Preço de GLIVEC em Fairfield/SP: R$ 8623,92

GLIVEC

NOVARTIS

Atualizado em 08/12/2014

GLIVEC
Mesilato de Imatinibe

Identificação de Glivec

Novartis Biociências S.A.Glivec
Mesilato de imatinibe

Formas Farmacêuticas e Apresentações de Glivec

USO ADULTO
Via Oral
Comprimidos revestidos. Embalagens com 60 comprimidos revestidos de 100 mg ou 30 comprimidos revestidos de 400 mg.
Cada comprimido revestido de 100 mg e 400 mg contém respectivamente 100 mg e 400 mg de imatinibe (como mesilato). Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra. Revestimento do comprimido: óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, polietilenoglicol, talco e hipromelose.

Informações Técnicas Aos Profissionais de Saúde1 de Glivec

Características Farmacológicas de Glivec

Farmacodinâmica Classe terapêutica2: inibidor da proteína tirosino-quinase (código ATC: LO1XX28).
O imatinibe é um inibidor potente da tirosino-quinase Bcr-Abl nos níveis in vitro , celular e in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose3 em linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como em células4 leucêmicas frescas de pacientes com LMC cromossomo5 Philadelphia (Ph) positivo e leucemia6 linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue7 periférico e medula óssea8, o imatinibe induz a inibição seletiva de colônias Bcr-Abl positiva de pacientes com LMC.
In vivo, o composto demonstra atividade anti-tumoral como agente único em modelos animais utilizando células4 tumorais Bcr-Abl positivas.
Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosino-quinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas9 (PDGF) e fator estimulante das células germinativas10 pluripotentes (SCF), o c-Kit, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose3 das células4 tumorais do estroma11 gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação12 de ativação do c-Kit.

Farmacocinética
A farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.

Absorção
A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras , a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na Cmáx    e prolongamento do tmáx   em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de jejum.

Distribuição
Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas13 plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro , principalmente à albumina14 e à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas.

Metabolismo15
O principal metabólito16 circulante em humanos é o derivado piperazínicoN-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC (área sob a curva) plasmática para este metabólito16 foi de somente 16% da AUC do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito16 N-desmetilado é similar àquela do composto original.

Eliminação
Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com 14C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina17 (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina17, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos18.

Farmacocinética plasmática
Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2  foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg de imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética19 do imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.

Farmacocinética em populações
Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na depuração do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que a depuração média seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg a depuração irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética19 de imatinibe.
A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III  (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicação concomitante é pequeno e não justificam ajuste de dose.

Insuficiência20 funcional orgânica
O imatinibe e os seus metabólitos18 não são excretados através dos rins21 numa extensão significativa.
Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática22 comparados a pacientes com função hepática23 normal (vide "Posologia", "Advertências e precauções", "Reações adversas", "Farmacocinética", "Farmacodinâmica").

Dados de segurança pré-clínica
O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia24 de segurança, toxicidade25 de doses repetidas, genotoxicidade e toxicidade25 reprodutiva. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe incluem a medula óssea8, o sangue7 periférico, os tecidos linfóides, as gônadas26 e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado27 e os rins21.

O imatinibe foi embriotóxico e teratogênico28 em ratos.

Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/Kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/Kg/dia e de fêmeas que recebiam doses maiores que 30 mg/Kg/dia. Exames histológicos29 dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia30 progressiva crônica (em fêmeas) e papiloma de glândula31 prepucial como causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões32 neoplásicas33 foram rins21, bexiga urinária34, uretra35, glândulas36 prepucial e clitorial, intestino delgado37, glândulas36 paratireóides, glândulas36 adrenais e estômago38 não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões32 neoplásicas33 foram 30 mg/Kg/dia para os rins21, bexiga urinária34, uretra35, intestino delgado37, glândulas36 paratireóides, glândulas36 adrenais e estômago38 não-glandular e 15mg/Kg/dia para as glândulas36 prepucial e clitorial.

O papiloma/carcinoma39 de glândula31 prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/Kg/dia, representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na ASC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na ASC) a 340 mg/m2. O adenoma40/carcinoma39, papiloma de bexiga urinária34 e uretra35, adenocarcinomas do intestino delgado37, adenomas das glândulas36 paratireóides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas36 adrenais e papilomas/carcinomas do estômago38 não glandular foram observados a uma dose de 60mg/Kg/dia. A relevância desses achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de eventos adversos não fornece evidências de um aumento na incidência41 geral de malignidades em pacientes tratados com imatinibe comparado com a incidência41 na população em geral.

As lesões32 não neoplásicas33 não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular42, pâncreas43, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes incluiram hipertrofia44 e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais45 de insufuciência cardíaca em alguns animais.

Resultados de Eficácia de Glivec

Estudos Clínicos em LMC
A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e  citogenética e na sobrevida46 livre de progressão, em LMC. Não existem estudos clínicos controlados demonstrando benefício clínico, tais como melhora nos sintomas47 relacionados à doença ou aumento na sobrevida46.
Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia6 mielóide crônica (LMC) cromossomo5 Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica2 anterior com alfainterferona (IFN).
Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado48, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada.
Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais.
Fase crônica, recentemente diagnosticada: este estudo de fase III comparou o tratamento com Glivec em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferon (IFN) mais Citosina Arabinosídeo ( Ara-C ). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos49 em aumento, sem resposta citogenética Major (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Glivec, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea50 em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea50 por 10 dias/mês.

Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ? 60 anos. Cinqüenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise, a mediana de acompanhamento para todos os pacientes era 31 e 30 meses nos braços de Glivec e IFN, respectivamente. Oitenta por cento dos pacientes randomizados para Glivec ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Como conseqüência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 7% dos pacientes randomizados para IFN estão ainda recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (13,6%) foi a razão mais freqüente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais freqüente para a transferência para o braço de Glivec foi intolerância severa ao tratamento (25,1%). O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida46 livre de progressão. Define-se como progressão a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica, óbito51, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC o aumento de leucócitos49 apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida46 foram os principais objetivos de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1.

