dose, resultantes em parte da ativação de células3 T e subseqüente liberação sistêmica de citocinas14.
A cefaléia22 ocorre geralmente após as primeiras doses e pode ocorrer em qualquer das síndromes neurológicas descritas neste tópico64 ou por si só.
As convulsões, algumas vezes acompanhadas por perda da consciência, parada cardiorrespiratória ou óbito65, têm ocorrido independentemente ou em conjunto com qualquer uma das síndromes neurológicas descritas neste tópico64. Pacientes pré-dispostos a convulsões podem incluir aqueles com as seguintes condições: necrose66 tubular aguda/uremia67, febre20, infecção68, queda abrupta no cálcio sérico, sobrecarga hídrica, hipertensão11, hipoglicemia69, história de convulsões, desequilíbrio eletrolítico, ou aqueles que estejam recebendo medicamentos concomitantemente que podem, per se, causar convulsões.
Os sinais16 e sintomas17 da síndrome13 de meningite asséptica63 descritos em associação com o uso de Orthoclone OKT® 3 incluem: febre20, cefaléia22, rigidez da nuca e fotofobia70. Aproximadamente um terço dos pacientes com diagnóstico71 de meningite asséptica63 apresentavam sinais16 e sintomas17 concomitantes de encefalopatia61. A maioria dos pacientes com síndrome13 de meningite asséptica63 apresentaram um curso benigno e se recuperaram sem seqüelas permanentes durante ou após o tratamento.
Manifestações de encefalopatia61 podem incluir: disfunção cognitiva72, confusão, embotamento73, estado mental alterado, desorientação, alucinações74 auditivas/visuais, psicose75 (delírios, paranóia), alterações de humor (por exemplo: mania, agitação / agressividade etc.), hipotonia76 difusa, hiperreflexia77, mioclonia78, tremor, asterixe, movimentos involuntários, crises motoras maiores, letargia79/estupor/coma57 e fraqueza difusa. Alguns pacientes com diagnóstico71 de encefalopatia61 também tiveram sintomas17 de meningismo ou cefaléia22.
Edema60 cerebral (e outros sintomas17 de permeabilidade45 vascular46 aumentada, por exemplo: obstrução nasal e tubárea auditiva etc.) tem sido observado em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 e pode acompanhar algumas das outras manifestações neurológicas.
Os pacientes que podem ter um risco maior de reações adversas relacionadas ao SNC19, incluem aqueles: com distúrbios suspeitos ou conhecidos do SNC19 (por exemplo: história de convulsões etc.), com doença vascular46 cerebral (de pequenos ou grande vasos), com condições associadas a problemas neurológicos (por exemplo: traumatismo80 craniano, uremia67 etc.), com doença vascular46 subjacente, ou aqueles que estejam recebendo medicação concomitante que por si só afeta o SNC19.
Os sinais16 ou sintomas17 de encefalopatia61, meningite81, convulsões e edema60 cerebral, com ou sem cefaléia22, têm sido tipicamente reversíveis. Cefaléia22, meningite asséptica63, convulsões e formas menos graves de encefalopatia61 desapareceram em muitos pacientes apesar do tratamento contínuo. Alguns casos de edema60 cerebral fatal com ou sem herniação62 foram relatados. Todos os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto a retenção excessiva de líquidos e hipertensão11 antes do início do tratamento com Orthoclone OKT® 3. Monitoração cuidadosa dos sintomas17 neuro-psiquiátricos deve ser realizada durante as primeiras 24 horas após as primeiras injeções de Orthoclone OKT® 3. O tratamento deve ser interrompido se forem observados sintomas17 compatíveis com edema60 cerebral. Raramente têm sido relatadas seqüelas irreversíveis associadas a eventos graves no SNC19 (por exemplo: cegueira, surdez, paralisia82).
Conseqüências da Imunossupressão83
Infecções84/ Transtornos linfoproliferativos induzidos por vírus85
Orthoclone OKT® 3 geralmente é adicionado a regimes terapêuticos imunossupressivos, aumentando, portanto, o grau de imunossupressão83. O aumento da imunossupressão83 pode alterar o espectro de infecções84 observadas e aumentar o risco, a gravidade e a potencial morbidade86 de complicações infecciosas.
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para quaisquer sinais16 e sintomas17 sugestivos de infecção68 ou distúrbios linfoproliferativos induzidos por vírus85. A profilaxia anti-infecciosa deve ser considerada em pacientes de alto risco. Se ocorrer infecção68 ou distúrbio linfoproliferativo induzido por vírus85, culturas devem ser preparadas e uma biópsia87 deve ser feita assim que possível. Deve-se imediatamente instituir terapia anti-infecciosa apropriada, e se possível, a terapia imunossupressora deve ser reduzida ou interrompida.
Quando são utilizadas combinações de agentes imunossupressores, as doses de cada agente, incluindo a de Orthoclone OKT® 3, devem ser reduzidas para o nível mais baixo compatível com uma resposta terapêutica1 efetiva a fim de reduzir o potencial e a gravidade da ocorrência de infecções84 e transformações malignas.
Sessões múltiplas e intensivas de qualquer preparação de anticorpos8 anti-células3 T, incluindo Orthoclone OKT® 3, que produzem diminuição profunda da imunidade88 mediada por células3, aumentam o risco de infecções84 oportunistas especialmente por vírus85 herpes (vírus85 herpes simples [HSV], citomegalovírus89 [CMV] e vírus85 Epstein-Barr [EBV]) e por fungos.
A profilaxia anti-infecciosa pode reduzir a morbidade86 associada com certos patógenos potenciais e deve ser considerada para pacientes90 de alto risco. É possível, também, reduzir o risco de infecções84 importantes por citomegalovírus89 e/ou vírus85 Epstein-Barr, evitando-se o transplante de órgão de doadores soropositivos para citomegalovírus89 e vírus85 Epstein-Barr, para pacientes90 soronegativos.
Neoplasia91
Como resultado da depressão da imunidade88 celular, os pacientes transplantados tratados com imunossupressores têm um risco maior de desenvolver neoplasias92, particularmente distúrbios linfoproliferativos, carcinoma93 de célula94 escamosa95 da pele96 e do lábio97 e sarcomas. Em pacientes imunossuprimidos, a citotoxicidade das células3 T é prejudicada permitindo a transformação e proliferação de linfócitos B infectados por vírus85 Epstein-Barr. Os linfócitos B transformados iniciam o processo oncogênico que culmina no desenvolvimento da maioria dos distúrbios linfoproliferativos pós-transplante.
Um estudo recente sobre a incidência98 de linfoma99 não-Hodgkin realizado em aproximadamente 100.000 pacientes receptores de transplante renal4, cardíaco ou hepático, mostrou aumento do risco de incidência98 de linfoma99 não-Hodgkin comparado à população geral. Este risco atingiu o máximo no primeiro ano de tratamento e foi maior em pacientes submetidos a transplante de coração100 ou fígado101 comparado ao transplante renal4. Entre os pacientes submetidos a transplante renal4 sob tratamento para rejeição, a incidência98 de linfoma99 não-Hodgkin foi maior em pacientes recebendo Orthoclone OKT® 3 associado a ATG/ALD em comparação aos pacientes recebendo um destes medicamentos isoladamente.
O risco relativo de eventos neoplásicos102 em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 não foi determinado em comparação a outros imunossupressores.
Sensibilização
Orthoclone OKT® 3 é uma proteína murina (imunoglobulina103) que pode provocar o aparecimento de anticorpos8 humanos anti-murinos detectáveis em alguns pacientes após sua exposição (isto é, sensibilização). Dependendo do título de anticorpos8 humanos anti-murinos, OKT3 tem sido usado para reverter episódios de rejeição em pacientes sem título detectável de anticorpos8 ou com título fracamente positivo (£ 1:100). Títulos maiores que 1:100 podem limitar a eficácia do re-tratamento. Se for detectado título ³1:1000, não se recomenda iniciar o tratamento.
Pacientes adultos recebendo tratamento inicial com Orthoclone OKT® 3 devem ser monitorados periodicamente para garantir níveis plasmáticos adequados de OKT3 (³ 800 mg/mL) ou um adequado clearance de células3 T (CD3 positivas < 25 células3/mm3). Recomenda-se cautela se o re-tratamento for considerado, com monitoramento do título de anticorpos8 humanos anti-murinos antes do reinício e depois diariamente. Depuração reduzida de células3 T ou incapacidade de manter níveis adequados de Orthoclone OKT® 3 justificam o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento.
Trombose104 Intravascular105
Como ocorre com outras terapias imunossupressoras, tem sido reportado trombose104 arterial, venosa e capilar106 dos enxertos e outros leitos vasculares107 (por exemplo: coração100, pulmões108, cérebro109, intestino etc.) em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3. Diante da decisão de utilizar Orthoclone OKT® 3 em pacientes com história de eventos trombóticos110 ou doença vascular46 subjacente, deve-se levar em consideração os riscos de trombose104. Deve-se considerar, também, o uso concomitante de medicamentos anti-trombóticos110 profiláticos (por exemplo: pequenas doses de heparina etc.).
