Bonviva (Informações aos profissionais de saúde)

ROCHE

Atualizado em 03/06/2015

Bonviva® (Informações aos profissionais de saúde1)

 Roche

Ibandronato de sódio

Drogas para tratamento de doenças ósseas

Identificação da Bonviva

Nome do produto: Bonviva®

Nome genérico: ibandronato de sódio

Apresentações da Bonviva


Comprimidos revestidos de 150 mg. Caixa com 1 comprimido.

VIA ORAL (Bonviva® comprimidos)

USO ADULTO

Composição da Bonviva

Cada comprimido contém:

Princípio ativo: ibandronato de sódio monoidratado ......................................... 168,75 mg (equivalente a 150 mg de ácido ibandrônico)

Excipientes: lactose2 monoidratada, povidona, celulose microcristalina, crospovidona, ácido esteárico purificado, sílica coloidal anidra. Revestimento: hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol 6.000.

Informações Técnicas Aos Profissionais de Saúde1 da Bonviva


1.  INDICAÇÕES

Bonviva®, 150 mg, é indicado para o tratamento da osteoporose3 pós-menopausa4, com a finalidade de reduzir o risco de fraturas vertebrais.

Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T < -3,0 DP no colo do fêmur5, Bonviva® também demonstrou reduzir o risco de fraturas não vertebrais.

Tratamento da osteoporose3: a osteoporose3 pode ser confirmada pelo achado de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,0 DP) e pela presença de histórico de fratura6 osteoporótica ou de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,5 DP) na ausência de fratura6 osteoporótica pré-existente documentada.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tratamento da osteoporose3 na pós-menopausa4

Bonviva®, 2,5 mg, administrado diariamente

Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três anos, randomizado7, duplo-cego, controlado com placebo8, demonstrou-se diminuição estatisticamente significativa e clinicamente relevante na incidência9 de novas fraturas vertebrais radiográficas morfométricas e clínicas. Bonviva® foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente10 (20 mg em dias alternados, perfazendo um total de 12 doses no início de cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem medicamento de nove a dez semanas).  Bonviva® foi administrado uma hora antes da ingestão do primeiro alimento ou líquido do dia (período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com idade entre 55 e 80 anos (2.928 foram elegíveis para a avaliação de eficácia), que estavam há, pelo menos, cinco anos na menopausa4, apresentavam densidade mineral óssea na coluna vertebral11 lombar de 2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa4 (escore T) em pelo menos uma vértebra [L1 – L4] e que apresentavam de uma a quatro fraturas vertebrais prevalentes. Todas as pacientes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina12 D diariamente. Bonviva® proporcionou redução estatística e clinicamente significativa na incidência9 de novas fraturas vertebrais com ambos os esquemas terapêuticos testados. O esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas fraturas vertebrais comprovadas radiologicamente em 62% ao longo dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais diagnosticadas clinicamente também foram reduzidas em 49%. Além disso, o efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi acompanhado por uma redução estatisticamente significativa na perda da altura (decorrente do achatamento13 de vértebras por fraturas vertebrais), em comparação com o placebo8.

O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de três anos de duração do estudo. Não houve nenhuma indicação de declínio do efeito no decorrer do tempo.

Embora o estudo clínico sobre fraturas do ibandronato de sódio não tenha sido especificamente desenhado para demonstrar eficácia antifratura nos casos de fraturas não vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas não vertebrais em um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas (densidade mineral óssea no colo14 de fêmur15 - escore T < -3,0 DP). A observação de eficácia em fraturas não vertebrais em subgrupos de alto risco é consistente com os achados de estudos clínicos de outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos estudos especificamente desenhados para avaliar redução de risco de fraturas de fêmur15.

Portanto, esse estudo demonstrou a eficácia antifratura vertebral dos esquemas diários e intermitentes16 do ibandronato e a eficácia antifratura não vertebral do ibandronato 2,5 mg administrado diariamente em um subgrupo de pacientes de risco, isto é, que apresentavam escore T < -3,0 DP no colo do fêmur5.

O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral11 lombar, em três anos, comparado ao placebo8, foi de 5,3% para o esquema de dose diária. Em comparação com os valores iniciais, esse aumento foi de 6,5%.

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como CTX urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão esperado de supressão para os níveis da pré-menopausa4 e atingiram a supressão máxima dentro de um período de três a seis meses. Observou-se redução clinicamente significativa de 50% a 78% nos marcadores de reabsorção óssea já em um mês após o início do tratamento com Bonviva® 2,5 mg, diariamente, e 20 mg, intermitentemente, respectivamente. Diminuições nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após início do tratamento.

NNT: no estudo MF 4411 (BONE), o NNT é 21 pacientes, comparável ao do risedronato (VERT-NA, conduzido na América do Norte).

Bonviva® 150 mg, uma vez por mês – dose única mensal

Densidade mineral óssea (DMO)

A administração de Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a administração de Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, no aumento da densidade mineral óssea (DMO) em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de dois anos (BM 16549) em mulheres na pós-menopausa4 e com osteoporose3 (densidade mineral óssea na coluna vertebral11 lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isso foi demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano quanto na análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Tabela 1: Variação média em relação à DMO inicial da coluna lombar, quadril total, colo femoral17 e trocânter18 após um ano (análise primária) e dois anos de tratamento (população per-protocol) no estudo BM 16549.

Além disso, Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser superior a Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, por aumentar a densidade mineral óssea da coluna lombar em análise prospectivamente planejada em um ano, p = 0,002, e em dois anos, p < 0,001.

Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos pacientes tratados com Bonviva®,150 mg, uma vez por mês, tiveram um aumento na DMO da coluna lombar superior ou igual à linha inicial (respondedores em relação à DMO), em comparação com 84% dos pacientes que receberam Bonviva®, 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, 93,5% (p = 0,004) dos pacientes que receberam Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, e 86,4% dos pacientes que receberam Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento.

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p < 0,001) dos pacientes tratados com Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, e 76,7% dos pacientes que receberam Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial, ao fim de um ano. Aos dois anos, 93,4% (p < 0,001) dos pacientes tratados com Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, e 78,4%, dos pacientes que receberam Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial.

Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina tanto a densidade mineral óssea da coluna lombar como do quadril total, 83,9% (p < 0,001) dos pacientes que receberam Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, e 65,7% dos pacientes que receberam Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento em um ano. Aos dois anos, 87,1% (p < 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram esse critério no tratamento com 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto é, 3, 6, 12 e 24 meses. Após um ano (análise primária), a variação média relativa do valor inicial foi de -76% para Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, e de -67% para Bonviva®, 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, a variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Ao fim de um ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, e 73,9% dos pacientes que receberam Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, foram identificados como respondedores (definido como uma diminuição de ≥ 50% do valor inicial). Aos dois anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados como respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Com base nos resultados do estudo BM 16549, espera-se que Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, seja tão eficaz quanto Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, na prevenção de fraturas.

Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão de marcadores ósseos) foram exploradas usando-se um modelo farmacodinâmico de CTX urinário criado com os dados clínicos de 850 pacientes que receberam ibandronato de sódio nos estudos MF 9853, MF 4361 e MF 4411. As simulações com base no modelo mostram que se uma dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a curva de concentração versus tempo (ASC) do CTX urinário (correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em relação ao valor inicial) poderá ocorrer (aumento de ~3,5% na ASC, quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses), com os perfis de CTX urinário se refazendo em seis meses. Se a dose for tomada com atraso, por exemplo, sete semanas após a última dose programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de ~0,7%, com os perfis de CTX urinário se refazendo dentro de três meses.

Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de remodelação óssea (CTX urinário), não há preocupação de que uma dose atrasada em até três semanas ou mesmo uma dose perdida venha a comprometer a eficácia do produto.

Prevenção da osteoporose3 na pós-menopausa4

Bonviva®, 2,5 mg, diariamente

A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo duplo-cego19, controlado com placebo8, com duração de dois anos, considerando-se a alteração na densidade mineral óssea lombar como critério de avaliação de resultado principal (Estudo MF 4499). Esse estudo comparou a administração diária de três doses diferentes de ibandronato de sódio (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo8. Um suplemento de 500 mg de cálcio por dia foi fornecido para cada paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pós-menopausa4, sem osteoporose3 (648 foram elegíveis para avaliação de eficácia), estratificadas de acordo com o tempo de início da menopausa4 (1 – 3 anos e > 3 anos) e de acordo com a densidade mineral óssea da coluna vertebral11 lombar (escore T > -1, -1 a - 2,5).

A administração de Bonviva®, 2,5 mg, diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral óssea de 3,1%, em comparação com o placebo8, e de 1,9% em relação ao valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo8, ocorreu diminuição na densidade mineral óssea de, aproximadamente, 1% na coluna vertebral11 lombar ao final de dois anos, confirmando a conhecida perda óssea acelerada logo após a menopausa4. Independentemente do tempo de início da menopausa4 ou do grau de perda óssea pré-existente, o tratamento com Bonviva® resultou em resposta sobre a densidade mineral óssea lombar estatisticamente maior que a encontrada com o grupo placebo8 nos quatro grupos de estratificação. Setenta por cento das pacientes que receberam Bonviva® responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como aumento da densidade mineral óssea lombar em relação ao inicial.

O tratamento com Bonviva® também resultou em aumento significativo na densidade mineral óssea do quadril total em 1,8%, em comparação com o grupo tratado com placebo8 (alteração média em relação ao inicial de 1,2%).

Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o início do tratamento.

Referências bibliográficas

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

A ação farmacodinâmica do ibandronato de sódio é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o ibandronato de sódio impede a destruição óssea induzida experimentalmente causada pelo término da função gonadal, por retinoides e por tumores ou extratos de tumores. Em ratos jovens tratados (fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea endógena também é inibida, levando ao aumento da massa óssea, em comparação aos animais não tratados.

Os modelos em animais confirmam que o ibandronato de sódio é um inibidor altamente potente da atividade osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não se evidenciou alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de 5.000 vezes a dose requerida para o tratamento da osteoporose3.

A potência elevada e a margem terapêutica21 do ibandronato de sódio permitem esquemas posológicos mais flexíveis e tratamento intermitente10, com longos intervalos sem medicamento, e em doses comparativamente baixas.

Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a intermitente10 (com longos intervalos sem medicamento) associaram-se à formação de tecido ósseo22 de qualidade normal e / ou com resistência mecânica aumentada, mesmo com doses além das farmacologicamente preconizadas, incluindo a variação de dose tóxica. Em humanos, a eficácia do ibandronato de sódio, tanto em administração diária quanto intermitente10, com intervalos livre de medicamento de nove a dez semanas, foi confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que Bonviva® apresenta eficácia contra fraturas.

Em mulheres na pós-menopausa4, doses orais de Bonviva®, tanto em administração diária quanto intermitente10 com intervalos livre de medicamento de nove a dez semanas por trimestre, produziram alterações bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea dependente da dose, incluindo a supressão de marcadores bioquímicos urinários de degradação do colágeno23 do osso (tais como deoxipiridinolina e telopeptídeos C e N do colágeno23 tipo I).

Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos marcadores ósseos, de volta aos índices patológicos pré-tratamento de reabsorção óssea elevada, associada à osteoporose3 pós-menopausa4.

Análise histológica24 de biópsia25 óssea após dois e três anos de tratamento de mulheres na pós-menopausa4 mostrou tecido ósseo22 de qualidade normal e ausência de sinais26 de defeito da mineralização.

Em um estudo de bioequivalência de Fase I, realizado em 72 mulheres na pós-menopausa4 e que receberam 150 mg de ibandronato de sódio por via oral a cada 28 dias, perfazendo um total de quatro doses, observou-se inibição do CTX sérico após a primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose (inibição média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%) seis dias depois. Após a terceira e a quarta dose, a inibição média máxima seis dias depois da administração foi de 74%, reduzindo-se para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência de doses subsequentes, houve perda da supressão dos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

O ibandronato de sódio é um bisfosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo22 e inibe especificamente a atividade do osteoclasto27, não interferindo com o recrutamento de osteoclastos28. A ação seletiva do ibandronato de sódio sobre o tecido ósseo22 baseia-se na alta afinidade desse composto para a hidroxiapatita que representa a matriz mineral do osso.