As taxas de resposta hematológica completa, resposta citogenética Major e resposta citogenética completa bem como resposta molecular Major também foram significativamente mais altas no braço recebendo Glivec comparado ao braço recebendo IFN + Ara-C . A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 30 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec comparado ao braço de IFN (94,8% versus 89,6%, p = 0,0016) (Figura 1). A taxa estimada para sobrevida46 livre de progressão aos 30 meses é 87,8% no braço de Glivec e 68,3% no braço controle (p < 0,001) (Figura 2). Foram relatados 33 e 46 óbitos nos braços de Glivec e IFN, com uma taxa de sobrevida46 aos 30 meses estimada de 94,6% e 91,6%, respectivamente (diferença estatisticamente não significativa). A probabilidade de permanecer livre de progressão aos 30 meses foi de 100% para os pacientes que obtiveram resposta citogenética completa com resposta molecular Major (? 3 reduções logarítmicas) aos 12 meses, comparadas à 93% para pacientes52 em resposta citogenética completa mas sem uma resposta molecular Major, e 82% para pacientes52 que não obtiveram resposta citogenética completa aos 12 meses (p < 0,001).

Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Major aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram uma perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram uma resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu uma resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou uma resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparado com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas mais freqüentes incluiram hemorragias53 gastrintestinais, conjutivite e elevação de transaminases ou bilirrubina54. Outras reações adversas foram reportadas com freqüência menor ou igual.

Tabela 1. Resposta no Estudo de LMC recentemente diagnosticada

(Melhores taxas de resposta) Glivec        IFN + Ara-C
                                  n = 553         n = 553

Resposta hematológica
Taxa de RHC n (%)         527 (95,3%)*                   308 (55,7%)*
[IC de 95%]             [93,2%; 96,9%]                  [51,4%; 59,9%]

Resposta citogenética
Major n (%)             482 (87,2%)*                  127 (23,0%)*
[IC de 95%]            [84,1%; 89,8%]                  [19,5%; 26,7%]
Completa n (%)            436 (78,8%)*                  59 (10,7%)*
Parcial n (%) [1]        46 (8,3%)                  68 (12,3%)

Resposta molecular
Major aos 12  meses (%)        40%*         2%*

Major aos 24 meses (%)        54%        NA**

Fonte: CSR nas tabelas dentro do texto 9-2, 9-6

* p < 0,001, teste exato de Fischer
**dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras disponíveis

Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ? 4 semanas): leucócitos49 < 10 x 109/L, plaquetas9 < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue7, ausência de blastos e promielócitos no sangue7, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular
Critérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Minor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Major (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1].
Critérios de resposta molecular Major: no sangue7 periférico, após 12 meses de tratamento, redução de ? 3 logaritmos na quantidade de transcritos de BCR-ABL (medidos por ensaio de PCR55 por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado.

A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de Glivec comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com Glivec.

Fase crônica, pós-falha à interferona: 532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ? 25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico56 de 32 meses. A variável primária de eficácia foi o índice de resposta citogenética Major (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph+ na medula óssea8).

Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Major que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 2). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes.

Fase acelerada: foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subseqüentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi o índice de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia6 (isto é, clareamento de blastos da medula57 e do sangue7, mas sem recuperação total do sangue7 periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 2). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Major, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida46 livre de progressão de doença e de sobrevida46 global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas9, blastos sangüíneos e hemoglobina58 ? 10 g/L.

Crise blástica mielóide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mielóide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia59 prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica ("pacientes pré-tratados") enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia59 prévia ("pacientes não tratados"). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subseqüentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi o índice de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia6 , ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). O índice de resposta também foi mais elevado nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida46 mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente.

Tabela 2.  Resposta em LMC
            Estudo 0110         Estudo 0109        Estudo 0102
            Dados de 37 meses    Dados de 40,5 meses    Dados de 38 meses

            Fase crônica,          Fase acelerada    Crise blástica mielóide
            Falha ao IFN
            (n = 532)        (n = 235)         (n = 260)
                     % de pacientes (IC95%)
Resposta hematológica1   95% (92,3-96,3)     71% (65,3-77,2)         31% (25,2-36,8)


Resposta hematológica     95%             42%                         8%            
completa (RHC)    
            
Sem evidência de leucemia6     Não aplicável        12%         5%
(SEL)

Retorno à fase crônica            Não aplicável         17%         18%
(RFC)

Resposta citogenética          65% (61,2-69,5)         28% (22,0-33,9)     15% (11,2-20,4)
Major 2

Completa               53%                            20%         7%
Parcial                               12%                             7%         8%

1Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após 4 semanas):
RHC: estudo 0110 [leucócitos49 < 10 x 109/L, plaquetas9 < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue7, ausência de blastos e promielócitos no sangue7, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos 0102 e 0109 [CAN ? 1,5 x 109/L, plaquetas9 ? 100 x 109/L, ausência de blastos no sangue7, blastos na medula óssea8 < 5% e ausência de doença extramedular]
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ? 1 x 109/L e plaquetas9 ? 20 x 109/L (somente 0102 e 0109)
RFC: < 15% blastos na medula óssea8 e sangue7 periférico, < 30% blastos + promielócitos na medula óssea8 e no sangue7 periférico, < 20% basófilos no sangue7 periférico, ausência de doença extramedular exceto no baço60 e no fígado27 (somente 0102 e 0109).
2Critérios de resposta citogenética:
Uma resposta citogenética Major combina ambas as respostas citogenéticas completas e parciais: completas (0% metáfases Ph+) e parciais (1-35%).

Estudos Clínicos em GIST

Foi conduzido um estudo internacional, randomizado48, aberto, de fase II em pacientes com tumor61 estromal gastrintestinal (GIST) maligno metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico56 patológico de GIST maligno c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável.