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não existem dados disponíveis sobre os efeitos do Orthoclone OKT® 3 sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
Precauções
Apenas médicos com experiência em terapêutica1 imunossupressora e no tratamento de pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos devem usar Orthoclone OKT® 3 (muromonabe CD3).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a cada período de 24 horas após a administração de cada uma das primeiras doses de Orthoclone OKT® 3.
Pacientes que recebam Orthoclone OKT® 3 devem ser tratados em locais com equipe e aparelhagem adequada para ressuscitação cardiopulmonar. O tratamento deve ser interrompido se sintomas17 compatíveis com edema60 cerebral forem observados.
Esta formulação de Orthoclone OKT® 3 contém polissorbato 80 e não deve ser usada no tratamento in vitro da medula óssea111.
Antes de iniciar o tratamento com Orthoclone OKT® 3
Condição hídrica: A condição hídrica do paciente deve ser avaliada cuidadosamente. É importante que antes do tratamento não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão11 não controlada ou insuficiência cardíaca9 não-compensada. Deve-se obter uma radiografia do tórax10 sem evidência de insuficiência cardíaca9 ou sobrecarga hídrica e restrição de peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente na semana anterior ao tratamento. Antes do reinício do tratamento com Orthoclone OKT® 3, o título de anticorpos8 anti-murinos deve ser determinado.
Febre20: Se a temperatura do paciente exceder 37,8°C, esta deve ser reduzida com antipiréticos112 antes da administração do Orthoclone OKT® 3. A possibilidade de infecção68 deve ser avaliada.
Testes Laboratoriais
Da mesma forma que para outros fármacos potentes, a avaliação periódica do paciente deve ser realizada durante o tratamento com Orthoclone OKT® 3.
Antes e durante o tratamento com Orthoclone OKT® 3
Os seguintes testes devem ser monitorados: renal4 (uréia113, creatinina48 sérica etc.); hepático (transaminases, fosfatase alcalina114, bilirrubinas115), hematopoiético (série branca total e diferencial, plaquetas116 etc.); radiografia de tórax10 (24 horas antes do início do tratamento para garantir que não haja evidência de insuficiência cardíaca9 ou sobrecarga hídrica).
Para uso inicial de Orthoclone OKT® 3
Em pacientes adultos, um dos seguintes testes imunológicos deverá ser monitorado durante a terapia com Orthoclone OKT® 3:
Níveis plasmáticos de OKT3 (pelo método de ELISA), os quais devem ser ³ 800 ng/mL ou
Fenotipagem quantitativa dos linfócitos T de superfície (CD3, CD4, CD8); com células3 T CD3 positivas < 25 células3/mm3.
Antes do re-tratamento com Orthoclone OKT® 3
A determinação dos níveis de anticorpos8 humanos anti-murinos é fortemente recomendada.
Um título de anticorpos8 humanos anti-murinos > 1:100 (pelo método de ELISA) pode impedir o sucesso do re-tratamento e um título ³ 1:1000 é uma contra-indicação para o uso. O reinício do tratamento requer o monitoramento diário dos níveis plasmáticos de Orthoclone OKT® 3 ou clearance de células3 T CD3 positivas em pacientes adultos.
Interações Medicamentosas
A administração concomitante de medicamentos (azatioprina, corticosteróides, ciclosporina) pode contribuir para os eventos neuro-psiquiátricos, infecciosos, nefrotóxicos, trombóticos110 e/ou neoplásicos102 em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3. Em adição, o uso de indometacina por alguns pacientes que receberam simultaneamente terapia com Orthoclone OKT® 3 pode ter contribuído para alguns eventos encefalopáticos e outros efeitos adversos no SNC19 (vide "Quais os Males que este Medicamento pode Causar").
Medicamentos Imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose117. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão83 devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico71 precoce e tratamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde118.
Como devo usar este medicamento?
Aspecto Físico
Orthoclone OKT® 3 é uma solução injetável incolor, clara, que pode conter algumas partículas de proteínas119 finas e translúcidas.
Dosagem
Profilaxia
A dose recomendada de Orthoclone OKT® 3, deve ser de 5 mg por dia, durante 14 dias. A primeira dose deverá ser dada 12 horas antes do transplante, terminando a profilaxia no décimo terceiro dia, ou um dia antes do primeiro episódio de rejeição celular.
- Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência98 de reações à primeira dose.
- O paracetamol e anti-histamínicos podem ser administrados concomitantemente com Orthoclone OKT® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT® 3 (Ver tabela 1).
Tratamento
A dose recomendada de Orthoclone OKT® 3 para tratamento da rejeição celular aguda de transplante renal4 é de 5 mg por dia, durante 10 a 14 dias. O tratamento deve ser iniciado assim que a rejeição celular renal4 aguda seja diagnóstica. Os pacientes devem ser controlados rigorosamente, por 48 horas, após a primeira dose.
- Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência98 de reações à primeira dose.
- O paracetamol e anti-histamínicos podem ser dados, concomitantemente, com Orthoclone OKT® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT® 3 (Ver tabela 1).
- A terapêutica1 imunossupressora convencional, simultânea ao uso de Orthoclone OKT® 3, deve ser reduzida aos seguintes níveis: prednisolona deve ser administrada na dose de 0,5 mg/kg/dia e azatioprina 25 mg/dia.
- A análise retrospectiva de estudos abertos sugere que a ciclosporina deve ser interrompida no início do tratamento com Orthoclone OKT® 3.
- A manutenção da imunossupressão83, incluindo ciclosporina, quando indicada, deve ser reintroduzida aproximadamente 3 dias antes do término da terapêutica1 com Orthoclone OKT® 3.
Tabela 1.
Sugestões para Prevenção e Tratamento dos efeitos decorrentes da 1ª dose do Orthoclone OKT® 3 | ||
Reação Adversa | Medida Paliativa ou Prevenção Eficaz | Tratamento de Apoio |
1. Edema Pulmonar43 Grave | - Radiografia de tórax10 normal dentro de 24 horas antes da injeção120 | - Intubação imediata e oxigenação |
- Restrição de peso para menor ou igual 3% ganho nos 7 dias pré-injeção120 | - Observação rigorosa durante 24 horas | |
2. Febre20, Calafrios21 | - 1,0 mg/kg de succinato sódico de metilprednisolona | - Compressas frias pré-injeção120 |
3. Efeitos Respiratórios | - 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, 30 min. após injeção120 | - Dose adicional de 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, conforme necessário |
Orthoclone OKT3 deve ser administrado por injeção120 intravenosa. Recomenda-se que as injeções sejam feitas por pessoal treinado. Verifique se há material particulado ou alteração na cor antes da administração, pelo fato de Orthoclone OKT® 3 ser uma proteína em solução, pode apresentar algumas partículas finas e translúcidas, que mostraram não afetar sua potência. Orthoclone OKT® 3 não deve ser agitado nem congelado.
Prepare Orthoclone OKT® 3 para injeção120 introduzindo a solução numa seringa121, por meio de um filtro de baixa ligação a proteínas119, com 0,2 ou 0,22 micrômetros. Elimine o filtro e coloque a agulha para aplicação I.V. Administre Orthoclone OKT® 3 na forma de bolus122 I.V., em menos de 1 minuto. Não administre por infusão intravenosa ou junto com outras soluções de fármacos.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses, e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Quais males que este medicamento pode causar?
Síndrome13 de liberação de citocinas14
Em estudos clínicos controlados para tratamento de rejeição aguda de enxerto2 renal4, pacientes tratados concomitantemente com Orthoclone OKT® 3 e terapia imunossupressora em dose baixa (principalmente azatioprina e corticosteróides) apresentaram aumento da incidência98 de eventos adversos durante os dois primeiros dias de tratamento em comparação com o grupo de pacientes recebendo azatioprina e dose alta de costicosteróides.
Durante esse período, a maioria dos pacientes apresentou febre20 (90%) sendo 19% ³ 40ºC e calafrios21 (59%). Além disso, outras reações que ocorreram em mais de 8% dos pacientes, durante os 2 primeiros dias de tratamento com Orthoclone OKT® 3, incluíram: dispnéia29 (21%), náusea23 (19%), vômito24 (19%), dor torácica (14%), diarréia25 (14%), respiração com sibilos (13%), tremores (13%), cefaléia22 (11%), taquicardia37 (10%), rigidez (8%) e hipertensão11 (8%). Reações adversas semelhantes foram observadas em estudos clínicos abertos e na experiência pós-comercialização envolvendo pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 para evitar a rejeição após transplante renal4, cardíaco e hepático.