O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na pós-menopausa4, reduz o índice elevado de remodelação óssea para níveis próximos aos níveis da pré-menopausa4, levando a um ganho progressivo de massa óssea.

A administração diária ou intermitente10 do ibandronato de sódio resulta em redução da reabsorção óssea, refletida por níveis reduzidos de marcadores bioquímicos urinários e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral óssea e na redução do risco de fraturas associado à osteoporose3 pós-menopausa4.

Farmacocinética

Os efeitos farmacológicos do ibandronato de sódio não estão diretamente relacionados às concentrações plasmáticas efetivas. Isso foi demonstrado por vários estudos, em animais e em humanos, nos quais a eficácia do ibandronato de sódio foi demonstrada tanto após esquemas de administração diária quanto intermitentes16, inclusive com intervalo de várias semanas sem medicamento (pelo menos seis semanas em ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e, pelo menos, 9,5 semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse administrada durante esse período.

Absorção

A absorção do ibandronato de sódio pelo trato gastrintestinal superior29 é rápida após administração oral, e as concentrações plasmáticas aumentam de modo proporcional à dose até a dose de 50 mg por via oral. Com doses superiores a 50 mg, observam-se aumentos acima da proporcionalidade da dose. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a duas horas (média de uma hora) em jejum, e a biodisponibilidade absoluta é de, aproximadamente, 0,6%. A absorção é prejudicada quando Bonviva® é administrado juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água pura. A biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando Bonviva® é administrado juntamente com uma refeição matinal padrão, em comparação com a biodisponibilidade observada em indivíduos que ingerem o medicamento em jejum. Não ocorre redução significativa na biodisponibilidade se Bonviva® for administrado uma hora antes da refeição. A biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas são ingeridos menos de uma hora após a administração de Bonviva®.

Distribuição

Após a exposição sistêmica inicial, o ibandronato de sódio se liga rapidamente ao tecido ósseo22 ou é excretado pela urina30. Em humanos, o volume de distribuição aparente terminal é de, pelo menos, 90 litros, e estima-se que a quantidade da dose que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose circulante. A ligação proteica em humanos é baixa (aproximadamente 85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o potencial para interações medicamentosas devidas a deslocamentos é baixo.

Metabolismo31

Não há evidências de que o ibandronato de sódio seja metabolizado em animais ou em humanos.

Eliminação

A fração absorvida de ibandronato de sódio é retirada da circulação32 através de sequestro ósseo (40% a 50%), e o restante é eliminado sob forma inalterada pelos rins33. A fração não absorvida é eliminada inalterada pelas fezes.

A variação observada na meia-vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente encontra-se entre 10 – 72 horas. As concentrações plasmáticas iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de pico dentro de três e oito horas após administração oral e intravenosa, respectivamente. A depuração total do ibandronato de sódio é baixa, com valores médios entre 84 e 160 mL/min. A depuração renal34 (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias na pós-menopausa4) representa 50% -60% da depuração total e está relacionada com a depuração de creatinina35. Considera-se que a diferença entre a depuração aparente total e a depuração renal34 reflita a captação pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo: a biodisponibilidade e farmacocinética do ibandronato de sódio em homens e mulheres é semelhante.

Raça: não há evidências de diferenças interétnicas clinicamente relevantes ou entre a distribuição do ibandronato de sódio em indivíduos da raça amarela e branca; contudo, os dados em indivíduos da raça negra são escassos.

Pacientes com insuficiência renal36: a depuração do ibandronato de sódio em pacientes com vários graus de insuficiência renal36 se relaciona linearmente com a depuração de creatinina35.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes37 com insuficiência renal36 leve a moderada (depuração de creatinina35 ≥ 30 mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos pacientes se enquadrava nessas categorias (Estudo BM 16549).

Indivíduos com insuficiência renal36 grave (depuração de creatinina35 < 30 mL/min) em uso de ibandronato de sódio 10 mg por via oral diariamente, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores que em indivíduos com função renal34 normal (depuração total = 129 mL/min). A depuração total do ibandronato de sódio foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção renal34 grave. Após administração intravenosa de 0,5 mg, as depurações total, renal34 e não renal34 diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente, em indivíduos com disfunção renal34 grave. Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o aumento da exposição ao ibandronato de sódio.

Pacientes com insuficiência hepática38: não se dispõe de dados sobre o uso de ibandronato de sódio em pacientes com disfunção hepática39. O fígado40 não possui um papel importante na depuração do ibandronato de sódio, que não é metabolizado, eliminado apenas por excreção renal34 e por captação óssea. Portanto, não são necessários ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática39. Além disso, como a ligação proteica do ibandronato de sódio é baixa (85%) nas concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia das hepatopatias graves leve a aumentos clinicamente significativos na concentração de substância livre no plasma41.

Pacientes idosos: em uma análise multivariada, a idade não foi um fator independente para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Como a função renal34 diminui com a idade, esse é o único fator a ser levado em consideração (vide itens “Pacientes com insuficiência renal36 e Advertências”).

Pacientes pediátricos: não há dados sobre o uso de Bonviva® em pacientes com menos de 18 anos.

Segurança pré-clínica

Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição terapêutica21 máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial genotóxico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Bonviva® é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao ibandronato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto e a pacientes com hipocalcemia42 não corrigida.

Tal como acontece com vários bisfosfonatos, Bonviva® é contraindicado a pacientes com anormalidades do esôfago43, como demora no esvaziamento esofágico, estenose44 ou acalasia (vide item “Advertências e Precauções”).

Bonviva® é contraindicado a pacientes que não conseguem ficar em pé ou sentados durante, pelo menos, 60 minutos (vide item “Advertências e Precauções”).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

− Bonviva® é contraindicado a pacientes com hipocalcemia42 não corrigida. Antes de iniciar o tratamento com Bonviva®, deve-se tratar efetivamente a hipocalcemia42 e outros distúrbios do metabolismo31 ósseo e mineral. A ingestão adequada de cálcio e vitamina12 D é importante para todos os pacientes.