A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença, e a caracterização da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3.  Melhor resposta tumoral no estudo clínico STIB2222 (GIST)


                         Todas as doses
                           (n = 147)
                           400 mg   n = 73
                           600 mg   n = 74
Melhor resposta        n (%)
Resposta completa                    1 (0,7)
Resposta parcial        98 (66,7)
Doença estável                        23 (15,6)
Progressão da doença      18 (12,2)
Não avaliável                        5 (3,4)
Desconhecida                        2 (1,4)

Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (95% IC 12-23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (95% IC 106-147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (95% IC 71-109). A mediana de sobrevida46 global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meier para sobrevida46 após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida46 entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4).

Em dois estudos clínicos (estudo B2222 e um estudo intergrupo S0033), a dose diária de Glivec foi escalonada para 800 mg em pacientes que progrediram com as doses diárias mais baixas de 400 mg ou 600 mg. A dose diária foi escalonada para 800 mg em um total de 103 pacientes: 6 pacientes atingiram uma resposta parcial e 21, a estabilização de sua doença após aumento da dose, indicando benefício clínico global de 26%. A partir dos dados de segurança disponíveis, escalonando a dose para 800 mg por dia em pacientes que progridem com doses mais baixas de 400 mg ou 600 mg ao dia parece não afetar o perfil de segurança de Glivec.

Estudos clínicos em insuficiência hepática22

Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática22 (leve, moderada e grave - vide Tabela 4 abaixo, para classificação da função hepática23), a exposição média ao imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática23 normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática22 leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática22 moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança (vide "Posologia", "Advertências e precauções", "Reações adversas", Farmacocinética").

Tabela 4: Classificação da função hepática23

Insuficiência hepática22         Testes de função hepática23

Leve                                        Bilirrubina54 total: = 1,5 LSN
                                          SGOT: > LSN (pode ser normal ou < LSN se bilirrubina54 total for > LSN)
Moderada                                    Bilirrubina54 total: > 1,5-3,0 LSN
                                          SGOT: qualquer
Grave                                        Bilirrubina54 total: > 3-10 LSN
                                          SGOT: qualquer

LSN = limite superior para a instituição
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica

Indicações de Glivec

Glivec é indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia6 mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo5 Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pecientes com LMC cromossomo5 Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfainterferona. Glivec também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST) malignos, não-ressecáveis e, ou metastáticos.

A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida46 livre de progressão, em LMC, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST. Não há estudos controlados que demonstrem aumento da sobrevida46.

Contra-Indicações de Glivec

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos.

Modo de Usar e Cuidados de Conservação Depois de Aberto de Glivec

A terapêutica2 deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com leucemia6 mielóide crônica (LMC) ou de pacientes com tumor61 estromal gastrintestinal (GIST).

A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite.

Para os pacientes com dificuldade para deglutir62 os comprimidos revestidos, os comprimidos podem ser dissolvidos em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários deverá ser colocado em um volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com auxílio de uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s).

Depois de abrir o produto, manter os comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.

Posologia de Glivec

Posologia  para  LMC
A dosagem recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes52 com LMC em fase crônica, e 600 mg/dia para pacientes52 em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser primeira ou segunda linha de tratamento).
O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.
Um aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com a doença em fase crônica, ou de 600 mg para um máximo de 800 mg ao dia em pacientes em fase acelerada ou em crise blástica, pode ser considerado na ausência de reações adversas graves à droga e de trombocitopenia63 ou neutropenia64  grave não-relacionadas à leucemia6 , nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer tempo), falha em atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento, falha em atingir resposta citogenética após 12 meses de tratamento, ou perda da resposta hematológica e/ou citogenética previamente atingidas.

Posologia  para  GIST

A dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes52 com GIST maligno não-operável e, ou metastático.
Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, pode ser considerado na ausência de reações adversas à droga, se as avaliações tiverem demonstrado uma resposta insuficiente à terapia.
O tratamento com Glivec em pacientes com GIST deverá continuar até que seja constatada progressão da doença.

Ajustes de dose em decorrência de reações adversas em pacientes com LMC e em pacientes com GIST

Reações adversas não hematológicas

Caso se desenvolva uma reação adversa não hematológica grave com a utilização de Glivec, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação.

Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina54 > 3 x o limite superior normal (LSN) ou dos níveis de transaminases hepáticas65 > 5 x LSN, o tratamento com Glivec deve ser descontinuado até que os níveis de bilirrubina54 retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com Glivec poderá então continuar numa dose diária menor, reduzindo-se a dose de 400 mg para 300 mg ou a dose de 600 mg para 400 mg.

Reações adversas hematológicas

A redução da dose ou a interrupção do tratamento para neutropenia64 e trombocitopenia63 graves são recomendadas tal como indicado na tabela abaixo.

Ajustes da dose em decorrência de neutropenia64 e trombocitopenia63

LMC em fase crônica e GIST (dose inicial 400 mg)
CAN < 1,0 x 109/L e/ou  plaquetas9 < 50 x 109/L
1. Suspender Glivec até CAN ? 1,5 x 109/L e as plaquetas9 ? 75 x 109/L.
2. Reiniciar o tratamento com Glivec na dose anterior (de antes da reação adversa grave).
3. Se houver recorrência66 de CAN < 1,0 x 109/L e/ou plaquetas9 < 50 x 109/L, repetir a etapa 1 e reiniciar Glivec em dose reduzida de 300 mg.

LMC em fase acelerada e em crise blástica (dose inicial 600 mg)
1CAN < 0,5 x 109/L e/ou plaquetas9 < 10 x 109/L
1. Verificar se a citopenia está relacionada à leucemia6 (por mielograma67 ou por biópsia68 de medula óssea8).
2. Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia6, reduzir a dose de Glivec para 400 mg.
3. Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduzir para 300 mg.
4. Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda assim não estiver relacionada à leucemia6, suspender Glivec até CAN ? 1 x 109/L e plaquetas9 ? 20 x 109/L, depois, reiniciar o tratamento com dose de 300 mg.