Manifestações cardiorrespiratórias graves e ocasionalmente fatais têm sido reportadas após as primeiras doses de Orthoclone OKT® 3.
Em estudos sobre rejeição aguda do enxerto2 renal4, edema pulmonar43 potencialmente fatal foi relatado após as duas primeiras doses, em menos de 2% dos casos, sendo geralmente associado com sobrecarga hídrica. No entanto, a experiência pós-comercialização revelou a ocorrência de edema pulmonar43 em pacientes que pareciam estar euvolêmicos, presumivelmente como uma conseqüência do aumento da permeabilidade45 vascular46 mediada pelas citocinas14 e/ou da redução da contratilidade/complacência miocárdica (i.e., disfunção ventricular esquerda).
Infecções84
Em estudo clínico randomizado123 controlado de rejeição renal4, conduzido na era pré-ciclosporina, as infecções84 mais comumente observadas nos pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3, nos primeiros 45 dias de tratamento, foram devidas a herpes simples (27%) e citomegalovírus89 (19%). Outras infecções84 graves e com risco de vida foram causadas por: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%) Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) e bactérias gram-negativas (1,6%). A incidência98 de infecções84 foi similar entre pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 e pacientes tratados com altas doses de esteróides.
Em um estudo clínico de rejeição hepática124 aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções84 mais comumente reportadas em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 durante os primeiros 45 dias do estudo foram: citomegalovírus89 (15,7% dos pacientes, sendo 43% destes com infecções84 graves), infecções84 por fungos (14,9% dos pacientes, dos quais 30% de infecções84 graves), e herpes simples (7,5% dos pacientes, sendo 10% destes com infecções84 graves). Outras infecções84 graves e com risco de vida incluíram: infecções84 por bactérias gram-positivas (9,0% dos pacientes), infecções84 por bactérias gram-negativas (7,5% dos pacientes), infecções84 virais (1,5% dos pacientes) e infecções84 por Legionella (0,7% dos pacientes). Em um outro estudo de rejeição hepática124, a incidência98 de infecções84 fúngicas125 foi de 34% e de infecções84 por vírus85 herpes simples foi 31%.
Em um estudo clínico de rejeição cardíaca aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções84 mais comumente reportadas durante os primeiros 45 dias de tratamento com Orthoclone OKT® 3 foram: herpes simples (5% dos pacientes, sendo 20% dos quais com infecções84 graves), infecções84 por fungos (4% dos pacientes, sendo 75% destes com infecções84 graves) e citomegalovírus89 (3% dos pacientes, dos quais 33% de infecções84 graves). Nenhuma outra infecção68 grave ou com risco de vida foi reportada durante este período.
Têm sido reportadas infecções84 clinicamente significativas (por exemplo: pneumonia126, sepse127 etc.), decorrentes dos seguintes patógenos:
Bactérias: | Clostridium sp. (incluindo perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella sp., Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, Mycobacteria sp., Nocardia asteroides, Proteus sp., Providencia sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Yersinia enterocolitica e outras bactérias gram-negativas. |
Fungos: | Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatofitos128. |
Protozoários129: | Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii. |
Vírus85: | Citomegalovírus89, vírus85 Epstein-Barr, vírus85 da hepatite130, vírus85 Herpes simplex vírus85 varicela131 zoster132, Adenovírus, Enterovírus133, vírus85 respiratório sincicial, vírus85 parainfluenza |
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3, distúrbios linfoproliferativos pós-transplante têm variado desde linfoadenopatia134 ou hiperplasia135 policlonal benigna das células3 B a linfomas monoclonais malignos e freqüentemente fatais das células3 B. Na experiência pós-comercialização, aproximadamente 1/3 das linfoproliferações reportadas eram benignas e 2/3 malignas. A classificação destes linfomas inclui: células3 B, células3 grandes, policlonal, não-Hodgkin, linfocítico, células3 T, de Burkitt. A maioria não foi classificada histologicamente. Quando foram relatados, os linfomas malignos se desenvolveram na fase inicial após o transplante, sendo a maioria dentro dos quatro primeiros meses pós-tratamento. Muitos destes foram rapidamente progressivos, alguns fulminantes, envolvendo o órgão enxertado, amplamente disseminados e fatais. Os carcinomas de pele96 incluíram: células3 basais, células3 escamosas, sarcoma de Kaposi136, melanoma137 e ceratoacantoma. Outras neoplasias92 reportadas menos freqüentemente incluem: mieloma138 múltiplo, leucemia139, carcinoma93 de mama140, adenocarcinoma141, colangiocarcinoma142 e recorrências143 de hepatoma preexistente, e carcinoma93 celular renal4.
Reações de Hipersensibilidade
Reações adversas resultantes da formação de anticorpos8 contra Orthoclone OKT® 3 incluem síndromes mediadas pelo complexo antígeno144-anticorpo145 (complexo imune) e reações mediadas por IgE. As reações de hipersensibilidade variam desde uma erupção146 branda e auto-limitada de pele96 ou prurido28, até reações anafiláticas55 graves/choque18 com risco de vida ou angioedema59 (edema60 labial, palpebral, laringoespasmo e obstrução das vias aéreas com hipóxia147).
Outras reações de hipersensibilidade incluem: ineficácia do tratamento, doença do soro7, artrite148, nefrite149 intersticial150 alérgica, deposição do complexo imune resultando em glomerulonefrite151, vasculite152 (temporal e retiniana) e eosinofilia153.
Eventos adversos por sistema corporal
Os eventos adversos clínicos, independentes da causalidade, que ocorreram em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização estão listados a seguir:
Corpo como um todo: febre20 (incluindo picos de 41,7°C), calafrios21/rigidez, síndrome13 do tipo gripal, fadiga154/mal-estar, fraqueza generalizada, anorexia155.
Sistema Cardiovascular156: parada cardíaca, hipotensão39/choque18, insuficiência cardíaca9, colapso33 cardiovascular, angina35/infarto do miocárdio34, taquicardia37, bradicardia157, instabilidade hemodinâmica38, hipertensão11, disfunção ventricular esquerda, arritmias42, dor/opressão no peito36.
Sistema Respiratório158: parada respiratória, síndrome13 da angústia respiratória do adulto, insuficiência respiratória159, edema pulmonar43 (cardiogênico ou não), apnéia41, dispnéia29, broncoespasmo30, respiração com sibilos, encurtamento da respiração, hipoxemia40, taquipnéia31 / hiperventilação, sons torácicos anormais, pneumonia126 / pneumonite160 (bacteriana, viral, P.carinii etc.).
Dermatológicas: rash27, Síndrome de Stevens-Johnson161, urticária58, prurido28, eritema162, rubor, diaforese163.
Sistema gastrointestinal: diarréia25, náusea23/vômito24, dor abdominal, infarto164 intestinal, hemorragia165 gastrointestinal.
Sistema hematopoiético166: pancitopenia167, anemia aplásica168, neutropenia169, leucopenia170, trombocitopenia171, linfopenia, leucocitose172, linfoadenopatia134, trombose104 capilar106, venosa e arterial do aloenxerto e de outros leitos vasculares107 (por exemplo: coração100, pulmão173, cérebro109, intestino etc.), distúrbios de coagulação174, incluindo coagulação174 intravascular105 disseminada, anemia hemolítica175 microangiopática.
Sistema hepatobiliar176: aumento das transaminases, hepato / esplenomegalia177 ou hepatite130, geralmente secundárias à infecção68 viral ou linfoma99.
Neuro-psiquiátrico: convulsões, status epiléptico, letargia79/estupor/coma57, encefalopatia61, reações psicóticas (delírio178), encefalite179, meningite81, edema60/herniação62 cerebral, cerebrite180, cefaléia22, tontura181, tremor, afasia182, quadri ou paraparesia183/plegia, embotamento73, confusão, estado mental alterado (por exemplo: paranóia etc.), transtorno da função cognitiva72, desorientação, alucinação184 auditiva e visual, agitação/agressividade, alterações de humor (por exemplo: mania etc), hipotonia76, hiperreflexia77, mioclonia78, obnubilação, asterixe, movimentos involuntários, infecções84 do SNC19, malignidades do CNS, acidente vascular cerebral185, hemiparesia186/hemiplegia187, ataque isquêmico188 transitório, hemorragia165 intracraniana.
Sistema muscular189 esquelético: artralgia190, artrite148, mialgia191, rigidez muscular/dor.
Sentidos especiais: cegueira, visão192 turva, papiledema, diplopia193, perda de audição, otite média194, zumbido, vertigem195, paralisia82 do VI nervo craniano, fotofobia70, conjuntivite196, obstrução nasal e tubárea auditiva.
Renal4: anúria197/oligúria198, azotemia, função do enxerto2 retardada, insuficiência renal199/falência renal4, geralmente transitória e reversível e, ocasionalmente associada à Síndrome13 de Liberação de Citocinas14; citologia urinária anormal, incluindo esfoliação de linfócitos danificados, células3 de ductos coletores e cilindros celulares.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?