− Bisfosfonatos administrados por via oral podem causar irritação local da mucosa45 gastrintestinal superior.

Devido a esses possíveis efeitos irritantes e um potencial de agravamento da doença subjacente, cuidados devem ser tomados, quando Bonviva® é administrado a pacientes com problemas ativos no trato gastrintestinal superior29 (por exemplo, esôfago43 de Barrett, disfagia46, outras doenças do esôfago43, gastrite47, duodenite ou úlceras48).

− Experiências adversas, tais como esofagite49, úlceras48 esofágicas e erosões esofágicas, em alguns casos graves e que requerem hospitalização, raramente com sangramento ou seguidas por estenose44 esofágica ou perfuração,

têm sido reportadas em pacientes que recebem tratamento com bisfosfonatos. O risco de experiências adversas esofágicas graves parece ser maior para pacientes37 que não seguem as instruções de uso e / ou que continuaram a tomar bisfosfonatos por via oral após desenvolver sintomas50 sugestivos de irritação esofágica. Os pacientes devem prestar especial atenção e serem capazes de cumprir as instruções de administração (vide item “Posologia e Modo de usar”).

− Os médicos devem estar atentos a quaisquer sinais26 ou sintomas50 que sinalizem uma possível reação esofágica, e os pacientes devem ser instruídos a descontinuar Bonviva® e procurar ajuda médica, se desenvolverem disfagia46, odinofagia51, dor retroesternal e início ou agravamento de sintomas50 de pirose52.

− Embora nenhum aumento no risco tenha sido observado em ensaios clínicos53 controlados, houve relatos pós-comercialização de úlceras48 gástricas e duodenais com o uso de bisfosfonatos orais, algumas graves e com complicações.

− Considerando-se que anti-inflamatórios não esteroides e bisfosfonatos associam-se, ambos, à irritação gastrintestinal, recomenda-se cautela durante a administração concomitante de anti-inflamatórios não esteroides e Bonviva®.

− Osteonecrose de mandíbula54 foi relatada em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em pacientes oncológicos submetidos a procedimentos dentários, mas alguns casos ocorreram em pacientes em tratamento para osteoporose3 pós-menopausa4 e outros diagnósticos. Fatores de risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula54 incluem diagnóstico55 de câncer20, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia56, radioterapia57 e corticosteroides) e distúrbios concomitantes (por exemplo, anemia58, coagulopatia, infecção59 e doença dentária pré-existente). A maioria dos casos foi relatada em pacientes tratados com bisfosfonatos de administração intravenosa, mas também em alguns pacientes tratados com bisfosfonatos orais.

− Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula54 durante a terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem agravar a condição. Para pacientes37 que necessitem de procedimentos dentários, não há dados disponíveis indicativos de que a interrupção do tratamento com bisfosfonatos reduza o risco de osteonecrose de mandíbula54. O julgamento clínico do médico deve orientar o plano de tratamento sobre como proceder com cada paciente, com base na avaliação individual de risco / benefício.

− Embora a análise de subgrupos de pacientes com e sem doenças do trato gastrintestinal superior29 mostrou que o uso de ibandronato oral não aumentou o risco de eventos adversos no trato gastrintestinal superior29, em comparação ao placebo8 ou ao ibandronato, 2,5 mg por dia, em pacientes com histórico prévio de doenças gastrintestinais, recomenda-se cautela ao se administrar Bonviva® a pacientes com histórico de distúrbios no trato gastrintestinal superior29.

− Vários estudos de farmacologia60 clínica foram conduzidos para avaliar a segurança renal34 do ibandronato após administração IV, em indivíduos saudáveis e em pacientes com diversos graus de insuficiência renal36. Doses únicas de ibandronato de até 6 mg administradas por via intravenosa, durante 15 a 60 minutos, a indivíduos saudáveis foram bem toleradas, sem nenhum efeito aparente sobre a função renal34. Essa última dose representa, aproximadamente, quatro e oito vezes, respectivamente, a AUC e a Cmáx do esquema oral de 150 mg de ibandronato, considerando-se a biodisponibilidade oral de 0,6%. Em pacientes com insuficiência renal36 grave (depuração de creatinina35 < 30 mL/min), apesar de um aumento de duas a três vezes na exposição sistêmica média ao ibandronato para uma determinada dose, não houve redução da tolerabilidade ou aumento de efeitos renais adversos associados a esse aumento na exposição. Ibandronato foi bem tolerado por indivíduos com graus variados de insuficiência renal36, incluindo indivíduos com insuficiência renal36 grave (depuração de creatinina35 < 30 mL/min), insuficiência renal36 moderada (depuração de creatinina35 40 a 70 mL/min), e por pacientes com doença renal34 em estágio final. Entretanto, Bonviva® só deve ser usado por pacientes com insuficiência renal36 grave a critério do médico assistente e se os benefícios associados à administração justificarem os riscos.

− Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem estar associados à inflamação61 ocular, como uveíte62 e esclerite63. Em alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o bisfosfonato tenha sido descontinuado.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: vide item “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes idosos: vide item “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes com insuficiência renal36: vide item “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes com insuficiência hepática38: vide item “Farmacocinética em populações especiais”.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Bonviva® sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gestação e lactação64

Categoria de risco na gravidez65: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há evidências de efeito teratogênico66 ou efeito tóxico fetal do ibandronato de sódio em ratos e coelhos tratados diariamente por via oral, e não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento das crias das gerações F1 em ratos. Os efeitos adversos do ibandronato de sódio, em estudos de toxicidade67 reprodutiva em ratos, foram aqueles observados para os bisfosfonatos como classe e incluem diminuição do número de locais de implantação, interferência com o parto natural (distócia) e aumento nas variações viscerais (síndrome68 pelve69 / ureter70). Não foram realizados estudos específicos para o esquema de administração mensal. Não há experiência sobre o uso clínico de Bonviva® em mulheres durante a gestação.