CAN = contagem absoluta de neutrófilos69
1ocorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento

Advertências de Glivec

Glivec deve ser tomado com um copo grande de água e durante as refeições para minimizar o risco de distúrbios gastrintestinais.

Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interações medicamentosas (vide "Interações medicamentosas").

Um paciente que estava tomando paracetamol / acetaminofeno regularmente para febre70, foi a óbito51 por falência hepática23. Apesar de atualmente se desconhecer a etiologia71, recomenda-se especial cautela na utilização de paracetamol / acetaminofeno (vide "Interações medicamentosas").

Em pacientes com insuficiência hepática22 (leve, moderada e grave) recomenda-se monitorização cuidadosa da contagem sangüínea periférica e das enzimas hepáticas72 (vide "Posologia", "Reações adversas", "Farmacodinâmica" e "Farmacocinética").

Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame73 pleural, edema74, edema pulmonar75, ascite76 ) em aproximadamente 1 a 2% dos pacientes que tomaram Glivec. Portanto, recomenda-se monitorização regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência41 destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca.

No estudo clínico de GIST, foi relatada hemorragia77 gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e hemorragias53 no local do tumor61 em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias53 tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas65, dependendo da localização anatômica das lesões32 tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para os relatos de sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes (vide "Reações Adversas").

Exames Laboratoriais de Glivec

Durante a terapia com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sangüíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com Glivec foi associado à neutropenia64 ou trombocitopenia63 . Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item "Posologia", o tratamento com Glivec pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida.

A função hepática23 (transaminases, bilirrubina54, fosfatase alcalina78) deve ser monitorizada regularmente nos pacientes que recebem Glivec. Como recomendado nos itens "Posologia" e "Reações adversas" não hematológicas, estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da dose  de Glivec e/ou interrupção do tratamento.

Não há excreção renal79 significativa de Glivec e de seus metabólitos18. Sabe-se que a depuração da creatinina80 diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética19 do Glivec. No entanto, uma vez que não foram conduzidos ensaios clínicos81 em pacientes com insuficiência renal82, não há disponível uma recomendação específica relativa ao ajuste da dose.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco de Glivec

Gravidez83 Glivec enquadra-se na categoria D de risco na gravidez83.
Não há dados suficientes sobre o uso de imatinibe em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram, entretanto, uma toxicidade25 reprodutiva e o risco potencial para o feto84 é desconhecido. Glivec não deve ser usado durante a gravidez83 a não ser que claramente necessário. Se usado durante a gravidez83, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto84. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo efetivo durante o tratamento.

Lactação85
Não se sabe se o imatinibe é excretado no leite humano. Em animais, imatinibe e/ou seus metabólitos18 foram extensivamente excretados no leite. Portanto, as mulheres que estiverem tomando Glivec não devem amamentar.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas
Apesar de não terem sido recebidos relatos específicos, os pacientes devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura86 e visão87 borrada durante o tratamento com Glivec. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia do Glivec em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. E não há nenhuma experiência em crianças com idade inferior a 3 anos.

Insuficiência hepática22 : imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática23. Pacientes com disfunção hepática23 leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser reduzida se o paciente desenvolver toxicidade25 não aceitável (vide "Advertências e precauções", "Reações adversas", "Farmacodinâmica" e "Farmacocinética").

Insuficiência renal82 : imatinibe e seus metabólitos18 não são significantemente excretados pela via renal79. Como o clearance (depuração) renal79 do imatinibe é desprezível, não se espera uma diminuição no clearance (depuração) total corporal em pacientes com insuficiência renal82. Entretanto, recomenda-se cautela em casos de insuficiência20 renalgrave.

Pacientes idosos: nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à idade foi observada em pacientes adultos, em estudos clínicos que incluíram mais de 20% de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes52 idosos.

Interações Medicamentosas de Glivec


Medicamentos que podem  alterar as concentrações plasmáticas de imatinibe.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe:

As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol , eritromicina , claritromicina ) poderiam diminuir o metabolismo15 e aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (a Cmáx
e a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar Glivec com inibidores da família do CYP3A4.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe:

As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 poderiam aumentar o metabolismo15 e diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe. As medicações administradas concomitantemente que induzem o CYP3A4 (ex.: dexametasona , fenitoína, carbamazepina , rifampicina , fenobarbital ou Hypericum perforatum , também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Glivec. O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina , 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Glivec, aumentou 3,8 vezes o clearance da dose oral de Glivec (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na Cmáx , AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina . Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.

Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec .

O imatinibe aumenta a Cmáx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar Glivec concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica2 estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida ). Glivec pode aumentar a concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4 (ex. triazolo-benzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).

O imatinibe também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina88 foi observado após a administração concomitante com varfarina . Portanto, quando administradas cumarinas , é necessária a monitorização do tempo de protrombina88 de curto prazo, no início e no fim da terapia com Glivec e por ocasião da alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado.

In vitro , o Glivec inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. Portanto, a exposição sistêmica a substratos do CYP2D6 é potencialmente aumentada quando administrados concomitantemente com Glivec. Não foram realizados estudos clínicos específicos, no entanto recomenda-se cautela.

In vitro , Glivec inibe a O-glicuronidação do paracetamol / acetaminofeno (valor Ki de 58,5 micromol/L em níveis terapêuticos) (vide "Advertências e precauções").

Reações Adversas a Medicamentos de Glivec

Os pacientes em estágios avançados de leucemia6 mielóide crônica (LMC) ou tumor61 estromal gastrintestinal (GIST) maligno podem apresentar numerosas condições clínicas concomitantes, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas47 relacionados com a doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações.

Glivec foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos81, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em 2% dos pacientes recentemente diagnosticados, 4% dos pacientes em fase crônica tardia após falha da terapia com interferona, 4% dos pacientes em fase acelerada após falha da terapia com interferona e 5% dos pacientes em crise blástica após falha da terapia com interferona. No estudo de GIST, Glivec foi descontinuado devido a efeitos adversos relacionados à medicação em 4% dos pacientes.