Os sintomas17 de superdose com Orthoclone OKT® 3 podem incluir hipertermia, calafrios21 graves, mialgia191, vômito24, diarréia25, edema60 e oligúria198. Na eventualidade de superdose aguda, o paciente deve ser controlado rigorosamente e deve-se introduzir tratamento sintomático200 e de suporte.
Onde e como devo guardar este medicamento?
Conservar em geladeira a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC. Não congelar, nem agitar. Proteger da luz.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde118
muromonabe-CD3
Solução estéril
Forma Farmacêutica e apresentação
Solução injetável em embalagens com 5 ampolas de 5 mL.
Uso adulto
Apenas para uso intravenoso
Informações Gerais
Marca Comercial: Orthoclone OKT®3
Princípio Ativo: muromonabe-Cd3
Classe Terapêutica1: Imunossupressores
Composição
Cada ampola contém 5 mg de Orthoclone OKT® 3 (1 mg/mL).
Excipientes: água para injetáveis q.s.p., bifosfato de sódio monoidratado, cloreto de sódio, fosfato de sódio heptahidratado, polissorbato 80.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Caracterêsticas Farmacolígicas
Orthoclone OKT® 3 (muromonabe-CD3), solução estéril, é um anticorpo145 monoclonal, de origem murina, específico para o antígeno144 T3 (ou CD3) das células3 T humanas, atuando como imunossupressor201. Destina-se a uso exclusivamente intravenoso. Este anticorpo145 é uma imunoglobulina103 IgG2a purificada bioquimicamente com uma cadeia pesada de aproximadamente 50.000 daltons e uma cadeia leve de 25.000 daltons. Ele é dirigido para se ligar, especificamente, a uma glicoproteína da superfície do linfócito202 (também chamada de célula94 T) cujo peso molecular é de 20.000, essencial para as funções desse tipo de célula94.
Propriedades Farmacodinâmicas
Sendo um anticorpo145 monoclonal, Orthoclone OKT® 3, solução estéril, é um produto homogêneo, reprodutível, com reatividade mensurável e uniforme em relação aos linfócitos T.
Orthoclone OKT® 3 impede a reação de rejeição do enxerto2, muito provavelmente pelo bloqueio da função de todas as células3 T, que desempenham um papel importante na rejeição renal4 aguda.
Orthoclone OKT® 3 bloqueia a função do receptor uma molécula (CD3) de 20000 daltons existente na membrana das células3 T humanas, que se admite estar associada, in vitro, com a estrutura de reconhecimento antigênico5 das células3 T, que é essencial para a transdução do respectivo sinal6. Em ensaios citolíticos in vitro, Orthoclone OKT® 3 bloqueia tanto a geração como a função das células3 efetoras. Ele é um potente mitógeno in vitro em soro7 de vitelo, mas sua mitogenicidade é sensivelmente reduzida em soro7 humano. Orthoclone OKT® 3 bloqueia, assim, todas as funções conhecidas das células3 T. In vivo, ele reage com a maioria das células3 T periféricas e com as células3 T em tecidos do organismo, mas não reage com outras células3 hematopoéticas nem com outros tecidos do organismo.
Em todos os pacientes estudados, uma diminuição rápida e simultânea do número de células3 T circulantes CD3 positivas, CD4 positivas e CD8 positivas foi observada, dentro de minutos após a administração de Orthoclone OKT® 3. Entre o segundo e o sétimo dia foi observado um aumento do número de células3 circulantes CD4 positvas e CD8 positivas nos pacientes, embora não fossem detectadas células3 CD3 positivas. A presença dessas células3 CD4 e CD8 positivas não parece afetar a evolução clínica do paciente. As células3 CD3 positivas reaparecem rapidamente e atingem os níveis de pré-tratamento dentro de uma semana após término da terapêutica1 com Orthoclone OKT® 3. Um aumento do número de células3 CD3 positivas tem sido observado em alguns pacientes durante a segunda semana do tratamento com Orthoclone OKT® 3, possivelmente como resultado do desenvolvimento de anticorpos8 neutralizadores para o Orthoclone OKT® 3. Foram observados anticorpos8 para Orthoclone OKT® 3 numa incidência98 de 21% (n=43) de IgM, 86% (n=43) de IgG e 29% (n=35) de IgE.
O tempo médio de aparecimento dos anticorpos8 IgG foi de 20 mais ou menos 2 dias. Os primeiros anticorpos8 IgG apareceram em torno do fim da segunda semana de tratamento em 3% (n=86) dos pacientes.
Propriedades Farmacocinéticas
Os níveis séricos de Orthoclone OKT® 3 são medidos pelo método ELISA (“Enzime Linked Immunosorbent Assay”). Durante o tratamento com 5 mg ao dia por 14 dias, os níveis séricos médios de Orthoclone OKT® 3 se elevam nos primeiros 3 dias, atingindo a média de 0,9 mcg/mL entre os dias 3 e 14. Os níveis obtidos com uso terapêutico revelaram-se capazes de bloquear as funções da célula94 T efetora in vitro.
Após administração de Orthoclone OKT® 3 in vivo, foram observados leucócitos203 no líquor204 e no líquido peritonial. O mecanismo de ocorrência desse efeito ainda não está totalmente esclarecido.
Resultados de Eficácia
Em um estudo multicêntrico, prospectivo205, randomizado123, a segurança e a eficácia de Orthoclone OKT® 3 como terapia de indução foram comparadas ao tratamento imunossupressor201 convencional em pacientes que receberam enxerto2 renal4 de cadáver. Duzentos e cinquenta pacientes foram tratados com Orthoclone OKT® 3 mais azatioprina e esteróides por 14 dias com a adição de ciclosporina no dia 11 ou com o tratamento convencional (esteróides, azatioprina e ciclosporina). Os pacientes que receberam Orthoclone OKT® 3 tiveram número significantemente menor de episódios de rejeição (51% versus 66%, p=0,032), intervalo de tempo maior para a rejeição inicial (46 dias versus 8 dias, p=0,001) e número menor de episódios de rejeição por paciente (0,82 versus 1,14, p=0,014). As estimativas de Kaplan-Meier para as taxas de dois anos de sobrevida206 do enxerto2 e do paciente foram 84% e 95% respectivamente para o grupo tratado com Orthoclone OKT® 3 e 75% e 94% respectivamente para o grupo que recebeu o tratamento convencional. Após o primeiro episódio de rejeição, 93% das rejeições foram revertidas em pacientes que receberam Orthoclone OKT® 3 como terapia de indução e 94% em pacientes que receberam o tratamento convencional. Os eventos adversos relatados durante a terapia de indução de Orthoclone OKT® 3 foram similares aos observados quando o medicamento foi usado para tratar a rejeição. Em conclusão, o tratamento com Orthoclone OKT® 3 (combinado com azatioprina, esteróides e adição tardia de ciclosporina) é uma abordagem eficaz para a manutenção do enxerto2.1
Um estudo piloto foi executado para avaliar em perspectiva a segurança e a eficácia da indução com "baixa -dose" de Orthoclone OKT® 3 após o transplante de fígado101. A indução com baixas -doses de OKT3 parece ser um método seguro e útil de imunossupressão83 pós-operatória após o transplante de fígado101.2
Os resultados de transplantes renais de doador cadáver entre 1984 e 1994 e relatados ao “Collaborative Transplant Study” foram analisados para avaliar o efeito da profilaxia da rejeição com Orthoclone OKT® 3. Os resultados demonstram uma vantagem para o uso profilático de OKT3 em combinação com posterior terapia de ciclosporina entre receptores renais de transplante com risco imunológico elevado, particularmente em pacientes pré-sensibilizados.3
Referências
1. Normam DJ et al. A randomized clinical trial of induction therapy with OKT3 in kidney transplantation. Transplantation 55 (1):44-50, 1993.
2. Whiting JF, et al. Use of low-dose OKT3 as induction therapy in liver transplantation. Transplantation 65 (4):577-80, 1998.
3. Opelz G. Efficacy of rejection prophylaxis with OKT3 in renal4 transplantation. Collaborative Transplant Study. Transplantation 60(11):1220-4, 1995.
Indicações
Orthoclone OKT® 3 é indicado para a profilaxia e o tratamento da rejeição celular aguda do órgão transplantado.
Contra Indicações
Orthoclone OKT® 3 é contraindicado em pacientes que apresentam:
- Hipersensibilidade ao muromonabe-CD3, a qualquer outro produto de origem murina ou aos excipientes da formulação;
- Título de anticorpos8 anti-murinos maior ou igual a 1:1000;
- Insuficiência cardíaca9 (não compensada) ou sobrecarga hídrica evidenciada por radiografia de tórax10 ou por um ganho de peso superior a 3% dentroa da semana anterior à administração do Orthoclone OKT® 3;
- Hipertensão11 não controlada;
- História de convulsão207 ou predisposição a tais episódios;gravidez12 ou suspeita de gravidez12 ou durante o período de amamentação208 (vide “Gravidez e Lactação“).
Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificação de material particulado ou alteração na cor antes da administração. Pelo fato de Orthoclone OKT® 3 ser uma proteína em solução, pode apresentar algumas partículas finas e translúcidas, que mostraram não afetar sua potência.
Preparar Orthoclone OKT® 3 para injeção120 introduzindo a solução numa seringa121, por meio de um filtro de baixa ligação a proteínas119, com 0,2 ou 0,22 micrômetros. Eliminar o filtro e colocar a agulha para aplicação I.V.
Administrar Orthoclone OKT® 3 na forma de bolus122 I.V., em menos de 1 minuto. Não administrar por infusão intravenosa ou junto com outras soluções de fármacos.
Posologia
Profilaxia
A dose recomendada de Orthoclone OKT® 3, deve ser de 5 mg por dia, durante 14 dias. A primeira dose deverá ser dada 12 horas antes do transplante, terminando a profilaxia no décimo terceiro dia, ou um dia antes do primeiro episódio de rejeição celular.
- Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência98 de reações à primeira dose.
- O paracetamol e anti-histamínicos podem ser administrados concomitantemente com Orthoclone OKT® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT® 3 (Ver tabela 1).
Tratamento
A dose recomendada de Orthoclone OKT® 3 para tratamento da rejeição celular aguda de transplante renal4 é de 5 mg por dia, durante 10 a 14 dias. O tratamento deve ser iniciado assim que a rejeição celular renal4 aguda seja diagnóstica. Os pacientes devem ser controlados rigorosamente, por 48 horas, após a primeira dose.
- Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência98 de reações à primeira dose.
- O paracetamol e anti-histamínicos podem ser dados, concomitantemente, com Orthoclone OKT® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT® 3 (Ver tabela 1).
- A terapêutica1 imunossupressora convencional, simultânea ao uso de Orthoclone OKT® 3, deve ser reduzida aos seguintes níveis: prednisolona deve ser administrada na dose de 0,5 mg/kg/dia e azatioprina 25 mg/dia.
- A análise retrospectiva de estudos abertos sugere que a ciclosporina deve ser interrompida no início do tratamento com Orthoclone OKT® 3.
- A manutenção da imunossupressão83, incluindo ciclosporina, quando indicada, deve ser reintroduzida aproximadamente 3 dias antes do término da terapêutica1 com Orthoclone OKT® 3.
Tabela 1.
Sugestões para Prevenção e Tratamento dos efeitos decorrentes da 1ª dose do Orthoclone OKT® 3 | ||
Reação Adversa | Medida Paliativa ou Prevenção Eficaz | Tratamento de Apoio |
1. Edema Pulmonar43 Grave | - Radiografia de tórax10 normal dentro de 24 horas antes da injeção120 | - Intubação imediata e oxigenação |
- Restrição de peso para menor ou igual 3% ganho nos 7 dias pré-injeção120 | - Observação rigorosa durante 24 horas | |
2. Febre20, Calafrios21 | - 1,0 mg/kg de succinato sódico de metilprednisolona | - Compressas frias pré-injeção120 |
3. Efeitos Respiratórios | - 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, 30 min. após injeção120 | - Dose adicional de 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, conforme necessário |
Advertências
Apenas médicos com experiência em terapêutica1 imunossupressora e no tratamento de pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos devem usar Orthoclone OKT® 3 (muromonabe CD3).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a cada período de 24 horas após a administração de cada uma das primeiras doses de Orthoclone OKT® 3.
Pacientes que recebam Orthoclone OKT® 3 devem ser tratados em locais com equipe e aparelhagem adequada para ressuscitação cardiopulmonar. O tratamento deve ser interrompido se sintomas17 compatíveis com edema60 cerebral forem observados.
Esta formulação de Orthoclone OKT® 3 contém polissorbato 80 e não deve ser usada no tratamento in vitro da medula óssea111.
Medicamentos Imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose117. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão83 devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico71 precoce e tratamento.
Síndrome13 da Liberação de Citocinas14
Foi observado que a maioria dos pacientes apresentaram uma síndrome13 clínica aguda e temporária associada à administração das primeiras doses de Orthoclone OKT® 3 (particularmente nas primeiras duas ou três doses), denominada Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 (SLC), atribuída à liberação de citocinas14 pelos linfócitos ou monócitos15 ativados. Os sinais16 e sintomas17 mais freqüentes estão relacionados a desde uma indisposição leve, auto-limitada, semelhante a um estado gripal, até, com menor freqüência, uma reação com risco de vida semelhante ao choque18, incluindo graves manifestações cardiovasculares e do SNC19.
Esta síndrome13 inicia-se geralmente 30-60 minutos após a administração de Orthoclone OKT® 3, mas pode ocorrer mais tardiamente, e pode persistir por várias horas. A freqüência e gravidade desta síndrome13 tendem a diminuir com as sucessivas doses de Orthoclone OKT® 3. O aumento da dose ou o reinício do tratamento após uma interrupção podem resultar no reaparecimento da Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 (SLC).
As manifestações clínicas desta síndrome13 incluem: febre20 alta (até 41,7ºC, geralmente em picos), calafrios21/rigidez, cefaléia22, tremor, náusea23/vômito24, diarréia25, dor abdominal, mal-estar, dores musculares e nas articulações26 e fraqueza generalizada. Menos freqüentemente pode-se observar reações dermatológicas menores (por exemplo: rash27, prurido28 etc.) e um amplo espectro de eventos cardiorrespiratórios e neuropsiquiátricos geralmente graves e ocasionalmente fatais (vide "Reações Adversas").
Os efeitos cardiorrespiratórios podem incluir: dispnéia29 / encurtamento da respiração, broncoespasmo30/respiração com sibilos, taquipnéia31, parada/insuficiência32/angústia respiratória, colapso33 cardiovascular, parada cardíaca, infarto do miocárdio34/angina35, dor/opressão no peito36, taquicardia37 (incluindo ventricular), hipertensão11, instabilidade hemodinâmica38, hipotensão39 (incluindo choque18 profundo), insuficiência cardíaca9, síndrome13 da angústia respiratória do adulto, hipoxemia40, apnéia41, arritmias42 e edema pulmonar43 (cardiogênico e não-cardiogênico).
Edema pulmonar43 importante ocorreu em pacientes com sobrecarga hídrica e naqueles aparentemente euvolêmicos. A patogênese44 do edema pulmonar43 pode envolver todas ou algumas das seguintes condições: sobrecarga hídrica, permeabilidade45 vascular46 pulmonar aumentada, e/ou redução da contratilidade/complacência do ventrículo esquerdo (isto é, disfunção ventricular esquerda).
Durante o primeiro até o terceiro dia de terapia com Orthoclone OKT® 3, alguns pacientes podem apresentar diminuição aguda e transitória na taxa de filtração glomerular e diminuição da diurese47 com resultante aumento no nível de creatinina48 sérica. A liberação maciça de citocinas14 parece produzir disfunção renal4 reversível e/ou função retardada do aloenxerto renal4. Elevações transitórias nas transaminases hepáticas49 também foram observadas após a administração das primeiras doses de Orthoclone OKT® 3.
Pacientes sob risco de apresentar complicações mais sérias da Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 (SLC) podem incluir indivíduos com as seguintes condições: angina35 instável, recém-infartados ou com doença cardíaca isquêmica sintomática50, insuficiência cardíaca9 de qualquer etiologia51, edema pulmonar43 de qualquer etiologia51, qualquer forma de doença pulmonar obstrutiva crônica, sobrecarga vascular46 intravenosa ou depleção52 de qualquer etiologia51 (por exemplo: diálise53 excessiva, diurese47 intensiva e recente, perda sanguínea etc.), doença vascular46 cerebral, doença vascular46 sintomática50 avançada ou neuropatia54, história de convulsões e choque18 séptico. Deve-se corrigir ou estabilizar tais condições antes de se iniciar a terapia.
Antes da administração de Orthoclone OKT® 3, o estado hídrico do paciente deve ser cuidadosamente avaliado. É imperativo, especialmente antes das primeiras doses, que não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão11 não controlada ou insuficiência cardíaca9 descompensada, incluindo radiografia do tórax10 sem evidência de insuficiência cardíaca9 ou sobrecarga hídrica e restrição do peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente durante a semana anterior ao tratamento.
Conduta na Síndrome13 de Liberação de Citocinas14
As manifestações da Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 podem ser evitadas ou minimizadas pelo pré-tratamento com 8 mg/kg de metilprednisolona (i.e., alta dose de esteróides), 1-4 horas antes da administração da primeira dose de OKT3 e pela cuidadosa adesão às recomendações de posologia e duração do tratamento. Uma vez que esta síndrome13 pode ocorrer após o reinício do tratamento depois de um intervalo, precauções similares devem ser adotadas nesta situação.