Bonviva® não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Em ratas lactantes71 tratadas com ibandronato de sódio na dose de 0,08 mg/kg/dia, i.v, a concentração mais elevada de ibandronato de sódio no leite foi de 8,1 ng/mL e foi observada dentro das duas primeiras horas após a administração intravenosa. Depois de 24 horas, a concentração no leite e no plasma41 foi semelhante e correspondeu a cerca de 5% das concentrações medidas após duas horas. Não se sabe se Bonviva® é excretado pelo leite humano.

Até o momento, não há informações de que o ibandronato de sódio possa causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamentosas

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos72 e alguns medicamentos orais que contenham cátions multivalentes (tais como alumínio, magnésio e ferro) interfiram na absorção de Bonviva®. Portanto, os pacientes devem esperar 60 minutos após ingerir Bonviva®, antes de tomarem outros medicamentos orais.

Foi demonstrada, em estudo de interação farmacocinética em mulheres na pós-menopausa4, a ausência de qualquer interação potencial com tamoxifeno ou tratamentos de reposição hormonal (estrogênio). Não se observou interferência quando Bonviva® foi administrado concomitantemente com melfalano / prednisolona em pacientes com mieloma73 múltiplo.

Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa4, a ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do ibandronato de sódio de cerca de 20%, provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica74. Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da variação normal da biodisponibilidade do ibandronato de sódio, não é necessário ajuste de doses, quando Bonviva® for administrado com antagonistas dos receptores H2 ou outras substâncias que aumentem o pH gástrico.

Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis interações medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que o ibandronato de sódio não inibe as principais isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450 humano e não induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso, a ligação às proteínas75 plasmáticas é baixa nas concentrações terapêuticas de ibandronato de sódio, e, portanto, é improvável o deslocamento de outras substâncias. O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção renal34 e não sofre biotransformação. A via secretória parece não incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos envolvidos na excreção de outras substâncias.

Em um estudo com duração de um ano com mulheres na pós-menopausa4 com osteoporose3 (BM 16549), a incidência9 de eventos do trato gastrintestinal superior29 em pacientes que receberam concomitantemente aspirina ou anti-inflamatórios não esteroides foi semelhante nas pacientes tratadas com Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, ou 150 mg, uma vez por mês.

Em mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que comparou a administração mensal e diária do ibandronato de sódio, 14% das pacientes usavam bloqueadores da histamina76 (H2) ou inibidores da bomba de prótons.

Entre essas pacientes, a incidência9 de eventos gastrintestinais nas pacientes tratadas com Bonviva®, 150 mg, mensalmente, foi semelhante à das pacientes tratadas com 2,5 mg diariamente.

Interações com alimentos

A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio e outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro), incluindo leite e alimentos, provavelmente interferem com a absorção de Bonviva® consistentemente com os achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após a administração oral de Bonviva®.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Os comprimidos de Bonviva® são oblongos, brancos a quase brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar:

 − Bonviva® deve ser administrado em jejum, 60 minutos antes da ingestão do primeiro alimento ou bebida do dia (exceto água) e antes da administração de qualquer outro medicamento ou suplemento, inclusive cálcio (vide item “Interações Medicamentosas”);

 − os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um copo cheio de água filtrada (180 a 240 mL), estando o paciente em posição ereta: sentado, em pé ou andando. O paciente não deverá deitar-se nos 60 minutos seguintes após tomar o medicamento;

 − Bonviva® só deve ser tomado com água pura. Bonviva® não deve ser tomado com nenhum outro tipo de bebida, tais como água mineral, água com gás, café, chá, bebidas lácteas (como leite) ou suco. Águas minerais podem conter altas concentrações de cálcio e, por isso, não devem ser utilizadas;

 − os comprimidos de Bonviva® não devem ser mastigados nem chupados, pois podem causar ulceração77 na garganta78.

Dose e duração do tratamento

A dose recomendada de Bonviva® é um comprimido revestido de 150 mg, uma vez por mês. Os comprimidos devem ser tomados sempre na mesma data a cada mês.

A dose máxima de Bonviva® é 150 mg por mês.

Bonviva® é um medicamento de uso contínuo, não havendo duração de tratamento determinada.

Os pacientes devem receber suplementação79 de cálcio e vitamina12 D, se a ingestão pela dieta for inadequada.

Conduta em caso de esquecimento

Caso a dose mensal seja esquecida, os pacientes devem ser instruídos a tomar um comprimido de Bonviva®150 mg, na manhã seguinte, após se lembrarem, a menos que o intervalo para a próxima dose prevista seja inferior a sete dias. Os pacientes devem, então, retomar o esquema de dose uma vez por mês na data originalmente planejada. Se a próxima administração planejada estiver dentro do período de sete dias, o paciente deve esperar sua próxima dose e então continuar a tomar um comprimido uma vez por mês, conforme originalmente planejado. Os pacientes não devem tomar dois comprimidos de 150 mg na mesma semana.

Instruções posológicas especiais

Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose. Considerando-se que pode haver diminuição da função renal34 em pacientes idosos, se houver caracterização de insuficiência renal36 grave, recomenda-se avaliar a relação risco/ benefício antes de administrar Bonviva® (vide item “Farmacocinética em populações especiais”).

Pacientes com insuficiência renal36: não é necessário ajuste de dose para pacientes37 com insuficiência renal36 leve a moderada e com depuração de creatinina35 ≥ 30 mL/min. Em pacientes com depuração de creatinina35 < 30 mL/min, a decisão de administrar Bonviva® deve ser baseada na avaliação individual da relação risco / benefício (vide item “Farmacocinética em populações especiais”).

Pacientes com insuficiência hepática38: não há necessidade de ajuste de dose para pacientes37 com insuficiência hepática38 (vide item “Farmacocinética em populações especiais”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Tratamento da osteoporose3 pós-menopausa4

Administração diária

A segurança de Bonviva®, 2,5 mg, administrado diariamente foi avaliada em 1.251 pacientes tratadas em quatro estudos clínicos controlados com placebo8. Setenta e três por cento dessas pacientes eram provenientes de estudos preliminares de tratamento de três anos (MF 4411). O perfil de segurança global de Bonviva®, 2,5 mg, administrado diariamente, em todos esses estudos, foi semelhante ao do placebo8. A proporção geral de pacientes que apresentou eventos adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento em avaliação no estudo preliminar (MF 4411) foi de 19,8% para Bonviva® e de 17,9% para o placebo8.