As reações adversas foram similares em LMC e GIST, com duas exceções. Houve menos mielossupressão em GIST, e hemorragia77 intra-tumoral somente foi observada na população de pacientes com GIST (vide "Advertências e precauções"). Os efeitos adversos relacionados ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas89 leves, vômitos90, diarréia91, mialgia92, cãibras musculares e rash93 (erupção94 cutânea95), os quais foram tratados facilmente. Os edemas96 superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas96 periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas96 raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos97, outras medidas de suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de Glivec.

Eventos adversos diversos tais como derrame73 pleural, ascite76 , edema pulmonar75 e aumento rápido de peso com ou sem edema74 superficial podem ser coletivamente descritos como "retenção hídrica". Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção temporária do Glivec e/ou com diuréticos97 e/ou outras medidas de cuidados de suporte apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de vida, tendo em vista vários pacientes com crise blástica terem ido a óbito51 com uma história clínica complexa de efusão98 pleural, insuficiência cardíaca congestiva99 e insuficiência renal82.

As reações adversas (tabela 5) são classificadas por ordem de freqüência, o mais freqüente primeiro, usando a seguinte conveção: muito freqüentes (? 1/10), freqüentes (? 1/100, < 1/10), pouco freqüentes (? 1/1000, < 1/100), raras (? 1/10000, < 1/1000), muito raras (< 1/10000), incluindo relatos isolados. Em cada grupo de freqüência, as reações adversas são classificadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 5.Infecções100 e infestações
Pouco freqüentes: Sepse101, pneumonia102, herpes simplex, herpes zoster103, infecção104 do trato respiratório superior, gastroenterite105

Distúrbios do sistema linfático106 e sangüíneo
Muito freqüentes: Neutropenia64, trombocitopenia63, anemia107
Freqüentes:  Neutropenia64 febril
Pouco freqüentes: Pancitopenia108, depressão da medula óssea8

Distúrbios do metabolismo15 e da nutrição109
Freqüentes: Anorexia110
Pouco freqüentes: Desidratação111, hiperuricemia, hipocalemia112, aumento de apetite, diminuição do apetite, gota113, hipofosfatemia
Raras: Hipercalemia114, hiponatremia115

Distúrbios psiquiátricos
Pouco freqüentes: Depressão, ansiedade, diminuição da libido116
Raras: Confusão mental

Distúrbios do sistema nervoso117
Muito freqüentes: Cefaléia118
Freqüentes: Tontura86, alterações no paladar119, parestesia120, insônia
Pouco freqüentes: Hemorragia77 cerebral, síncope121, neuropatia periférica122, hipoestesia123, sonolência, enxaqueca124, comprometimento da memória
Raras: Edema74 cerebral, aumento da pressão intracraniana, convulsões

Distúrbios oculares
Freqüentes: Conjuntivite125, hiperlacrimação, visão87 embaçada
Pouco freqüentes: Irritação ocular, hemorragia77 conjuntival, ressecamento ocular, edema74 orbital
Raras: Edema macular126, papiledema, hemorragia77 retiniana, hemorragia77 vítrea, glaucoma127

Distúrbios auditivos e labirínticos
Pouco freqüentes: Vertigem128, zumbido

Disfunções cardíacas
Pouco freqüentes:  Insuficiência cardíaca129, edema pulmonar75, taquicardia130
Raras: Efusão98 pericárdica, pericardite131, tamponamento cardíaco

Distúrbios vasculares132
Pouco freqüentes: Hematoma133, hipertensão134, hipotensão135, rubor, extremidades frias
Raras: Trombose136 / embolia137

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Freqüentes: Dispnéia138, epistaxe139
Pouco freqüentes: Derrame73 pleural, tosse, dor faringo-laringeana
Raras: Fibrose140 pulmonar, pneumonite141 intersticial142

Distúrbios gastrintestinais
Muito freqüentes: Náusea143, vômito144, diarréia91, dispepsia145, dor abdominal
Freqüentes: Distensão abdominal, flatulência, constipação146, refluxo gastroesofágico147, ulceração148 oral
Pouco freqüentes: Hemorragia77 gastrintestinal, melena149, ascite76, úlcera gástrica150, gastrite151, eructação152, boca153 seca
Raras: Colite154, diverticulite155, obstrução intestinal, hemorragia77/necrose156 tumorais, perfuração gastrintestinal (1), pancreatite157

Distúrbios do fígado27 e da vesícula biliar158
Freqüentes: Aumento das enzimas hepáticas72
Pouco freqüentes: Icterícia159, hepatite160, hiperbilirrubinemia
Raras: Insuficiência hepática22

Afecções161 da pele162 e dos tecidos subcutâneos
Muito freqüentes: Edema74 periorbitário, dermatite163/eczema164/erupção94 cutânea95
Freqüentes: Edema74 facial, edema74 palpebral, prurido165, eritema166, pele162 seca, alopécia167, sudorese168 noturna
Pouco freqüentes: Petéquias169, sufusão, aumento da sudorese168, urticária170, onicoclase, reações de fotossensibilidade, púrpura171, hipotricose, queilite, hiperpigmentação da pele162, hipopigmentação da pele162, psoríase172, dermatite163 esfoliativa e erupções bolhosas
Raras: Angioedema173, erupção94 cutânea95 vesicular, síndrome de Stevens-Johnson174, dermatose175 neutrofílica febril aguda (síndrome176 de Sweet)

Distúrbios músculo-esqueléticos, teciduais e ósseos
Muito freqüentes: Espasmos177 e cãibras musculares, dor músculo-esquelética, incluindo artralgia178
Freqüentes: Edema74 articular
Pouco freqüentes: Dor ciática, rigidez articular e muscular
Raras: Necrose156 avascular, osteonecrose de quadril

Distúrbios renais e do sistema urinário179
Pouco freqüentes: Insuficiência renal82, dor renal79, polaciúria, hematúria180

Distúrbios do aparelho reprodutor e das mamas181

Pouco freqüentes: Ginecomastia182, aumento das mamas181, edema74 escrotal, menorragia183, dor no mamilo, disfunção sexual

Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento
Muito freqüentes: Retenção hídrica e edema74, fadiga184
Freqüentes: Pirexia185, fraqueza, calafrio186
Pouco freqüentes: Mal estar, hemorragia77
Raras: Anasarca, hemorragia77 tumoral / necrose156 tumoral

Investigações
Freqüentes: Aumento de peso
Pouco freqüentes: Fosfatase alcalina78 sangüínea aumentada, creatinina80 sangüínea aumentada, perda de peso, creatina fosfoquinase sangüínea aumentada, lactato187 desidrogenase sangüínea aumentada

(1) Alguns casos fatais de perfuração gastrintestinal foram relatados.

Alterações nos testes laboratoriais

Hematológicas
Em pacientes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia64 e trombocitopenia63 foram um achado consistente em todos os estudos, sugerindo freqüência mais elevada com doses ? 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, as citopenias foram menos freqüentes que nos outros pacientes com LMC. A freqüência de neutropenias de grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 109/L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas9 < 50 x 109/L) sendo entre 4 e 6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase acelerada (59 - 64% e 42 - 63% para neutropenia64 e trombocitopenia63 , respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica (15% de neutropenia64 e 8,5% de trombocitopenia63 ). Em pacientes recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia64 de grau 4 (CAN < 0,5 x 109/L) e trombocitopenia63 (contagem de plaquetas9 < 10 x 109/L) em 3% e < 1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente tratados quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com Glivec, mas podem, em casos raros, levar a uma interrupção permanente do tratamento.
Em pacientes com GIST, foi relatada anemia107 de graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos gastrintestinais ou intra-tumorais em pelo menos alguns destes pacientes. Neutropenia64 de grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia63 de grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia63 de grau 4. A diminuição da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos69 ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas da terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis.

Parâmetros bioquímicos
A elevação grave das transaminases ou bilirrubina54 foi pouco comum (< 3% dos pacientes) em pacientes com LMC e foi geralmente controlada com uma redução ou interrupção da dose (a duração média destes episódios foi de aproximadamente uma semana). O tratamento foi interrompido permanentemente, devido a anormalidades laboratoriais hepáticas65, em menos de 0,5% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado 6,8% de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica) de grau 3 ou 4 e 4,8% de elevações TGOS (transferase glutâmica oxaloacética sérica) de grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina54 foi abaixo de 3%.
Houve casos de hepatite160 citolítica e colestática, bem como insuficiência hepática22; com evolução fatal em alguns destes casos.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.

Superdose de Glivec

A experiência com doses superiores a 800 mg é limitada. Casos isolados de superdosagem com Glivec foram reportados. Em caso de superdosagem, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento de suporte apropriado.

Um paciente com crise blástica mielóide tomou indevidamente 1200 mg durante 6 dias e apresentou um aumento da creatinina80 sérica grau 1, ascite76 e aumento dos níveis de transaminase hepática23 grau 2 e aumento da bilirrubina54 grau 3. O tratamento foi temporariamente interrompido e todas as anormalidades foram revertidas em uma semana. O tratamento foi reiniciado a uma dose de 400 mg sem recorrência66 destas alterações. Outro paciente desenvolveu cãibras musculares graves após tomar 1600 mg de Glivec por dia durante 6 dias. Após a interrupção do tratamento, ocorreu a resolução completa das cãibras musculares e posteriormente, o tratamento foi retomado. Outro paciente que recebeu uma prescrição de 400 mg ao dia, tomou 800 mg de Glivec no 1° dia e 1200 mg no 2° dia. O tratamento foi interrompido, sem que reações adversas tenham ocorrido e o tratamento foi retomado.

 armazenagem de Glivec

O produto deve ser conservado em temperaturas inferiores a 30º C. Manter os comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.

Dizeres Legais de Glivec

Registro M.S.: 1.0068.0174.007-4
Registro M.S.: 1.0068.0174.008-2
Farmacêutico(a) responsável: Marco A. J. Siqueira - CRF/SP-23873

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Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça
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Venda sob prescrição médica.