Se a manifestação desta síndrome13 for grave pode ser necessário instituir tratamento intensivo incluindo administração de oxigênio, fluidos por via intravenosa, corticosteróides, aminas vasopressoras, anti-histamínicos, intubação etc.
Reações Anafiláticas55 e Outras Reações de Hipersensibilidade
Podem ocorrer reações anafiláticas55 e anafilactóides após a administração de qualquer dose do tratamento com Orthoclone OKT® 3.
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3, têm sido descritas reações graves de hipersensibilidade, ocasionalmente fatais, e/ou reações anafiláticas55 que geralmente ocorrem nos 10 minutos seguintes à administração do medicamento. As manifestações de anafilaxia56 podem parecer semelhantes à Síndrome13 de Liberação de Citocinas14 descrita acima. Pode não ser possível determinar o mecanismo responsável por quaisquer reações sistêmicas. As reações atribuídas à hipersensibilidade têm sido relatadas menos freqüentemente que aquelas atribuídas à liberação de citocinas14.
As reações de hipersensibilidade aguda podem ser caracterizadas por: colapso33 cardiovascular, parada cardiorrespiratória, perda da consciência, hipotensão39, edema pulmonar43 especialmente em pacientes com sobrecarga hídrica, convulsões ou coma57, taquicardia37, prurido28, urticária58, formigamento, angioedema59 incluindo edema60 facial, laríngeo ou faríngeo, dispnéia29, broncoespasmo30 e obstrução das vias aéreas.
Reações alérgicas graves, incluindo reações anafiláticas55 ou reações anafilactóides têm sido relatadas também em pacientes submetidos a re-tratamento com Orthoclone OKT® 3. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou esteróides pode não prevenir a anafilaxia56 nestes pacientes. Os possíveis riscos de reações alérgicas decorrentes do re-tratamento devem ser ponderados diante dos benefícios terapêuticos esperados e alternativas disponíveis.
Se houver suspeita de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reiniciado.
Síndrome13 Grave de Liberação de Citocinas14 Versus Reações Anafiláticas55
Pode ser bastante difícil, se não impossível, a distinção entre uma reação de hipersensibilidade aguda (por exemplo: anafilaxia56, angioedema59 etc.) e a Síndrome13 de Liberação de Citocinas14. Os sinais16 e sintomas17 potencialmente importantes que têm início imediato (geralmente em 10 minutos) após a administração de Orthoclone OKT® 3, geralmente são decorrentes de uma reação de hipersensibilidade aguda. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado. As manifestações clínicas que começam aproximadamente 30 a 60 minutos (ou mais tarde) após a administração de Orthoclone OKT® 3 são, provavelmente, mediadas pelas citocinas14.
Eventos Neuro-Psiquiátricos
Durante a terapia com Orthoclone OKT® 3, foram relatados: convulsões, encefalopatia61, edema60/herniação62 cerebral, meningite asséptica63 e cefaléia22, mesmo após a primeira dose, resultantes em parte da ativação de células3 T e subseqüente liberação sistêmica de citocinas14.
A cefaléia22 ocorre geralmente após as primeiras doses e pode ocorrer em qualquer das síndromes neurológicas descritas neste tópico64 ou por si só.
As convulsões, algumas vezes acompanhadas por perda da consciência, parada cardiorrespiratória ou óbito65, têm ocorrido independentemente ou em conjunto com qualquer uma das síndromes neurológicas descritas neste tópico64. Pacientes pré-dispostos a convulsões podem incluir aqueles com as seguintes condições: necrose66 tubular aguda/uremia67, febre20, infecção68, queda abrupta no cálcio sérico, sobrecarga hídrica, hipertensão11, hipoglicemia69, história de convulsões, desequilíbrio eletrolítico, ou aqueles que estejam recebendo medicamentos concomitantemente que podem, per se, causar convulsões.
Os sinais16 e sintomas17 da síndrome13 de meningite asséptica63 descritos em associação com o uso de Orthoclone OKT® 3 incluem: febre20, cefaléia22, rigidez da nuca e fotofobia70. Aproximadamente um terço dos pacientes com diagnóstico71 de meningite asséptica63 apresentavam sinais16 e sintomas17 concomitantes de encefalopatia61. A maioria dos pacientes com síndrome13 de meningite asséptica63 apresentaram um curso benigno e se recuperaram sem sequelas209 permanentes durante ou após o tratamento.
Manifestações de encefalopatia61 podem incluir: disfunção cognitiva72, confusão, embotamento73, estado mental alterado, desorientação, alucinações74 auditivas/visuais, psicose75 (delírios, paranóia), alterações de humor (por exemplo: mania, agitação / agressividade etc.), hipotonia76 difusa, hiperreflexia77, mioclonia78, tremor, asterixe, movimentos involuntários, crises motoras maiores, letargia79/estupor/coma57 e fraqueza difusa. Alguns pacientes com diagnóstico71 de encefalopatia61 também tiveram sintomas17 de meningismo ou cefaléia22.
Edema60 cerebral (e outros sintomas17 de permeabilidade45 vascular46 aumentada, por exemplo: obstrução nasal e tubárea auditiva etc.) tem sido observado em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 e pode acompanhar algumas das outras manifestações neurológicas.
Os pacientes que podem ter um risco maior de reações adversas relacionadas ao SNC19, incluem aqueles: com distúrbios suspeitos ou conhecidos do SNC19 (por exemplo: história de convulsões etc.), com doença vascular46 cerebral (de pequenos ou grande vasos), com condições associadas a problemas neurológicos (por exemplo: traumatismo80 craniano, uremia67 etc.), com doença vascular46 subjacente, ou aqueles que estejam recebendo medicação concomitante que por si só afeta o SNC19.
Os sinais16 ou sintomas17 de encefalopatia61, meningite81, convulsões e edema60 cerebral, com ou sem cefaléia22, têm sido tipicamente reversíveis. Cefaléia22, meningite asséptica63, convulsões e formas menos graves de encefalopatia61 desapareceram em muitos pacientes apesar do tratamento contínuo. Alguns casos de edema60 cerebral fatal com ou sem herniação62 foram relatados. Todos os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto a retenção excessiva de líquidos e hipertensão11 antes do início do tratamento com Orthoclone OKT® 3. Monitoração cuidadosa dos sintomas17 neuro-psiquiátricos deve ser realizada durante as primeiras 24 horas após as primeiras injeções de Orthoclone OKT® 3. O tratamento deve ser interrompido se forem observados sintomas17 compatíveis com edema60 cerebral. Raramente têm sido relatadas seqüelas irreversíveis associadas a eventos graves no SNC19 (por exemplo: cegueira, surdez, paralisia82).
Conseqüências da Imunossupressão83
Infecções84/ Transtornos linfoproliferativos induzidos por vírus85:
Orthoclone OKT® 3 geralmente é adicionado a regimes terapêuticos imunossupressivos, aumentando, portanto, o grau de imunossupressão83. O aumento da imunossupressão83 pode alterar o espectro de infecções84 observadas e aumentar o risco, a gravidade e a potencial morbidade86 de complicações infecciosas.
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para quaisquer sinais16 e sintomas17 sugestivos de infecção68 ou distúrbios linfoproliferativos induzidos por vírus85. A profilaxia anti-infecciosa deve ser considerada em pacientes de alto risco. Se ocorrer infecção68 ou distúrbio linfoproliferativo induzido por vírus85, culturas devem ser preparadas e uma biópsia87 deve ser feita assim que possível. Deve-se imediatamente instituir terapia anti-infecciosa apropriada, e se possível, a terapia imunossupressora deve ser reduzida ou interrompida.
Quando são utilizadas combinações de agentes imunossupressores, as doses de cada agente, incluindo a de Orthoclone OKT® 3, devem ser reduzidas para o nível mais baixo compatível com uma resposta terapêutica1 efetiva a fim de reduzir o potencial e a gravidade da ocorrência de infecções84 e transformações malignas.
Sessões múltiplas e intensivas de qualquer preparação de anticorpos8 anti-células3 T, incluindo Orthoclone OKT® 3, que produzem diminuição profunda da imunidade88 mediada por células3, aumentam o risco de infecções84 oportunistas especialmente por vírus85 herpes (vírus85 herpes simples [HSV], citomegalovírus89 [CMV] e vírus85 Epstein-Barr [EBV]) e por fungos.
A profilaxia anti-infecciosa pode reduzir a morbidade86 associada com certos patógenos potenciais e deve ser considerada para pacientes90 de alto risco. É possível, também, reduzir o risco de infecções84 importantes por citomegalovírus89 e/ou vírus85 Epstein-Barr, evitando-se o transplante de órgão de doadores soropositivos para citomegalovírus89 e vírus85 Epstein-Barr, para pacientes90 soronegativos.