Administração mensal

Em um estudo de dois anos com mulheres na pós-menopausa4 com osteoporose3 (BM 16549), a segurança global de Bonviva®, 150 mg, uma vez ao mês, e de Bonviva®, 2,5 mg, uma vez ao dia, foi semelhante entre os dois esquemas de tratamento. A proporção global de pacientes que apresentaram reações adversas ao medicamento, isto é, eventos adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento em estudo, foi de 22,7% e 25,0% para Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, e de 21,5% e 22,5% para Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, após um e dois anos, respectivamente. A maioria das reações adversas foi de intensidade leve a moderada. Na maioria dos casos, a reação não levou à interrupção do tratamento.

As Tabelas 1 e 2 relacionam as reações adversas que ocorreram em mais de 1% dos pacientes tratados com Bonviva®, 150 mg, mensalmente, ou 2,5 mg, diariamente, no estudo BM 16549, e nas pacientes tratadas com Bonviva®, 2,5 mg, diariamente, no estudo MF 4411. As tabelas apresentam as reações adversas em dois estudos que ocorreram com incidência9 maior que nas pacientes tratadas com placebo8 no estudo MF 4411. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Na Tabela 1, são apresentados os dados de um ano obtidos a partir do estudo BM 16549, e, na Tabela 2, os dados cumulativos de dois anos.

Tabela 1: reações adversas comuns (>1/100 e ≤ 1/10) nos estudos de fase III em osteoporose3 que foram consideradas pelo investigador como sendo possivelmente ou provavelmente relacionadas ao tratamento – dados de um ano provenientes do estudo BM 16549 e de três anos do estudo sobre fratura6 placebo8 controlado MF 4411.

(*) Foram relatados sintomas50 breves de síndrome68 influenza80-like com Bonviva®, 150 mg, uma vez ao mês, tipicamente em associação com a primeira dose. Tais sintomas50 geralmente foram de curta duração e de intensidade leve a moderada e desapareceram durante o tratamento sem necessidade de medidas corretivas. A síndrome68 influenza80-like inclui eventos relatados como reações de fase aguda ou sintomas50 tais como mialgia81, artralgia82, febre83, calafrios84, fadiga85, náusea86, perda de apetite ou dor óssea.

Tabela 2: reações adversas comuns cumulativas (> 1/100 e ≤ 1/10) nos estudos de fase III em osteoporose3 que foram consideradas pelo investigador como sendo possivelmente ou provavelmente relacionadas ao tratamento – dados de dois anos provenientes do estudo BM 16549 e de três anos do estudo sobre fratura6 placebo8 controlado MF 4411.

(*) Foram relatados sintomas50 breves de síndrome68 influenza80-like com Bonviva®, 150 mg, uma vez ao mês, tipicamente em associação com a primeira dose. Tais sintomas50 geralmente foram de curta duração e de intensidade leve a moderada e desapareceram durante o tratamento, sem necessidade de medicamentos para combatê-los. A síndrome68 influenza80-like inclui eventos relatados como reações de fase aguda ou sintomas50 tais como mialgia81, artralgia82, febre83, calafrios84, fadiga85, náusea86, perda de apetite ou dor óssea.

Reações adversas a medicamentos que ocorreram com uma frequência  ≤ 1%

A lista a seguir fornece informações sobre reações adversas a medicamentos (consideradas possivelmente ou provavelmente relacionadas com o tratamento pelo investigador) relatadas no estudo MF 4411, que ocorreram mais frequentemente com Bonviva®, 2,5 mg, administrado diariamente, que com placebo8, e, no estudo BM 16549, que ocorreram mais frequentemente com Bonviva®, 150 mg, uma vez por mês, que com Bonviva®, 2,5 mg, administrado diariamente. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): distúrbios gastrintestinais (gastrite47, esofagite49, incluindo ulcerações87 esofágicas ou estenose44, vômitos88 e disfagia46), distúrbios do sistema nervoso89 (tonturas90), distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo91 (dor nas costas92).

Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): distúrbios gastrintestinais (duodenite), distúrbios do sistema imunológico93 (reações de hipersensibilidade), distúrbios da pele94 e do tecido subcutâneo95 (angioedema96, edema97 facial e urticária98).

Dose uma vez por mês

Pacientes com história pregressa de doença gastrintestinal, incluindo pacientes com úlcera péptica99 sem sangramento ou hospitalização recentes, e pacientes com dispepsia100 ou refluxo controlado por medicamentos foram incluídos no estudo de tratamento mensal. Para esses pacientes, não se observou diferença na incidência9 de eventos adversos no trato gastrintestinal superior29 com a dose de 150 mg mensal, em comparação com o esquema de dose diária de 2,5 mg.

O estudo BM 16549, com dois anos de duração, cujos resultados do primeiro ano sobre a incidência9 de eventos adversos gastrintestinais encontram-se descritos acima, mostrou que o número de eventos adversos esofágicos, que representou possível efeito local do ibandronato (esofagite49, dor esofagiana e erosão esofágica), foi baixo em todos os grupos. Aproximadamente 11% dos pacientes incluídos nesse estudo tinham história de distúrbio gastrintestinal superior. As porcentagens de eventos adversos gastrintestinais superiores foram mais altas em pacientes com história prévia de distúrbios gastrintestinais superiores (37% a 45,8%), em comparação aos pacientes sem história de queixas gastrintestinais superiores (13,1% a 18,4%). No grupo de tratamento 150 mg, a diferença entre os grupos foi menos acentuada, 19,6% em pacientes com história relevante apresentando um evento  adverso gastrintestinal superior, em comparação a 16,5% em pacientes sem histórico de distúrbio gastrintestinal superior. Nesse estudo, eventos adversos potencialmente associados com sangramento gastrintestinal foram pouco comuns e não mais frequentes nos grupos de ibandronato mensal que no grupo 2,5 mg por dia.

A análise dos dados cumulativos de dois anos desse estudo mostrou que a incidência9 de perfuração, úlcera101 ou sangramento de origem gastrintestinal superior foi muito baixa (0,8% - 1,8%), sendo similar entre os grupos 2,5 mg por dia e 150 mg dose única mensal (ambos 0,8%), conforme a tabela abaixo:

A proporção de pacientes com eventos adversos gastrintestinais graves, potencialmente fatais ou que levaram à retirada prematura foi semelhante entre os grupos de tratamento diário e mensal, com porcentagem discretamente maior no grupo 2,5 mg por dia, em comparação aos esquemas mensais.

Nesse estudo, 45% a 49% dos pacientes receberam aspirina ou anti-inflamatórios não hormonais (AINH’s) em algum momento do estudo. A frequência de eventos adversos gastrintestinais superiores tipicamente associados aos AINH’s encontra-se a seguir:

Em conclusão, não houve aumento na maioria dos eventos gastrintestinais em pacientes tratados concomitantemente com ibandronato e AINH’s, sugerindo não haver efeito adverso aditivo do ibandronato. Não houve um padrão de temporalidade consistente de ocorrência de eventos adversos gastrintestinais em nenhum dos grupos de tratamento no estudo BM 16549.

Eventos adversos do tipo influenza80-like: foram relatados sintomas50 de síndrome68 gripal com Bonviva®, 150 mg, uma vez ao mês, tipicamente em associação com a primeira dose, nos primeiros três dias de tratamento. Tais sintomas50 geralmente foram de curta duração e de intensidade leve a moderada e desapareceram durante o tratamento, sem necessidade de medicamentos para combatê-los.

Prevenção da osteoporose3 pós-menopausa4

O perfil de segurança de Bonviva®, 2,5 mg, administrado diariamente observado no estudo de fase II/III MF 4499, para prevenção (n = 163 pacientes com Bonviva®, 2,5 mg; n = 159 pacientes com placebo8), foi comparado quanto à consistência, aos dados de segurança do estudo preliminar sobre eficácia contra fraturas MF 4411 e não trouxe nenhuma informação adicional sobre segurança.

Achados laboratoriais anormais

No estudo preliminar de três anos com Bonviva®, 2,5 mg, diariamente (Estudo MF 4411), não houve diferenças em comparação com placebo8 no que diz respeito às anormalidades indicativas de disfunção hepática39 ou renal34, alterações hematológicas, hipocalcemia42 ou hipofosfatemia. Semelhantemente, não foram notadas diferenças entre os grupos no estudo BM 16549 após um e dois anos.

Experiência pós-comercialização

Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo91: muito raramente, foram relatados casos de osteonecrose de mandíbula54 em pacientes tratados com ibandronato de sódio (vide item “Advertências e Precauções”).

Desordens oculares: foram relatados eventos de inflamação61 ocular, como uveíte62, episclerite e esclerite63, com o uso de bisfosfonatos, incluindo ibandronato de sódio. Em alguns casos, esses eventos não foram resolvidos até a descontinuação do uso do bisfosfonato.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidas.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Não se dispõe de informações específicas sobre o tratamento da superdose com Bonviva®. Entretanto, a superdose oral pode resultar em eventos adversos gastrintestinais, tais como mal-estar gástrico, queimação, esofagite49, gastrite47 ou úlcera101. Em caso de superdose, deve-se administrar leite ou antiácidos72 que, ao se ligarem ao ibandronato de sódio, prejudicarão a absorção desse. Por causa do risco de irritação esofágica, não se deve induzir o vômito102, e o paciente deve permanecer completamente na posição ereta, sentado ou em pé.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS-1.0100.0646

Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira - CRF-RJ nº 4288

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Fax: 0800 7720 292
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Complementos

1 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
2 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
3 Osteoporose: Doença óssea caracterizada pela diminuição da formação de matriz óssea que predispõe a pessoa a sofrer fraturas com traumatismos mínimos ou mesmo na ausência deles. É influenciada por hormônios, sendo comum nas mulheres pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal, que administra estrógenos a mulheres que não mais o produzem, tem como um dos seus objetivos minimizar esta doença.
4 Menopausa: Estado fisiológico caracterizado pela interrupção dos ciclos menstruais normais, acompanhada de alterações hormonais em mulheres após os 45 anos.
5 Colo do Fêmur: Porção comprimida do osso da coxa entre cabeça do fêmur e trocanter.
6 Fratura: Solução de continuidade de um osso. Em geral é produzida por um traumatismo, mesmo que possa ser produzida na ausência do mesmo (fratura patológica). Produz como sintomas dor, mobilidade anormal e ruídos (crepitação) na região afetada.
7 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
8 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
9 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
10 Intermitente: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
11 Coluna vertebral:
12 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.
13 Achatamento: 1. Ato ou efeito de achatar (-se); achatadura, depressão, rebaixamento. 2. Na astronomia, trata-se de um parâmetro geralmente muito pequeno, que caracteriza a não esfericidade de um astro em rotação, igual à variação relativa de uma grandeza quando se passa do equador ao polo. 3. Que tem ou tomou forma chata, plana.
14 Colo: O segmento do INTESTINO GROSSO entre o CECO e o RETO. Inclui o COLO ASCENDENTE; o COLO TRANSVERSO; o COLO DESCENDENTE e o COLO SIGMÓIDE.
15 Fêmur: O mais longo e o maior osso do esqueleto; está situado entre o quadril e o joelho. Sinônimos: Trocanter
16 Intermitentes: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
17 Colo Femoral: Porção comprimida do osso da coxa entre cabeça do fêmur e trocanter.
18 Trocânter: No homem, é cada uma das duas proeminências ósseas desenvolvidas a partir dos centros ósseos independentes, próximo à extremidade superior do fêmur. Em insetos e arácnidos, é um pequeno segmento localizado entre a coxa e o fêmur.
19 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
20 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
21 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
22 Tecido Ósseo: TECIDO CONJUNTIVO especializado, principal constituinte do ESQUELETO. O componente celular básico (principle) do osso é constituído por OSTEOBLASTOS, OSTEÓCITOS e OSTEOCLASTOS, enquanto COLÁGENOS FIBRILARES e cristais de hidroxiapatita formam a MATRIZ ÓSSEA.
23 Colágeno: Principal proteína fibrilar, de função estrutural, presente no tecido conjuntivo de animais.
24 Histológica: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
25 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
26 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
27 Osteoclasto: Célula que garante a destruição do tecido ósseo.
28 Osteoclastos: Célula que garante a destruição do tecido ósseo.
29 Trato Gastrintestinal Superior: O segmento do TRATO GASTROINTESTINAL que inclui o ESÔFAGO, o ESTÔMAGO e o DUODENO.
30 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
31 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
32 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
33 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
34 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
35 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
36 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
37 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
38 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
39 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
40 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
41 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
42 Hipocalcemia: É a existência de uma fraca concentração de cálcio no sangue. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania.
43 Esôfago: Segmento muscular membranoso (entre a FARINGE e o ESTÔMAGO), no TRATO GASTRINTESTINAL SUPERIOR.
44 Estenose: Estreitamento patológico de um conduto, canal ou orifício.
45 Mucosa: Tipo de membrana, umidificada por secreções glandulares, que recobre cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
46 Disfagia: Sensação consciente da passagem dos alimentos através do esôfago. Pode estar associado a doenças motoras, inflamatórias ou tumorais deste órgão.
47 Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago. Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
48 Úlceras: Feridas superficiais em tecido cutâneo ou mucoso que podem ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
49 Esofagite: Inflamação da mucosa esofágica. Pode ser produzida pelo refluxo do conteúdo ácido estomacal (esofagite de refluxo), por ingestão acidental ou intencional de uma substância tóxica (esofagite cáustica), etc.
50 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
51 Odinofagia: Deglutição com dor.
52 Pirose: Sensação de dor epigástrica semelhante a uma queimadura, ela pode ser acompanhada de regurgitação de suco gástrico para dentro do esôfago; azia.
53 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
54 Mandíbula: O maior (e o mais forte) osso da FACE; constitui o maxilar inferior, que sustenta os dentes inferiores. Sinônimos: Forame Mandibular; Forame Mentoniano; Sulco Miloióideo; Maxilar Inferior
55 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
56 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
57 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
58 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
59 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
60 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
61 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
62 Uveíte: Uveíte é uma inflamação intraocular que compromete total ou parcialmente a íris, o corpo ciliar e a coroide (o conjunto dos três forma a úvea), com envolvimento frequente do vítreo, retina e vasos sanguíneos.
63 Esclerite: Inflamação da esclera, parte branca do olho. Na esclerite há dor importante ao movimento dos olhos, vermelhidão intensa e às vezes pode haver piora da visão.
64 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
65 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
66 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
67 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
68 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
69 Pelve: 1. Cavidade no extremo inferior do tronco, formada pelos dois ossos do quadril (ossos ilíacos), sacro e cóccix; bacia. 2. Qualquer cavidade em forma de bacia ou taça (por exemplo, a pelve renal).
70 Ureter: Estrutura tubular que transporta a urina dos rins até a bexiga.
71 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
72 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
73 Mieloma: Variedade de câncer que afeta os linfócitos tipo B, encarregados de produzir imunoglobulinas. Caracteriza-se pelo surgimento de dores ósseas, freqüentemente a nível vertebral, anemia, insuficiência renal e um estado de imunodeficiência crônica.
74 Acidez gástrica: Estado normal do conteúdo do estômago caracterizado por uma elevada quantidade de íons hidrogênio, quantidade esta que pode ser medida através de uma escala logarítmica denominada pH.
75 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
76 Histamina: Em fisiologia, é uma amina formada a partir do aminoácido histidina e liberada pelas células do sistema imunológico durante reações alérgicas, causando dilatação e maior permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos. Ela é a substância responsável pelos sintomas de edema e irritação presentes em alergias.
77 Ulceração: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
78 Garganta: Tubo fibromuscular em forma de funil, que leva os alimentos ao ESÔFAGO e o ar à LARINGE e PULMÕES. Situa-se posteriormente à CAVIDADE NASAL, à CAVIDADE ORAL e à LARINGE, extendendo-se da BASE DO CRÂNIO à borda inferior da CARTILAGEM CRICÓIDE (anteriormente) e à borda inferior da vértebra C6 (posteriormente). É dividida em NASOFARINGE, OROFARINGE e HIPOFARINGE (laringofaringe).
79 Suplementação: Que serve de suplemento para suprir o que falta, que completa ou amplia.
80 Influenza: Doença infecciosa, aguda, de origem viral que acomete o trato respiratório, ocorrendo em epidemias ou pandemias e frequentemente se complicando pela associação com outras infecções bacterianas.
81 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
82 Artralgia: Dor em uma articulação.
83 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
84 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
85 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
86 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
87 Ulcerações: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
88 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
89 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
90 Tonturas: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
91 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
92 Costas:
93 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
94 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
95 Tecido Subcutâneo: Tecido conectivo frouxo (localizado sob a DERME), que liga a PELE fracamente aos tecidos subjacentes. Pode conter uma camada (pad) de ADIPÓCITOS, que varia em número e tamanho, conforme a área do corpo e o estado nutricional, respectivamente.
96 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
97 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
98 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
99 Úlcera péptica: Lesão na mucosa do esôfago, estômago ou duodeno. Também chamada de úlcera gástrica ou duodenal. Pode ser provocada por excesso de ácido clorídrico produzido pelo próprio estômago ou por medicamentos como antiinflamatórios ou aspirina. É uma doença infecciosa, causada pela bactéria Helicobacter pylori em quase 100% dos casos. Os principais sintomas são: dor, má digestão, enjôo, queimação (azia), sensação de estômago vazio.
100 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
101 Úlcera: Ferida superficial em tecido cutâneo ou mucoso que pode ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
102 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.

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