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GLIVEC - Laboratório

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Complementos

1 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
2 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
3 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
4 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
5 Cromossomo: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.
6 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
7 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
8 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
9 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
10 Células Germinativas: São as células responsáveis pela reprodução sexuada e contêm metade do número total de cromossomos de uma espécie. Os espermatozoides (homem) e os ovócitos (mulher) são células germinativas.
11 Estroma: 1. Na anatomia geral e em patologia, é o tecido conjuntivo vascularizado que forma o tecido nutritivo e de sustentação de um órgão, glândula ou de estruturas patológicas. 2. Na anatomia botânica, é a matriz semifluida dos cloroplastos na qual se encontram os grana, grânulos de amido, ribossomas, etc. 3. Em micologia, é a massa de tecido de um fungo, formada a partir de hifas entrelaçadas e que, nos cogumelos, geralmente corresponde à maior parte do corpo.
12 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
13 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
14 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
15 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
16 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
17 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
18 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
19 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
20 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
21 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
22 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
23 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
24 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
25 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
26 Gônadas: 1. Designação genérica das glândulas sexuais (ovário e testículo) que produzem os gametas (óvulos e espermatozoides). 2. Em embriologia, é a glândula embrionária antes de sua possível identificação morfológica como ovário ou testículo.
27 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
28 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
29 Histológicos: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
30 Nefropatia: Lesão ou doença do rim.
31 Glândula: Estrutura do organismo especializada na produção de substâncias que podem ser lançadas na corrente sangüínea (glândulas endócrinas) ou em uma superfície mucosa ou cutânea (glândulas exócrinas). A saliva, o suor, o muco, são exemplos de produtos de glândulas exócrinas. Os hormônios da tireóide, a insulina e os estrógenos são de secreção endócrina.
32 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
33 Neoplásicas: Que apresentam neoplasias, ou seja, que apresentam processo patológico que resulta no desenvolvimento de neoplasma ou tumor. Um neoplasma é uma neoformação de crescimento anormal, incontrolado e progressivo de tecido, mediante proliferação celular.
34 Bexiga Urinária: Saco musculomembranoso ao longo do TRATO URINÁRIO. A URINA flui dos rins (KIDNEY) para dentro da bexiga via URETERES (URETER) e permanece lá até a MICÇÃO. Sinônimos: Bexiga
35 Uretra: É um órgão túbulo-muscular que serve para eliminação da urina.
36 Glândulas: Grupo de células que secreta substâncias. As glândulas endócrinas secretam hormônios e as glândulas exócrinas secretam saliva, enzimas e água.
37 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
38 Estômago: Órgão da digestão, localizado no quadrante superior esquerdo do abdome, entre o final do ESÔFAGO e o início do DUODENO.
39 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
40 Adenoma: Tumor do epitélio glandular de características benignas.
41 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
42 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
43 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
44 Hipertrofia: 1. Desenvolvimento ou crescimento excessivo de um órgão ou de parte dele devido a um aumento do tamanho de suas células constituintes. 2. Desenvolvimento ou crescimento excessivo, em tamanho ou em complexidade (de alguma coisa). 3. Em medicina, é aumento do tamanho (mas não da quantidade) de células que compõem um tecido. Pode ser acompanhada pelo aumento do tamanho do órgão do qual faz parte.
45 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
46 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
47 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
48 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
49 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas
50 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
51 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
52 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
53 Hemorragias: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
54 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
55 PCR: Reação em cadeia da polimerase (em inglês Polymerase Chain Reaction - PCR) é um método de amplificação de DNA (ácido desoxirribonucleico).
56 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
57 Medula: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
58 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
59 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
60 Baço:
61 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
62 Deglutir: Passar (o bolo alimentar) da boca para o esôfago e, a seguir, para o estômago.
63 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
64 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
65 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
66 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
67 Mielograma: Exame para avaliação da medula óssea.
68 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
69 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
70 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
71 Etiologia: 1. Ramo do conhecimento cujo objeto é a pesquisa e a determinação das causas e origens de um determinado fenômeno. 2. Estudo das causas das doenças.
72 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
73 Derrame: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
74 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
75 Edema pulmonar: Acúmulo anormal de líquidos nos pulmões. Pode levar a dificuldades nas trocas gasosas e dificuldade respiratória.
76 Ascite: Acúmulo anormal de líquido na cavidade peritoneal. Pode estar associada a diferentes doenças como cirrose, insuficiência cardíaca, câncer de ovário, esquistossomose, etc.
77 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
78 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
79 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
80 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
81 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
82 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
83 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
84 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
85 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
86 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
87 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
88 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
89 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
90 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
91 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
92 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
93 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
94 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
95 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
96 Edemas: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
97 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
98 Efusão: 1. Saída de algum líquido ou gás; derramamento, espalhamento. 2. No sentido figurado, manifestação expansiva de sentimentos amistosos, de afeto, de alegria. 3. Escoamento de um gás através de uma pequena abertura, causado pela agitação térmica das moléculas do gás. 4. Derramamento de lava relativamente fluida sobre a superfície terrestre.
99 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
100 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
101 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
102 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
103 Zoster: Doença produzida pelo mesmo vírus que causa a varicela (Varicela-Zóster). Em pessoas que já tenham tido varicela, o vírus se encontra em forma latente e pode ser reativado produzindo as características manchas avermelhadas, vesículas e crostas no território de distribuição de um determinado nervo. Como seqüela pode deixar neurite, com dores importantes.
104 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
105 Gastroenterite: Inflamação do estômago e intestino delgado caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e dores abdominais. É produzida pela ingestão de vírus, bactérias ou suas toxinas, ou agressão da mucosa intestinal por diversos mecanismos.
106 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
107 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
108 Pancitopenia: É a diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).
109 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
