FOLINATO DE CÁLCIO

FOLINATO DE CÁLCIO

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

Pó liófilo injetável

Forma Farmacêutica e Apresentação do Folinato de Cálcio

Pó liófilo injetável 50 mg. Embalagens contendo 50 frascos-ampola com 50 mg de folinato de cálcio.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Administração intramuscular e intravenosa.

Composição do Folinato de Cálcio

Cada frasco-ampola contém:

folinato de cálcio (equivalente a 50 mg de ácido folínico) ............................. 54 mg

Excipientes q.s.p. ........................................................................ 1 frasco-ampola

Excipientes: cloreto de sódio.

Informações ao Paciente do Folinato de Cálcio

Ação esperada do medicamento
Folinato de cálcio é indicado na terapia de “resgate” dos efeitos tóxicos de medicamentos, como o metotrexato, que age como antagonista¹ do ácido fólico, em profilaxia ou tratamento. Também é indicado para tratar anemias megaloblásticas associadas a deficiência nutricional, na gravidez², na infância e em outras afecções³ que interferem com a absorção de vitaminas.

Cuidados de armazenamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.

Prazo de validade

Desde que observados os devidos cuidados de conservação, o prazo de validade de folinato de cálcio é de 24 meses, contados a partir da data de fabricação impressa em sua embalagem externa.

NÃO USE MEDICAMENTOS COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Gravidez² e lactação⁴

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez² na vigência do tratamento ou após o seu término.

Não se sabe se folinato de cálcio é excretado no leite materno. Informe ao seu médico se está amamentando.

Cuidados de administração

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico; somente o médico poderá avaliar a eficácia da terapia. A interrupção do tratamento pode ocasionar a não obtenção dos resultados esperados.

Reações adversas

Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como erupções cutâneas⁵, urticária⁶, prurido⁷ e reações de hipersensibilidade.

Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuída ao uso do folinato de cálcio.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Quantidades excessivas de folinato de cálcio podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico. Altas doses podem também antagonizar os efeitos das substâncias anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e primidona), assim como pode aumentar a freqüência de convulsões em crianças.

Não são conhecidas interações deste medicamento com alimentos e álcool. Entretanto, recomenda-se não ingerir bebidas alcóolicas durante o tratamento.

Contra-indicações e precauções

O uso deste medicamento é contra-indicado em caso de hipersensibilidade conhecida ao folinato de cálcio.

Folinato de cálcio não é recomendado no tratamento de anemia perniciosa⁸ nem de outros estados anêmicos megaloblásticos secundários à deficiência de vitamina⁹ B12, pois pode produzir uma remissão do quadro hematológico ao mesmo tempo em que as manifestações hematológicas continuam progredindo.

A deficiência de vitaminas não se produz em indivíduos sadios que recebem uma dieta equilibrada e suficiente. Ademais, deficiência de somente uma das vitaminas é rara, sendo que a ingestão de uma dieta inadequada normalmente dá lugar a deficiências múltiplas. Sempre que possível, é preferível melhorar ou adequar a dieta do que suplementá-la com vitaminas.

Não usar vitaminas como substitutos de uma dieta equilibrada. Os suplementos dietéticos podem ser necessários quando a ingestão dietética for insuficiente ou quando aumentam as suas necessidades.

Os pacientes que recebem folinato de cálcio para remissão dos efeitos tóxicos do metotrexato ou outros antagonistas do ácido fólico, devem estar sob supervisão de um médico com experiência no uso de metotrexato.

Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE¹⁰.

Informações Técnicas do Folinato de Cálcio

Descrição

O folinato de cálcio é um dos vários derivados ativos, reduzidos quimicamente do ácido fólico. É também conhecido como ácido folínico, fator Citrovorum ou 5-formil-5,6,7,8 ácido tetrahidrofólico. Este composto apresenta a denominação química de ácido L-glutâmico N-[4-(2-amino-5-formil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-4-oxo-6-pteridinil)-metil]amino]benzoil] cálcico (1:1). Sua massa molecular é 511,51 g/mol e sua fórmula estrutural é:

O folinato de cálcio injetável é indicado para administração intravenosa ou intramuscular, apresentando pó estéril criodessecado. O frasco-ampola contendo 50 mg está isento de preservativo. O cloreto de sódio é utilizado como excipiente, e se encontra na concentração de 40 mg na apresentação de 50 mg/frasco-ampola. Contém 0,004 mEq de cálcio por mg de folinato de cálcio.

Farmacologia¹¹

Folinato de cálcio é uma mistura de diastereoisômeros do 5-formil derivado do ácido tetraidrofólico (THF). O composto biologicamente ativo da mistura é o (-)-L- isômero conhecido como fator Citrovorum ou (-)-ácido folínico. O folinato de cálcio não necessita redução pela enzima¹² diidrofolato redutase para participar nas reações que utilizam folatos como fonte doadora de “átomo de carbono”. O L-folinato de cálcio (L,5-formil-THF) é rapidamente metabolizado (via 5,10-metinil-THF) e em seguida 5,10-metileno-THF a L-5-metilTHF. O L-5-metil-THF pode ainda ser metabolizado por outras vias alternativas de novo a 5,10-metileno-THF, que é convertido a 5-metil-THF, por redução catalítica enzimática irreversível, usando os cofatores FADH2 e NADPH.

A administração de folinato de cálcio pode reduzir os efeitos terapêuticos e tóxicos dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, que age inibindo a diidrofolato redutase.

Por outro lado, o folinato de cálcio pode potencializar os efeitos terapêutico e tóxico das fluoropirimidinas utilizadas na terapia do câncer¹³, como fluoruracila.

A administração concomitante de folinato de cálcio não parece alterar a farmacocinética plasmática da fluoruracila. A fluoruracila é metabolizada a ácido fluorodeoxiuridílico, que se liga à enzima¹² timidilato sintetase (enzima¹² importante na reparação e replicação do DNA). O folinato de cálcio é rapidamente convertido a outro folato reduzido, o 5,10-metileno-THF, que atua estabilizando a ligação do ácido fluorodeoxiuridílico à timidilato sintetase, e desta forma aumenta a inibição desta enzima¹².

Farmacocinética

A farmacocinética, após administração intravenosa e intramuscular de uma dose de 25 mg de folinato de cálcio foi estudada em voluntários do sexo masculino.

Após administração intravenosa, a concentração sérica de folatos reduzidos (como determinados pelo ensaio do Lactobacillus casei) atingiu uma concentração média de 1259 ng/mL (variando de 897 ng/mL a 1.625 ng/mL), em um tempo médio de 10 minutos. A elevação inicial nos folatos reduzidos totais foi primariamente devido ao composto inicial, isto é, 5-formil-THF (determinado pelo ensaio do Streptococcus faecalis) que atingiu a concentração de 1.206 ng/mL, aos 10 minutos. A redução acentuada na concentração do 5-formil-THF, coincidiu com o aparecimento do metabólito¹⁴ ativo 5-metil-THF, que se tornou a forma predominante do fármaco¹⁵ na circulação¹⁶.

A concentração média de 5-metil-THF foi de 258 ng/mL e ocorreu após 1,3 horas. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais foi de 6,2 horas.

As áreas AUC’s (área sobre a curva concentração em relação ao tempo) para/L leucovorina, D-leucovorina e 5-metil-THF foram 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 e 129 ± 12 (mg, min/L ± e.p.), respectivamente. Quando da utilização de doses maiores de d,L-leucovorina (200 mg/m2) resultados semelhantes foram obtidos. A concentração do isômero d persistiu no plasma¹⁷ em concentrações que excederam àquelas do isômero L.

Após injeção intramuscular¹⁸, a pico médio do nível sérico total de folatos reduzidos foi de 436 ng/mL (variação entre 240 ng/mL a 725 ng/mL) e ocorreu em 52 minutos. Semelhante à administração intravenosa, o grande aumento inicial deveu-se ao composto 5-formil-THF, com pico médio de 360 ng/mL em 28 minutos. A seguir, o nível do metabólito¹⁴ 5-metil-THF aumenta, representando 50% do total de folatos circulantes em 1,5 horas. O pico médio de 5-metil-THF foi de 226 ng/mL após 2,8 horas. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais foi de 6,2 horas. Não se observou diferença estatisticamente significante entre as vias intramuscular e intravenosa nas AUCs para folatos reduzidos totais, 5-formil-THF ou 5-metil-THF. O metabólito¹⁴

ativo, 5-metil-THF, é excretado pelos rins¹⁹ (80 a 90%) e pela bile²⁰ (5 a 8%).

- INDICAÇÕES

O “resgate” com folinato de cálcio é indicado para diminuir a toxicidade²¹ e para amenizar as ações dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapia citotóxica; quando da eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental de antagonistas do ácido fólico.

O folinato de cálcio é também indicado no tratamento das anemias megaloblásticas devidas à redução de folatos quando a terapia por via oral não é possível de ser utilizada.

O folinato de cálcio é também indicado para uso em terapia combinada²² com fluoruracila (5-FU) para aumentar a eficácia do 5-FU no tratamento paliativo²³ de pacientes portadores de carcinoma²⁴ coloretal avançado.

Contra-Indicações do Folinato de Cálcio

O USO DESTE MEDICAMENTO É CONTRA-INDICADO EM CASO DE HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO FOLINATO DE CÁLCIO.

O FOLINATO DE CÁLCIO REPRESENTA TERAPIA INADEQUADA NO TRATAMENTO DA ANEMIA PERNICIOSA⁸ E DE OUTRAS ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS SECUNDÁRIAS À DEFICIÊNCIA DA VITAMINA⁹ B12. PODE OCORRER UMA REMISSÃO HEMATOLÓGICA, AO MESMO TEMPO EM QUE AS MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS CONTINUAM PROGREDINDO.

Precauções e Advertências do Folinato de Cálcio

NO TRATAMENTO DA SUPERDOSAGEM ACIDENTAL COM ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO, POR EXEMPLO O METOTREXANO, O FOLINATO DE CÁLCIO DEVE SER ADMINISTRADO O MAIS RAPIDAMENTE POSSÍVEL. QUANTO MAIOR O INTERVALO ENTRE A ADMINISTRAÇÃO DE ANTIFOLATOS E A INSTITUIÇÃO DA TERAPIA DE “RESGATE ” PELO FOLINATO DE CÁLCIO, MENOR A SUA EFICÁCIA EM REDUZIR A TOXICIDADE²¹ DOS ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO.

A MONITORIZAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE METOTREXATO (MTX) É ESSENCIAL PARA DETERMINAR A DOSE ÓTIMA E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO COM FOLINATO DE CÁLCIO.

A LENTIFICAÇÃO DA EXCREÇÃO DE METOTREXANO PODE SER CAUSADA POR ACÚMULO DE FLUIDO NO “TERCEIRO ESPAÇO” (POR EXEMPLO, ASCITE²⁵, E/OU EFUSÕES²⁶ PLEURAIS), INSUFICIÊNCIA RENAL²⁷ OU HIDRATAÇÃO INADEQUADA. NESTAS CIRCUSTÂNCIAS DOSES MAIS ELEVADAS DE FOLINATO DE CÁLCIO OU ADMINISTRAÇÃO PROLONGADA PODEM SER INDICADAS.

DEVIDO AO ÁLCOOL BENZÍLICO, CONTIDO EM ALGUNS DILUENTES, COMO POR EXEMPLO, ÁGUA BACTERIOSTÁTICA PARA INJEÇÃO²⁸, USADA PARA DILUIR O FOLINATO DE CÁLCIO INJETÁVEL, QUANDO DOSES MAIORES QUE 10 MG/M2 SÃO ADMINISTRADAS, O FOLINATO DE CÁLCIO INJETÁVEL DEVE SER RECONSTITUÍDO COM ÁGUA PARA INJEÇÃO²⁸ (VIDE “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”).

DEVIDO AO CONTEÚDO DE CÁLCIO DA SOLUÇÃO DE FOLINATO DE CÁLCIO, NÃO MAIS DE 160 MG DE FOLINATO DE CÁLCIO (16 ML DE UMA SOLUÇÃO 10 MG/ML OU 8 ML DE UMA SOLUÇÃO DE 20 MG/ML POR MINUTO) PODEM SER INJETADAS POR VIA INTRAVENOSA POR MINUTO (VIDE “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”).

O FOLINATO DE CÁLCIO AUMENTA A TOXICIDADE²¹ DA FLUORURACILA. A QUANDO AMBOS OS FÁRMACOS SÃO ADMINISTRADOS CONCOMITANTEMENTE NO TRATAMENTO PALIATIVO²³ DO CARCINOMA²⁴ COLORETAL AVANÇADO, A DOSE DE FLUORURACILA DEVE SER MENOR QUE A HABITUALMENTE UTILIZADA. EMBORA A TOXICIDADE²¹ OBSERVADA EM PACIENTES TRATADOS COM FOLINATO DE CÁLCIO E FLUORURACILA SEJAM QUALITATIVAMENTE SEMELHANTES ÀQUELA OBSERVADA EM PACIENTES TRATADOS COM FLUORURACILA ISOLADAMENTE, A TOXICIDADE²¹ GASTRINTESTINAL (PARTICULARMENTE ESTOMATITE²⁹ E DIARRÉIA³⁰) É OBSERVADA COM MAIOR FREQÜÊNCIA E PODE ATÉ SER MAIS GRAVE E DE DURAÇÃO PROLONGADA EM PACIENTES TRATADOS COM A COMBINAÇÃO.

A TERAPIA COMBINADA²² COM FOLINATO DE CÁLCIO /FLUORURACILA NÃO DEVE SER INICIADA OU CONTINUADA EM PACIENTES QUE APRESENTAM SINTOMAS³¹ DE TOXICIDADE²¹ GASTRINTESTINAL DE QUALQUER GRAVIDADE ATÉ QUE ESTES SINTOMAS³¹ DESAPARE ÇAM COMPLETAMENTE.

PACIENTES COM DIARRÉIA³⁰ DEVEM SER MONITORADOS CUIDADOSAMENTE ATÉ CESSAR A DIARRÉIA³⁰, UMA VEZ QUE PODE OCORRER DETERIORAÇÃO CLÍNICA RÁPIDA QUE PODE INCLUSIVE LEVAR À MORTE. PACIENTES IDOSOS E/OU DEBILITADOS APRESENTAM RISCOS MAIORES DE TOXICIDADE²¹ GASTRINTESTINAL.

GERAIS: O FOLINATO DE CÁLCIO SOMENTE DEVE SER UTILIZADO COM ANTA GONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO, EXEMPLO METOTREXANO, OU FLUOROPIRIMIDINAS, EXEMPLO FLUORURACILA, SOB SUPERVISÃO MÉDICA DIRETA DE CLÍNICO EXPERIENTE COM O USO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS ANTICANCERÍGENOS. CUIDADOS ESPECIAIS DEVEM SER TOMADOS QUANDO O TRATAMENTO DE GERIATRIAS OU PACIENTES DEBILITADOS PORTADORES DE CARCINOMA²⁴ COLORETAL, QUANDO DO USO COMBINADO DE FOLINATO DE CÁLCIO/FLUORURACILA, UMA VEZ QUE ESTES PACIENTES PODEM TER AUMENTO DO RISCO DE TOXICIDADE²¹ GRAVE.

PACIENTES EM TRATAMENTOS COM FOLINATO DE CÁLCIO APÓS TERAPIA POR METOTREXATO, INCLUINDO SUPERDOSAGEM ACIDENTAL OU DEFICIÊNCIA EM SUA ELIMINAÇÃO, DEVEM TER DETERMINADOS OS NÍVEIS SÉRICOS DE CREATININA³² E METOTREXATO A CADA 24 HORAS. AS DOSES DE FOLINATO DE CÁLCIO DEVEM SER AJUSTADAS, DE ACORDO COM OS RESULTADOS DOS EXAMES LABORATORIAIS (VIDE “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”).

PACIENTES SENDO TRATADOS COM A COMBINAÇÃO FOLINATO DE CÁLCIO /FLUORURACILA DEVEM FAZER HEMOGRAMA COMPLETO COM CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS³³ E PLAQUETAS³⁴ ANTES DE CADA TRATAMENTO. DURANTE OS DOIS PRIMEIROS CICLOS DE ADMINISTRAÇÃO, O HEMOGRAMA COMPLETO COM CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS³³ E PLAQUETAS³⁴ DEVE SER REPETIDO SEMANALMENTE E EM SEGUIDA UMA VEZ A CADA CICLO A TEMPO DE PREVENIR QUE A CONTAGEM DE LEUCÓCITOS³³ CAIA A UM NÍVEL EXTREMAMENTE BAIXO. ELETRÓLITOS³⁵ E TESTES DE FUNÇÃO HEPÁTICA³⁶ DEVEM SER REALIZADOS ANTES DE CADA TRATAMENTO PARA OS PRIMEIROS TRÊS CICLOS E EM SEGUIDA IMEDIATAMENTE ANTES DE CADA CICLO. A MODIFICAÇÃO NAS DOSES DE FLUORURACILA DEVEM SER INSTITUÍDAS DA SEGUINTE MANEIRA, COM BASE NOS SINAIS³⁷ DE TOXICIDADE²¹ GRAVE:

NA EVENTUALIDADE DE OCORREREM SINAIS³⁷ DE TOXICIDADE²¹ A DOSE DE FLUORURACILA PODE SER AUMENTADA EM 10%. O TRATAMENTO DEVE SER SUSPENSO, ATÉ QUE O NÚMERO DE LEUCÓCITOS³³ ATINJA 4.000/MM3 E O DE PLAQUETAS³⁴ 130.000/MM3. SE A CONTAGEM DE CÉLULAS³⁸ SANGÜÍNEAS NÃO ATINGIR ESTE NÍVEL DENTRO DE DUAS SEMANAS, O TRATAMENTO DEVE SER DESCONTINUADO. OS PACIENTES DEVEM SER AVALIADOS ATRAVÉS DE EXAME FÍSICO ANTES DE CADA CICLO, INCLUSIVE COM OS EXAMES RADIOLÓGICOS APROPRIADOS, SEMPRE QUE NECESSÁRIO. O TRATAMENTO DEVE SER DESCONTINUADO QUANDO SEJAM OBSERVADAS EVIDÊNCIAS CLARAS DE PROGRESSÃO TUMORAL.

• USO DURANTE A GRAVIDEZ² E LACTAÇÃO⁴

ESTUDOS REPRODUTIVOS REALIZADOS EM RATAS E COELHAS, COM DOSES, NO MÍNIMO 50 VEZES MAIORES QUE A DOSE HUMANA, NÃO REVELARAM EVIDÊNCIAS LESIVAS AO FETO³⁹ ATRIBUÍVEIS AO FOLINATO DE CÁLCIO. NÃO EXISTEM, ENTRETANTO, ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS EM MULHERES GRÁVIDAS. UMA VEZ QUE OS ESTUDOS REPRODUTIVOS EM ANIMAIS NÃO EXTRAPOLÁVEIS PARA A RESPOSTA HUMANA, RECOMENDA-SE QUE O FOLINATO DE CÁLCIO SEJA UTILIZADO DURANTE A GRAVIDEZ² SOMENTE SE HOUVER UMA NECESSIDADE IMPERIOSA E MANDATÓRIA.

É DESCONHECIDO SE O FOLINATO DE CÁLCIO É EXCRETADO PELO LEITE HUMANO. DEVIDO AO FATO DE QUE MUITAS DROGAS SÃO ELIMINADAS PELA GLÂNDULA⁴⁰ MAMÁRIA, CUIDADOS ESPECIAIS DEVEM SER INSTITUÍDOS QUANDO DA UTILIZAÇÃO DO FOLINATO DE CÁLCIO POR MÃES QUE ESTÃO AMAMENTANDO.

• USO EM PORTADORES DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA⁴¹ E/OU RENAL⁴²

O FOLINATO DE CÁLCIO NÃO TEM EFEITO SOBRE A TOXICIDADE²¹ NÃO HEMATOLÓGICA DO METOTREXATO, TAIS COMO A NEFROTOXICIDADE⁴³ RESULTANTE DA AÇÃO DO MEDICAMENTO E/OU A PRECIPITAÇÃO DE METABÓLITOS⁴⁴ NO RIM⁴⁵.

• EFEITOS SOBRE A HABILIDADE DE DIRIGIR VEÍCULOS E/OU OPERAR MÁQUINAS

NÃO HÁ EVIDÊNCIAS DE QUE FOLINATO DE CÁLCIO DIMINUA A HABILIDADE DE DIRIGIR VEÍCULOS E/OU OPERAR MÁQUINAS.

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O USO DE ALTAS DOSES DE ÁCIDO FÓLICO PODE ANTA GONIZAR OS EFEITOS ANTIPILÉTICOS DO FENOBARBITAL, DA FENITOÍNA E DA PRIMIDONA E AUMENTAR A FREQÜÊNCIA DE CONVULSÕES EM CRIANÇAS SUSCEPTÍVEIS. ESTUDOS PRELIMINARES EM ANIMAIS E EM SERES HUMANOS MOSTRAM QUE PEQUENAS QUANTIDADES DE FOLINATO DE CÁLCIO ADMINISTRADO POR VIA SISTÊMICA PENETRAM NO LÍQUIDO CÉFALO RAQUIDIANO INICIALMENTE COMO 5-METIL-THF E EM SERES HUMANOS PERMANECE DE 1 A 3 ORDENS DA MAGNITUDE MENOR QUE A CONCENTRAÇÃO USUAL DE METOTREXATO ADMINISTRADO POR VIA INTRATECAL. ENTRETANT, ALTAS DOSES DE FOLINATO DE CÁLCIO PODEM REDUZIR A EFICÁCIA DO METOTREXATO ADMINISTRADO POR VIA INTRATECAL. O FOLINATO DE CÁLCIO PODE AUMENTAR A TOXICIDADE²¹ DO FLUORURACILA (VIDE “PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS”).

Reações Adversas do Folinato de Cálcio

SENSIBILIZAÇÃO ALÉRGICA, INCLUINDO REAÇÕES ANAFILACTÓIDES E URTICÁRIA⁶ FORAM RELATADAS APÓS ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL DE FOLINATO DE CÁLCIO. NENHUMA OUTRA REAÇÃO ADVERSA FOI ATRIBUÍDA AO USO DO FOLINATO DE CÁLCIO DE PER SI.

EM TERAPIA COMBINADA²² COM FLUORURACILA, A TOXICIDADE²¹ DE FLUORURACILA É AUMENTADA PELO FOLINATO DE CÁLCIO. AS MANIFESTAÇÕES MAIS COMUNS SÃO ESTOMATITE²⁹, DIARRÉIA³⁰ E LEUCOPENIA⁴⁶ QUE PODEM SER DOSE-LIMITANTES. EM PACIENTES COM DIARRÉIA³⁰, PODE OCORRER UMA RÁPIDA DETERIORAÇÃO CLÍNICA QUE PODE LEVAR À MORTE.

Administração e Posologia do Folinato de Cálcio

O uso de folinato de cálcio como “resgate” após terapia por metotrexato: as recomendações para uso do folinato de cálcio como terapêutica⁴⁷ de “resgate” tomam por base a dose de metotrexato de 12 – 15 g/m2 administrado por infusão venosa durante um período de 4 horas (Vide “Informações técnicas”).

O uso “resgate” do folinato de cálcio na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas, total de 10 doses, deve ser iniciado 24 horas após o início da infusão de metotrexato. Na presença de toxicidade²¹ gastrintestinal, náuseas⁴⁸ ou vômitos⁴⁹ a administração do folinato de cálcio deve ser realizada por via parenteral.

Os níveis séricos de creatinina³² e de metotrexato devem ser determinados no mínimo, uma vez ao dia. A administração de folinato de cálcio, hidratação e a alcalinização da urina⁵⁰ (pH igual ou superior a 7,0) deve ser continuada até que os níveis séricos de metotrexato se encontrem abaixo de 5X10-8 M (0,05 micromolar) A dose de folinato de cálcio deve ser ajustada ou o “resgate” com folinato de cálcio deve ser continuado com base nas seguintes diretrizes:

Doses e diretrizes terapêuticas para “resgate” com folinato de cálcio:

Pacientes que apresentam eliminação diminuída inicial do metotrexato são susceptíveis ao desenvolvimento de insuficiência renal²⁷ reversível. Ao lado de uma terapia apropriada com folinato de cálcio, estes pacientes requerem contínua hidratação e alcalinização urinária assim como monitorização cuidadosa do seu equilíbrio hídrico e eletrolítico até que os níveis de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal²⁷ seja solucinada.

Alguns pacientes podem apresentar anormalidades na eliminação do metotrexato ou na função renal⁴², após administração de metotrexato, que são significativas mas menos graves que as anormalidades descritas na tabela anterior. Estas anormalidades podem ou não estar associadas com significativa toxicidade²¹ clínica. Na eventualidade de se observar a toxicidade²¹ clínica significativa, o uso do folinato de cálcio como “resgate” deve ser continuado por período adicional de 24 horas (total de 14 doses em 84 horas) nos ciclos terapêuticos subseqüentes. A possibilidade de que o paciente esteja tomando outros medicamentos que interajam com o metotrexato (por exemplo, medicamentos que interfiram com a eliminação do metotrexato ou com sua ligação à albumina⁵¹ sérica) deve ser reconsiderada, quando anormalidades laboratoriais ou sinais³⁷ clínicos de toxicidade²¹ são observados.

Eliminação Deficiente do Metotrexato ou Superdosagem Acidental do Folinato de Cálcio

Hidratação (3 L/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio devem ser empregadas de forma concomitante. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter o pH da urina⁵⁰ igual ou superior a 7,0.

  - Anemia megaloblástica⁵² devida a deficiência de ácido fólico: A dose recomendada é de até 1,0 mg ao dia. Não existem evidências de que doses maiores que 1 mg/dia apresentem maior eficácia; a perda de folatos na urina⁵⁰ torna-se praticamente logarítima quando a quantidade administrada é maior que 1,0 mg.

  - Carcinoma²⁴ coloretal avançado: Administrar folinato de cálcio na dose de 200 mg/m2 por via intravenosa em injeção²⁸ lenta, em um período mínimo de 3 minutos, seguido da injeção²⁸ venosa de fluoracila na dose de 370 mg/m2.

O tratamento deve ser repetido diariamente por 5 dias. Os tratamentos por cinco dias devem ser repetidos a intervalos de 4 semanas (28 dias) por dois ciclos e em seguida repetir a cada 4 a 5 semanas (28-35 dias) de intervalo, desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos tóxicos do tratamento anterior (vide “Precauções e advertências”).

Em laboratórios subseqüentes, a dose de fluoruracila deve ser ajustada baseado na tolerância do paciente ao tratamento anterior. A dose de fluoruracila deve ser reduzida em 20% para pacientes⁵³ que experimentaram toxicidade²¹ hematológica e gastrintestinal moderada no tratamento anterior e em 30% para pacientes⁵³ que experimentaram toxicidade²¹ grave (Vide “Precauções e advertências”). Para os pacientes que não experimentaram toxicidade²¹ no tratamento anterior a dose de fluoruracila pode ser aumentada em 10%. As doses de folinato de cálcio não devem ser ajustadas pela toxicidade²¹.

Várias outras doses e esquemas terapêuticos utilizando folinato de cálcio /fluoruracila foram avaliados em pacientes com carcinoma²⁴ coloretal avançado; alguns destes esquemas terapêuticos alternativos demonstraram eficácia no tratamento desta doença, entretanto pesquisa clínica adicional se faz necessária para confirmar segurança e eficácia destes regimes terapêuticos alternativos utilizando folinato de cálcio /fluoruracila.

Reconstituição:
Cada frasco-ampola de 50 mg de folinato de cálcio injetável, quando reconstituído com 5 mL, com diluente apropriado fornece uma concentração de folinato de cálcio de 10 mg/mL. O folinato de cálcio injetável não contém conservantes. Reconstituir com água bacteriostática para injeção²⁸, que contém álcool benzílico, ou água para injeção²⁸. Quando reconstituída com água bacteriostática para injeção²⁸, a solução resultante deve ser utilizada dentro de um período de 7 dias, quando armazenada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Se o produto for reconstituído com água para injeção²⁸, deve ser utilizado imediatamente.

Devido ao álcool benzílico contido na água bacteriostática para injeção²⁸, quando da administração de doses maiores que 10 mg/m2 de folinato de cálcio liofilizado⁵⁴ injetável, este deverá ser reconstituído com água estéril para injeção²⁸ e usado imediatamente. Motivado pelo conteúdo de cálcio de solução de folinato de cálcio, não mais que 160 mg de folinato de cálcio deve ser injetada por via intravenosa por minuto (16 mL da solução 10 mg/mL, ou 8 mL da solução 20 mg/mL.).

Produtos injetáveis para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para a presença de partículas ou descoloração antes de sua administração, desde que o frasco o permita.

  - Diluição de soluções reconstituídas para infusão venosa:

Soluções reconstituídas podem ser mais uma vez diluídas com soro⁵⁵ fisiológico⁵⁶ normal, dextrose⁵⁷ a 5 ou 10%, dextrose⁵⁷ a 5 ou 10% em salina normal, Ringer Lactato⁵⁸ Injetável e solução de Ringer. Estas soluções são para uso imediato mas podem ser armazenadas por até 24 horas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), se necessário.

- SUPERDOSAGEM

A administração de doses excessivas de folinato de cálcio pode anular os efeitos quimioterápicos dos antagonistas do ácido fólico.

Pacientes Idosos do Folinato de Cálcio

Devem-se seguir as gerais descritas anteriormente.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

N.º de lote, data de fabricação e prazo de validade: VIDE CARTUCHO.

Para sua segurança mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.

MS - 1.0043.0776 - Farm. Resp: Dra. Sônia Albano Badaró - CRF-SP 19.258

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