Neoplasia91
Como resultado da depressão da imunidade88 celular, os pacientes transplantados tratados com imunossupressores têm um risco maior de desenvolver neoplasias92, particularmente distúrbios linfoproliferativos, carcinoma93 de célula94 escamosa95 da pele96 e do lábio97 e sarcomas. Em pacientes imunossuprimidos, a citotoxicidade das células3 T é prejudicada permitindo a transformação e proliferação de linfócitos B infectados por vírus85 Epstein-Barr. Os linfócitos B transformados iniciam o processo oncogênico que culmina no desenvolvimento da maioria dos distúrbios linfoproliferativos pós-transplante.
Um estudo recente sobre a incidência98 de linfoma99 não-Hodgkin realizado em aproximadamente 100.000 pacientes receptores de transplante renal4, cardíaco ou hepático, mostrou aumento do risco de incidência98 de linfoma99 não-Hodgkin comparado à população geral. Este risco atingiu o máximo no primeiro ano de tratamento e foi maior em pacientes submetidos a transplante de coração100 ou fígado101 comparado ao transplante renal4. Entre os pacientes submetidos a transplante renal4 sob tratamento para rejeição, a incidência98 de linfoma99 não-Hodgkin foi maior em pacientes recebendo Orthoclone OKT® 3 associado a ATG/ALD em comparação aos pacientes recebendo um destes medicamentos isoladamente.
O risco relativo de eventos neoplásicos102 em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 não foi determinado em comparação a outros imunossupressores.
Antes de iniciar o tratamento com Orthoclone OKT® 3
Condição hídrica: A condição hídrica do paciente deve ser avaliada cuidadosamente. É importante que antes do tratamento não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão11 não controlada ou insuficiência cardíaca9 não-compensada. Deve-se obter uma radiografia do tórax10 sem evidência de insuficiência cardíaca9 ou sobrecarga hídrica e restrição de peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente na semana anterior ao tratamento. Antes do reinício do tratamento com Orthoclone OKT® 3, o título de anticorpos8 anti-murinos deve ser determinado.
Febre20: Se a temperatura do paciente exceder 37,8°C, esta deve ser reduzida com antipiréticos112 antes da administração do Orthoclone OKT® 3. A possibilidade de infecção68 deve ser avaliada.
Sensibilização
Orthoclone OKT® 3 é uma proteína murina (imunoglobulina103) que pode provocar o aparecimento de anticorpos8 humanos anti-murinos detectáveis em alguns pacientes após sua exposição (isto é, sensibilização). Dependendo do título de anticorpos8 humanos anti-murinos, OKT3 tem sido usado para reverter episódios de rejeição em pacientes sem título detectável de anticorpos8 ou com título fracamente positivo (£ 1:100). Títulos maiores que 1:100 podem limitar a eficácia do re-tratamento. Se for detectado título ³1:1000, não se recomenda iniciar o tratamento.
Pacientes adultos recebendo tratamento inicial com Orthoclone OKT® 3 devem ser monitorados periodicamente para garantir níveis plasmáticos adequados de OKT3 (³ 800 mg/mL) ou um adequado clearance de células3 T (CD3 positivas < 25 células3/mm3). Recomenda-se cautela se o re-tratamento for considerado, com monitoramento do título de anticorpos8 humanos anti-murinos antes do reinício e depois diariamente. Depuração reduzida de células3 T ou incapacidade de manter níveis adequados de Orthoclone OKT® 3 justificam o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento.
Trombose104 Intravascular105
Como ocorre com outras terapias imunossupressoras, tem sido reportado trombose104 arterial, venosa e capilar106 dos enxertos e outros leitos vasculares107 (por exemplo: coração100, pulmões108, cérebro109, intestino etc.) em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3. Diante da decisão de utilizar Orthoclone OKT® 3 em pacientes com história de eventos trombóticos110 ou doença vascular46 subjacente, deve-se levar em consideração os riscos de trombose104. Deve-se considerar, também, o uso concomitante de medicamentos anti-trombóticos110 profiláticos (por exemplo: pequenas doses de heparina etc.).
Testes Laboratoriais
Da mesma forma que para outros fármacos potentes, a avaliação periódica do paciente deve ser realizada durante o tratamento com Orthoclone OKT® 3.
Antes e durante o tratamento com Orthoclone OKT® 3
Os seguintes testes devem ser monitorados: renal4 (uréia113, creatinina48 sérica etc.); hepático (transaminases, fosfatase alcalina114, bilirrubinas115), hematopoiético (série branca total e diferencial, plaquetas116 etc.); radiografia de tórax10 (24 horas antes do início do tratamento para garantir que não haja evidência de insuficiência cardíaca9 ou sobrecarga hídrica).
Para uso inicial de Orthoclone OKT® 3
Em pacientes adultos, um dos seguintes testes imunológicos deverá ser monitorado durante a terapia com Orthoclone OKT® 3:
Níveis plasmáticos de OKT3 (pelo método de ELISA), os quais devem ser ³ 800 ng/mL ou
Fenotipagem quantitativa dos linfócitos T de superfície (CD3, CD4, CD8); com células3 T CD3 positivas < 25 células3/mm3.
Antes do re-tratamento com Orthoclone OKT® 3
A determinação dos níveis de anticorpos8 humanos anti-murinos é fortemente recomendada.
Um título de anticorpos8 humanos anti-murinos > 1:100 (pelo método de ELISA) pode impedir o sucesso do re-tratamento e um título ³ 1:1000 é uma contra-indicação para o uso. O reinício do tratamento requer o monitoramento diário dos níveis plasmáticos de Orthoclone OKT® 3 ou clearance de células3 T CD3 positivas em pacientes adultos.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não existem dados disponíveis sobre os efeitos do Orthoclone OKT® 3 sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
Gravidez12 (categoria C) e Lactação210
Orthoclone OKT® 3 é contraindicado em gestantes ou na suspeita de gravidez12 e em lactantes211. Não foram conduzidos estudos de reprodução212 com Orthoclone OKT® 3 em animais.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas
A eficácia e segurança em crianças não foram estabelecidas. Embora não tenham sido conduzidos estudos controlados em crianças, há relatos de casos de crianças com até 2 anos de idade que receberam Orthoclone OKT® 3 , sem que se observassem efeitos adversos inesperados.
Interações Medicamentosas
A administração concomitante de medicamentos (azatioprina, corticosteróides, ciclosporina) pode contribuir para os eventos neuro-psiquiátricos, infecciosos, nefrotóxicos, trombóticos110 e/ou neoplásicos102 em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3. Em adição, o uso de indometacina por alguns pacientes que receberam simultaneamente terapia com Orthoclone OKT® 3 pode ter contribuído para alguns eventos encefalopáticos e outros efeitos adversos no SNC19 (vide "Reações Adversas").
Reações Adversas a Medicamentos
Síndrome13 de liberação de citocinas14
Em estudos clínicos controlados para tratamento de rejeição aguda de enxerto2 renal4, pacientes tratados concomitantemente com Orthoclone OKT® 3 e terapia imunossupressora em dose baixa (principalmente azatioprina e corticosteróides) apresentaram aumento da incidência98 de eventos adversos durante os dois primeiros dias de tratamento em comparação com o grupo de pacientes recebendo azatioprina e dose alta de costicosteróides.
Durante esse período, a maioria dos pacientes apresentou febre20 (90%) sendo 19% ³ 40ºC e calafrios21 (59%). Além disso, outras reações que ocorreram em mais de 8% dos pacientes, durante os 2 primeiros dias de tratamento com Orthoclone OKT® 3, incluíram: dispnéia29 (21%), náusea23 (19%), vômito24 (19%), dor torácica (14%), diarréia25 (14%), respiração com sibilos (13%), tremores (13%), cefaléia22 (11%), taquicardia37 (10%), rigidez (8%) e hipertensão11 (8%). Reações adversas semelhantes foram observadas em estudos clínicos abertos e na experiência pós-comercialização envolvendo pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 para evitar a rejeição após transplante renal4, cardíaco e hepático.
Manifestações cardiorrespiratórias graves e ocasionalmente fatais têm sido reportadas após as primeiras doses de Orthoclone OKT® 3.
Em estudos sobre rejeição aguda do enxerto2 renal4, edema pulmonar43 potencialmente fatal foi relatado após as duas primeiras doses, em menos de 2% dos casos, sendo geralmente associado com sobrecarga hídrica. No entanto, a experiência pós-comercialização revelou a ocorrência de edema pulmonar43 em pacientes que pareciam estar euvolêmicos, presumivelmente como uma conseqüência do aumento da permeabilidade45 vascular46 mediada pelas citocinas14 e/ou da redução da contratilidade/complacência miocárdica (i.e., disfunção ventricular esquerda).