110 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
111 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
112 Hipocalemia: Concentração sérica de potássio inferior a 3,5 mEq/l. Pode ocorrer por alterações na distribuição de potássio (desvio do compartimento extracelular para intracelular) ou de reduções efetivas no conteúdo corporal de potássio por uma menor ingesta ou por perda aumentada. Fraqueza muscular e arritimias cardíacas são os sinais e sintomas mais comuns, podendo haver também poliúria, polidipsia e constipação. Pode ainda ser assintomática.
113 Gota: 1. Distúrbio metabólico produzido pelo aumento na concentração de ácido úrico no sangue. Manifesta-se pela formação de cálculos renais, inflamação articular e depósito de cristais de ácido úrico no tecido celular subcutâneo. A inflamação articular é muito dolorosa e ataca em crises. 2. Pingo de qualquer líquido.
114 Hipercalemia: É a concentração de potássio sérico maior que 5.5 mmol/L (mEq/L). Uma concentração acima de 6.5 mmol/L (mEq/L) é considerada crítica.
115 Hiponatremia: Concentração de sódio sérico abaixo do limite inferior da normalidade; na maioria dos laboratórios, isto significa [Na+] < 135 meq/L, mas o ponto de corte [Na+] < 136 meq/L também é muito utilizado.
116 Libido: Desejo. Procura instintiva do prazer sexual.
117 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
118 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
119 Paladar: Paladar ou sabor. Em fisiologia, é a função sensorial que permite a percepção dos sabores pela língua e sua transmissão, através do nervo gustativo ao cérebro, onde são recebidos e analisados.
120 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
121 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
122 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
123 Hipoestesia: Perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo.
124 Enxaqueca: Sinônimo de migrânea. É a cefaléia cuja prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento da enxaqueca envolve normalmente drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos.
125 Conjuntivite: Inflamação da conjuntiva ocular. Pode ser produzida por alergias, infecções virais, bacterianas, etc. Produz vermelhidão ocular, aumento da secreção e ardor.
126 Edema macular: Inchaço na mácula.
127 Glaucoma: É quando há aumento da pressão intra-ocular e danos ao nervo óptico decorrentes desse aumento de pressão. Esses danos se expressam no exame de fundo de olho e por alterações no campo de visão.
128 Vertigem: Alucinação de movimento. Pode ser devido à doença do sistema de equilíbrio, reação a drogas, etc.
129 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
130 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
131 Pericardite: Inflamação da membrana que recobre externamente o coração e os vasos sanguíneos que saem dele. Os sintomas dependem da velocidade e grau de lesão que produz. Variam desde dor torácica, febre, até o tamponamento cardíaco, que é uma emergência médica potencialmente fatal.
132 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
133 Hematoma: Acúmulo de sangue em um órgão ou tecido após uma hemorragia.
134 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
135 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
136 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
137 Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia.
138 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
139 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
140 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
141 Pneumonite: Inflamação dos pulmões que compromete principalmente o espaço que separa um alvéolo de outro (interstício pulmonar). Pode ser produzida por uma infecção viral ou lesão causada por radiação ou exposição a diferentes agentes químicos.
142 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.
143 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
144 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
145 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
146 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
147 Refluxo gastroesofágico: Presença de conteúdo ácido proveniente do estômago na luz esofágica. Como o dito órgão não está adaptado fisiologicamente para suportar a acidez do suco gástrico, pode ser produzida inflamação de sua mucosa (esofagite).
148 Ulceração: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
149 Melena: Eliminação de fezes de coloração negra, alcatroada. Relaciona-se com a presença de sangue proveniente da porção superior do tubo digestivo (esôfago, estômago e duodeno). Necessita de uma avaliação urgente, pois representa um quadro grave.
150 Úlcera gástrica: Lesão na mucosa do estômago. Pode ser provocada por excesso de ácido clorídrico produzido pelo próprio estômago ou por medicamentos como antiinflamatórios ou aspirina. É uma doença infecciosa, causada pela bactéria Helicobacter pylori em quase 100 % dos casos.
151 Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago. Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
152 Eructação: Ato de eructar, arroto.
153 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
154 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
155 Diverticulite: Inflamação aguda da parede de um divertículo colônico. Produz dor no quadrante afetado (em geral o inferior esquerdo), febre, etc.Necessita de tratamento com antibióticos por via endovenosa e raramente o tratamento é cirúrgico.
156 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
157 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
158 Vesícula Biliar: Reservatório para armazenar secreção da BILE. Através do DUCTO CÍSTICO, a vesícula libera para o DUODENO ácidos biliares em alta concentração (e de maneira controlada), que degradam os lipídeos da dieta.
159 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
160 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
161 Afecções: Quaisquer alterações patológicas do corpo. Em psicologia, estado de morbidez, de anormalidade psíquica.
162 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
163 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
164 Eczema: Afecção alérgica da pele, ela pode ser aguda ou crônica, caracterizada por uma reação inflamatória com formação de vesículas, desenvolvimento de escamas e prurido.
165 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
166 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
167 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
168 Sudorese: Suor excessivo
169 Petéquias: Pequenas lesões da pele ou das mucosas, de cor vermelha ou azulada, características da púrpura. São lesões hemorrágicas, que não desaparecem à pressão, cujo tamanho não ultrapassa alguns milímetros.
170 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
171 Púrpura: Lesão hemorrágica de cor vinhosa, que não desaparece à pressão, com diâmetro superior a um centímetro.
172 Psoríase: Doença imunológica caracterizada por lesões avermelhadas com descamação aumentada da pele dos cotovelos, joelhos, couro cabeludo e costas juntamente com alterações das unhas (unhas em dedal). Evolui através do tempo com melhoras e pioras, podendo afetar também diferentes articulações.
173 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
174 Síndrome de Stevens-Johnson: Forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso, que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular. O início é geralmente abrupto, com febre, mal-estar, dores musculares e artralgia. Pode evoluir para um quadro toxêmico com alterações do sistema gastrointestinal, sistema nervoso central, rins e coração (arritmias e pericardite). O prognóstico torna-se grave principalmente em pessoas idosas e quando ocorre infecção secundária. Pode ser desencadeado por: sulfas, analgésicos, barbitúricos, hidantoínas, penicilinas, infecções virais e bacterianas.
175 Dermatose: Qualquer moléstia da pele e de seus anexos, especialmente quando caracterizada pela ausência de inflamação.
176 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
177 Espasmos: 1. Contrações involuntárias, não ritmadas, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosas ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
178 Artralgia: Dor em uma articulação.
179 Sistema urinário: O sistema urinário é constituído pelos rins, pelos ureteres e pela bexiga. Ele remove os resíduos do sangue, mantêm o equilíbrio de água e eletrólitos, armazena e transporta a urina.
180 Hematúria: Eliminação de sangue juntamente com a urina. Sempre é anormal e relaciona-se com infecção do trato urinário, litíase renal, tumores ou doença inflamatória dos rins.
181 Mamas: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
182 Ginecomastia: Aumento anormal de uma ou ambas as glândulas mamárias no homem. Associa-se a diferentes enfermidades como cirrose, tumores testiculares, etc. Em certas ocasiões ocorrem de forma idiopática.
183 Menorragia: Também chamada de hipermenorréia, é a menstruação anormalmente longa e intensa em intervalos regulares. As causas podem ser: coagulação sangüínea anormal, desregulação hormonal do ciclo menstrual ou desordens do revestimento endometrial do útero. Dependendo da causa, a menorragia pode estar associada à menstruação dolorosa (dismenorréia).
184 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
185 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
186 Calafrio: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
187 Lactato: Sal ou éster do ácido láctico ou ânion dele derivado.
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