Infecções84
Em estudo clínico randomizado123 controlado de rejeição renal4, conduzido na era pré-ciclosporina, as infecções84 mais comumente observadas nos pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3, nos primeiros 45 dias de tratamento, foram devidas a herpes simples (27%) e citomegalovírus89 (19%). Outras infecções84 graves e com risco de vida foram causadas por: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%) Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) e bactérias gram-negativas (1,6%). A incidência98 de infecções84 foi similar entre pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 e pacientes tratados com altas doses de esteróides.
Em um estudo clínico de rejeição hepática124 aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções84 mais comumente reportadas em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3 durante os primeiros 45 dias do estudo foram: citomegalovírus89 (15,7% dos pacientes, sendo 43% destes com infecções84 graves), infecções84 por fungos (14,9% dos pacientes, dos quais 30% de infecções84 graves), e herpes simples (7,5% dos pacientes, sendo 10% destes com infecções84 graves). Outras infecções84 graves e com risco de vida incluíram: infecções84 por bactérias gram-positivas (9,0% dos pacientes), infecções84 por bactérias gram-negativas (7,5% dos pacientes), infecções84 virais (1,5% dos pacientes) e infecções84 por Legionella (0,7% dos pacientes). Em um outro estudo de rejeição hepática124, a incidência98 de infecções84 fúngicas125 foi de 34% e de infecções84 por vírus85 herpes simples foi 31%.
Em um estudo clínico de rejeição cardíaca aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções84 mais comumente reportadas durante os primeiros 45 dias de tratamento com Orthoclone OKT® 3 foram: herpes simples (5% dos pacientes, sendo 20% dos quais com infecções84 graves), infecções84 por fungos (4% dos pacientes, sendo 75% destes com infecções84 graves) e citomegalovírus89 (3% dos pacientes, dos quais 33% de infecções84 graves). Nenhuma outra infecção68 grave ou com risco de vida foi reportada durante este período.
Têm sido reportadas infecções84 clinicamente significativas (por exemplo: pneumonia126, sepse127 etc.), decorrentes dos seguintes patógenos:
Bactérias: | Clostridium sp. (incluindo perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella sp., Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, Mycobacteria sp., Nocardia asteroides, Proteus sp., Providencia sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Yersinia enterocolitica e outras bactérias gram-negativas. |
Fungos: | Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatofitos128. |
Protozoários129: | Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii. |
Vírus85: | Citomegalovírus89, vírus85 Epstein-Barr, vírus85 da hepatite130, vírus85 Herpes simplex vírus85 varicela131 zoster132, Adenovírus, Enterovírus133, vírus85 respiratório sincicial, vírus85 parainfluenza |
Neoplasia91
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT® 3, distúrbios linfoproliferativos pós-transplante têm variado desde linfoadenopatia134 ou hiperplasia135 policlonal benigna das células3 B a linfomas monoclonais malignos e freqüentemente fatais das células3 B. Na experiência pós-comercialização, aproximadamente 1/3 das linfoproliferações reportadas eram benignas e 2/3 malignas. A classificação destes linfomas inclui: células3 B, células3 grandes, policlonal, não-Hodgkin, linfocítico, células3 T, de Burkitt. A maioria não foi classificada histologicamente. Quando foram relatados, os linfomas malignos se desenvolveram na fase inicial após o transplante, sendo a maioria dentro dos quatro primeiros meses pós-tratamento. Muitos destes foram rapidamente progressivos, alguns fulminantes, envolvendo o órgão enxertado, amplamente disseminados e fatais. Os carcinomas de pele96 incluíram: células3 basais, células3 escamosas, sarcoma de Kaposi136, melanoma137 e ceratoacantoma. Outras neoplasias92 reportadas menos freqüentemente incluem: mieloma138 múltiplo, leucemia139, carcinoma93 de mama140, adenocarcinoma141, colangiocarcinoma142 e recorrências143 de hepatoma preexistente, e carcinoma93 celular renal4.
Reações de Hipersensibilidade
Reações adversas resultantes da formação de anticorpos8 contra Orthoclone OKT® 3 incluem síndromes mediadas pelo complexo antígeno144-anticorpo145 (complexo imune) e reações mediadas por IgE. As reações de hipersensibilidade variam desde uma erupção146 branda e auto-limitada de pele96 ou prurido28, até reações anafiláticas55 graves/choque18 com risco de vida ou angioedema59 (edema60 labial, palpebral, laringoespasmo e obstrução das vias aéreas com hipóxia147).
Outras reações de hipersensibilidade incluem: ineficácia do tratamento, doença do soro7, artrite148, nefrite149 intersticial150 alérgica, deposição do complexo imune resultando em glomerulonefrite151, vasculite152 (temporal e retiniana) e eosinofilia153.
Eventos adversos por sistema corporal
Os eventos adversos clínicos, independentes da causalidade, que ocorreram em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização estão listados a seguir:
Organismo como um todo: febre20 (incluindo picos de 41,7°C), calafrios21/rigidez, síndrome13 do tipo gripal, fadiga154/mal-estar, fraqueza generalizada, anorexia155.
Sistema Cardiovascular156: parada cardíaca, hipotensão39/choque18, insuficiência cardíaca9, colapso33 cardiovascular, angina35/infarto do miocárdio34, taquicardia37, bradicardia157, instabilidade hemodinâmica38, hipertensão11, disfunção ventricular esquerda, arritmias42, dor/opressão no peito36.
Sistema Respiratório158: parada respiratória, síndrome13 da angústia respiratória do adulto, insuficiência respiratória159, edema pulmonar43 (cardiogênico ou não), apnéia41, dispnéia29, broncoespasmo30, respiração com sibilos, encurtamento da respiração, hipoxemia40, taquipnéia31 / hiperventilação, sons torácicos anormais, pneumonia126 / pneumonite160 (bacteriana, viral, P.carinii etc.).
Dermatológicas: rash27, Síndrome de Stevens-Johnson161, urticária58, prurido28, eritema162, rubor, diaforese163.
Sistema gastrointestinal: diarréia25, náusea23/vômito24, dor abdominal, infarto164 intestinal, hemorragia165 gastrointestinal.
Sistema hematopoiético166: pancitopenia167, anemia aplásica168, neutropenia169, leucopenia170, trombocitopenia171, linfopenia, leucocitose172, linfoadenopatia134, trombose104 capilar106, venosa e arterial do aloenxerto e de outros leitos vasculares107 (por exemplo: coração100, pulmão173, cérebro109, intestino etc.), distúrbios de coagulação174, incluindo coagulação174 intravascular105 disseminada, anemia hemolítica175 microangiopática.
Sistema hepatobiliar176: aumento das transaminases, hepato / esplenomegalia177 ou hepatite130, geralmente secundárias à infecção68 viral ou linfoma99.
Neuro-psiquiátrico: convulsões, status epiléptico, letargia79/estupor/coma57, encefalopatia61, reações psicóticas (delírio178), encefalite179, meningite81, edema60/herniação62 cerebral, cerebrite180, cefaléia22, tontura181, tremor, afasia182, quadri ou paraparesia183/plegia, embotamento73, confusão, estado mental alterado (por exemplo: paranóia etc.), transtorno da função cognitiva72, desorientação, alucinação184 auditiva e visual, agitação/agressividade, alterações de humor (por exemplo: mania etc), hipotonia76, hiperreflexia77, mioclonia78, obnubilação, asterixe, movimentos involuntários, infecções84 do SNC19, malignidades do SNC19, acidente vascular cerebral185, hemiparesia186/hemiplegia187, ataque isquêmico188 transitório, hemorragia165 intracraniana.
Sistema muscular189 esquelético: artralgia190, artrite148, mialgia191, rigidez muscular/dor.
Sentidos especiais: cegueira, visão192 turva, papiledema, diplopia193, perda de audição, otite média194, zumbido, vertigem195, paralisia82 do VI nervo craniano, fotofobia70, conjuntivite196, obstrução nasal e tubárea auditiva.
Renal4: anúria197/oligúria198, azotemia, função do enxerto2 retardada, insuficiência renal199/falência renal4, geralmente transitória e reversível e, ocasionalmente associada à Síndrome13 de Liberação de Citocinas14; citologia urinária anormal, incluindo esfoliação de linfócitos danificados, células3 de ductos coletores e cilindros celulares.
Superdose
Os sintomas17 de superdose com Orthoclone OKT® 3 podem incluir hipertermia, calafrios21 graves, mialgia191, vômito24, diarréia25, edema60 e oligúria198. Na eventualidade de superdose aguda, o paciente deve ser controlado rigorosamente e deve-se introduzir tratamento sintomático200 e de suporte.
Armazenagem
Conservar em geladeira a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC. Não congelar, nem agitar. Proteger da luz.
Orthoclone OKT3 - Laboratório
JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos/SP
Tel: 08007011851
Ver outros medicamentos do laboratório "JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA."