Heimer

Heimer

Cloridrato de memantina

Uso Oral

Comprimido Revestido

USO ADULTO

Forma Farmacêutica e Apresentações de Heimer

Embalagens contendo 15, 30 e 60 comprimidos.

- COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

cloridrato de memantina............................................................................................... 10 mg

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, lactose¹ monoidratada, dióxido de titânio, hipromelose e macrogol.

Informações ao Paciente de Heimer

AÇÃO ESPERADA DO MEDICAMENTO

Heimer (cloridrato de memantina) é uma substância que age como um modulador da ação excitatória produzida por um neurotransmissor denominado ácido glutâmico. Este mecanismo de ação permite que este medicamento exerça uma função protetora das células nervosas² em situações de isquemia³ (falta de circulação⁴ sanguínea) ou hipóxia⁵ (falta de oxigênio) no cérebro⁶, agindo também nos estados de rigidez muscular, como ocorre na moléstia de Parkinson.

Heimer (cloridrato de memantina) é utilizado para o tratamento de pacientes com doença de Alzheimer⁷ de moderadamente severa a severa. A perda de memória associada à doença  de Alzheimer⁸ deve-se a uma perturbação dos sinais⁹ mensageiros no cérebro⁶. O cérebro⁶ contém receptores NMDA envolvidos na transmissão de sinais⁹ nervosos importantes na aprendizagem e memória.

Heimer (cloridrato de memantina) pertence a um grupo de medicamentos denominado antagonistas do receptor NMDA. Heimer (cloridrato de memantina) atua nestes receptores NMDA, melhorando a transmissão dos sinais⁹ nervosos e a memória.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO

A embalagem deve ser protegida da umidade. Heimer (cloridrato de memantina) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C).

PRAZO DE VALIDADE

O prazo de validade do Heimer (cloridrato de memantina) é de 24 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilize o produto. Não utilize este medicamento após a data de validade.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez¹⁰ na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

CUIDADOS DE ADMINISTRAÇÃO

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Caso tenha esquecido de tomar uma dose do Heimer (cloridrato de memantina), tome-a tão logo possível. Se a próxima dose do medicamento estiver muito próxima, não tome a dose esquecida e continue o tratamento normalmente, no horário e na dose recomendados pelo médico. Não tome duas vezes o medicamento no mesmo horário ou em horários muito próximos.

INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Não interrompa o uso do Heimer (cloridrato de memantina) abruptamente. Seu médico saberá o momento de suspender a medicação. Quando isto ocorrer, a suspensão deverá ser feita gradualmente.

REAÇÕES ADVERSAS

Os efeitos desagradáveis observados com o uso do Heimer (cloridrato de memantina) são de leves a moderados e os mais frequentes (frequência de 2% ou menos) são: alucinações¹¹, desorientação, tonturas¹², dor de cabeça¹³ e cansaço. Efeitos desagradáveis não freqüentes são: ansiedade, hipertonia¹⁴, vômito¹⁵, infecções¹⁶ na bexiga¹⁷ e libido¹⁸ aumentada.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INGESTÃO CONCOMITANTE COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS

Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Não tome bebidas alcoólicas durante o tempo que estiver fazendo uso do medicamento. Elas podem interferir na ação do medicamento, e causar efeitos desagradáveis.

O Heimer (cloridrato de memantina) pode interferir com a ação de vários outros medicamentos, tais como: amantadina, cetamina, dextrometorfano, dantroleno, baclofeno, cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina, nicotina, hidroclorotiazida, anticolinérgicos, anticonvulsivantes, barbitúricos, agonistas dopaminérgicos e neurolépticos¹⁹.

CONTRAINDICAÇÕES

O Heimer (cloridrato de memantina) deve ser usado com cuidado em pacientes com história de epilepsia²⁰ e com insuficiência renal²¹, que sofreram um infarto do miocárdio²² recente ou que sofram de insuficiência cardíaca congestiva²³ ou de hipertensão²⁴ não controlada.

PRECAUÇÕES

Informe a seu médico caso tenha alterado ou pretenda alterar substancialmente sua dieta alimentar ou caso sofra de estados de acidose²⁵ renal²⁶ tubular ou infecções¹⁶ urinárias graves, uma vez que poderá ser necessário o ajuste da dose de Heimer (cloridrato de memantina).

DURANTE O TRATAMENTO O PACIENTE SOMENTE PODERÁ DIRIGIR VEÍCULOS OU OPERAR MÁQUINAS COM LIBERAÇÃO MÉDICA, POIS SUA HABILIDADE E ATENÇÃO PODEM ESTAR PREJUDICADAS, NÃO SOMENTE POR SUA ENFERMIDADE DE BASE,

COMO PELO PRÓPRIO MEDICAMENTO.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE²⁷.

- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²⁷

  • FARMACODINÂMICA

O Heimer (cloridrato de memantina) pertence ao grupo químico adamantano (cloridrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano), um antagonista²⁸ não-competitivo dos canais iônicos associados a um tipo de receptor glutamatérgico, o receptor NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem.

Existem cada vez mais indicações de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas²⁹ e para a evolução da doença na demência³⁰ neuro-degenerativa³¹.

O bloqueio destes receptores NMDA impede os efeitos de níveis patologicamente elevados de glutamato que podem levar à disfunção neuronal e evita que o neurônio fique exposto a um influxo excessivo de cálcio, um dos mecanismos responsáveis pela morte neuronal. Esta propriedade faz com que o Heimer (cloridrato de memantina) tenha um efeito neuroprotetor em condições de isquemia³ ou hipóxia⁵, o que explica sua eficácia em diferentes estados clínicos, tais como distúrbios motores de origem central (Doença de Parkinson³², paralisia³³ cerebral, bexiga¹⁷ neurogênica, demências de várias etiologias).

Justifica ainda as indicações citadas, o fato de que na Doença de Parkinson³², o excesso de estimulação glutamatérgica originada pela hipofunção dopaminérgica é bloqueado pelo Heimer (cloridrato de memantina), neutralizando o desequilíbrio da neurotransmissão existente naquela moléstia.

Resultados de estudos clínicos:

Um teste clínico numa população de pacientes com doença de Alzheimer⁷ moderadamente severa a severa (resultados totais do MMSE - Mini Exame do Estado Mental – pontuação média inicial de 3 a 14) demonstrou efeitos benéficos do tratamento com memantina em comparação com o placebo³⁴, durante um período de tratamento de 6 meses. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado³⁵ e controlado por placebo³⁴, foi incluído um total de 252 pacientes (33% homens, 67% mulheres, com idade média de 76 anos). A dose utilizada foi de 10 mg de memantina, duas vezes por dia (20 mg/dia). Os parâmetros de resultados primários incluíram a análise do funcionamento global (utilização do CIBIC – Plus [Clinicians Interview-Based Impression of Change]) e da capacidade funcional (utilização de ADCS - ADLsev [Activities of Daily Living Inventory]). A cognição³⁶ foi avaliada como um parâmetro secundário de eficácia através do SIB (Severe Impairment Battery). Os resultados nestes domínios foram favoráveis para a memantina, em relação ao placebo³⁴ (Análise dos Casos Observados (OC) para CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002).

Após 6 meses, a taxa de respostas individuais (resposta definida previamente como a estabilização ou melhora em dois domínios independentes) foi de 29% para o grupo de memantina e 10% para o grupo de placebo³⁴ (p=0,004). Utilizando um critério triplo (resposta definida como a estabilização ou melhora em todos os três domínios: cognição³⁶, domínios funcional e global), existiram 11% de respostas para a memantina e 6% para o placebo³⁴ (p=0,17).

  • FARMACOCINÉTICA

Absorção:

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100% e não existem indicações de que os alimentos tenham influência na absorção. (Tmáx após 3 a 8 horas).

Linearidade:

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo da dose de 10 a 40 mg.

Distribuição:

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado estável entre 70 a 150 ng/mg (0,5 - 1μmol) com variações interindividuais de grande amplitude.

Quando foram administradas doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média

Líquido Céfalo Raquidiano/Soro³⁷ de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 L/Kg.

Cerca de 45 % da memantina está associada a proteínas³⁸ plasmáticas.

Biotransformação:

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação⁴ estão presentes como composto original. Os metabólitos³⁹ principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4 e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Nenhum destes metabólitos³⁹ demonstra atividade antagônica de NMDA. Não foi detectado metabolismo⁴⁰ de catálise do citocromo P450 in vitro.

Num estudo com 14 C-memantina administrada oralmente, uma média de 84% da dose foi recuperada em 20 dias, 99% dos quais por excreção renal²⁶.

Eliminação:

A memantina é eliminada de forma monoexponencial com meia vida de eliminação de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal²⁶ normal, a eliminação total (Cltot) tem o valor de 170 mL/min/1,73 m2 e parte da eliminação renal²⁶ total é realizada por secreção tubular.

A eliminação renal²⁶ também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas³⁸ de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal²⁶ da memantina em condições de urina⁴¹ alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina⁴¹ pode resultar de mudanças drásticas na dieta ou uma ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

População de pacientes específicos:

Em voluntários idosos com função renal²⁶ normal e reduzida (eliminação de creatina de 50-100 mL/min/1,73 m2), foi observada uma correlação significativa entre a eliminação de creatinina⁴² e a eliminação renal²⁶ total da memantina.

O efeito de doenças hepáticas⁴³ na farmacocinética da memantina não foi estudado. Uma vez que a memantina é metabolizada apenas em pequena escala e em metabólitos³⁹ sem atividade antagônica de NMDA, não são esperadas alterações farmacocinéticas de relevância clínica em insuficiência⁴⁴ hepáticas⁴³ leves a moderadas.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica:

A uma dose de Heimer (cloridrato de memantina) de 20 mg por dia, os níveis do líquido céfalo raquidiano correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, que é de 0,5 μmol no córtex frontal humano.

- DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Em estudos de efeitos a curto prazo em ratazanas, a memantina, tal como outros antagonistas de NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose⁴⁵ neuronal (Lesões⁴⁶ de Olney) quando administrada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia⁴⁷ e outros sinais⁹ pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose⁴⁵.

Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Foram observadas inconsistentemente alterações oculares em estudos de doses tóxicas repetidas em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com memantina não revelam alterações oculares.

Foi observada fosfolipidose nos macrófagos pulmonares⁴⁸ devido à acumulação de memantina nos lisossomas em roedores. Este efeito é conhecido em outros medicamentos com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões⁴⁹. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Não foi observada genotoxicidade após o teste da memantina em ensaios normais. Não existem indícios de oncogenicidade em estudos vitalícios em ratos e ratazanas. A memantina não foi teratogênica⁵⁰ em ratazanas e coelhos, mesmo em doses tóxicas maternas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nas ratazanas, a redução do crescimento do feto⁵¹ foi observada em níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

Indicações de Heimer

É indicada na Doença de Alzheimer⁷ moderadamente grave à grave, e em outras demências, caracterizadas por distúrbios leves a moderadamente graves da função cerebral, com os seguintes sintomas²⁹ predominantes: distúrbios da concentração e memória, perda de interesse e distúrbios de conduta, fadiga⁵², autonomia reduzida, distúrbios das funções motoras necessárias para efetuar atividades diárias e humor deprimido (síndrome⁵³ demencial), condições que requerem aumento do cuidado e da vigilância. É indicada também no tratamento da espasticidade⁵⁴ cerebral e espinhal, como por exemplo, resultante de disfunção cerebral em crianças, traumatismos cranianos, esclerose múltipla⁵⁵, paraplegia⁵⁶, acidentes vasculares⁵⁷ encefálicos, Doença de Parkinson³² e síndromes Parkinsonianas.

Contraindicações de Heimer

O Heimer (cloridrato de memantina) é contraindicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de sua fórmula.

Preucações e Advertências de Heimer

Uma vez que não existam dados disponíveis sobre pacientes com disfunções renais graves (eliminação de creatinina⁴² inferior a 9 mL/min/1,73m2), a terapia não é recomendada.

Com base em considerações farmacológicas e relatórios de casos isolados, é recomendada cautela em pacientes que sofram de epilepsia²⁰.

A utilização concomitante de antagonistas para o NMDA, tais como a amantadina, cetamina, ou o dextrometorfano, deverá ser evitada. Estes compostos atuam no mesmo sistema receptor que a memantina e, por essa razão, as reações adversas ao medicamento (principalmente relacionadas com o SNC⁵⁸) serão mais freqüentes ou mais acentuadas.

Alguns fatores que podem elevar o pH da urina⁴¹ podem requerer uma monitorização cuidadosa do paciente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta ou uma ingestão de grande quantidade de antiácidos⁵⁹. Além disso, o pH da urina⁴¹ pode ser elevado por estados de acidose²⁵ renal²⁶ tubular (RTA) ou infecções¹⁶ graves da via urinária com Proteus bacteria⁶⁰.

Na maioria dos estudos clínicos, os pacientes com infarto do miocárdio²² recente, insuficiência cardíaca congestiva²³ (NYHA III-IV) e hipertensão²⁴ não controlada, foram excluídos. Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os pacientes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

GRAVIDEZ¹⁰ E LACTAÇÃO⁶¹

Não existem dados clínicos sobre grávidas expostas à memantina. Estudos em animais indicam um potencial para a redução do crescimento intrauterino nos níveis de exposição, que são idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos. O risco potencial para humanos é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez¹⁰ sem que seja absolutamente necessária.

Não se sabe se a memantina é excretada no leite materno humano, mas, tendo em consideração a lipofilicidade da substância, esta excreção provavelmente ocorre. Mulheres que estão sob o tratamento com memantina não devem amamentar.

EFEITOS SOBRE A HABILIDADE DE DIRIGIR VEÍCULOS E/OU OPERAR MÁQUINAS

A operação de máquinas e veículos deverá ser criteriosamente avaliada, levando-se em consideração o comprometimento cognitivo⁶² inerente à enfermidade que acomete o paciente, bem como a possibilidade de que o uso da medicação contribua para reduzir a habilidade necessária à execução de tais tarefas.

Interações Medicamentosas de Heimer

O uso de bebidas alcoólicas pode interferir na ação da memantina, podendo causar efeitos desagradáveis.

O modo de ação sugere que os efeitos de L-dopa, agonistas dopaminérgicos e anticolinérgicos poderão ser aumentados pelo tratamento concomitante com antagonistas de NMDA, tal como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos¹⁹ poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e agentes antiespasmódicos,

dantroleno e baclofeno pode alterar os efeitos destes medicamentos e poderá ser necessário ajustar a dose. A utilização concomitante de memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose⁶³ farmacotóxica. Ambos os compostos são antagonistas de NMDA, semelhantes quimicamente. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o dextrometorfano. Existe um relato de caso publicado sobre um possível risco da combinação da memantina com fenitoína. Outros medicamentos, como a cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal²⁶ de cátions que a amantadina, também podem teoricamente interagir com a memantina, com risco potencial de níveis séricos elevados.

Pode existir a possibilidade de excreção reduzida de hidroclorotiazida quando a memantina é coadministrada com hidroclorotiazida ou qualquer combinação contendo este fármaco⁶⁴.

A memantina não inibiu as enzimas do citocromo P450 tipos 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A, bem como flavina monooxigenase, epóxido hidrolase e a sulfatação in vitro.

Reações Adversas e Alterações de Exames Laboratoriais de Heimer

Nos testes clínicos sobre demências moderadamente graves a graves, as taxas gerais de incidência⁶⁵ de efeitos adversos não foram diferentes das do tratamento com o placebo³⁴, e os efeitos adversos foram geralmente de gravidade leve ou moderada.

A tabela seguinte fornece uma análise geral dos efeitos adversos (independente da relação causal) mais frequentes (> 4% para a memantina) observadas na população de estudos de pacientes com demência³⁰ moderadamente grave ou grave.

As reações adversas frequentes (incidência⁶⁵ de 1 a 10%, e mais frequentes do que com o placebo³⁴) para os pacientes tratados com memantina e placebo³⁴ foram, respectivamente: alucinações¹¹ (2,0 e 0,7%), desorientação (1,3 e 0,3%), tonturas¹² (1,7 e 1,0%), cefaléia⁶⁶ (1,7 e 1,4%) e cansaço (1,0 a 0,3%).

As reações adversas não frequentes (incidência⁶⁵ de 0,1 a 1% e mais frequentes do que com o placebo³⁴) foram ansiedade, hipertonia¹⁴, vômito¹⁵, cistite⁶⁷ e libido¹⁸ aumentada.

Posologia e Administração de Heimer

Adultos:

O início da terapêutica⁶⁸ com memantina, utilizando-se a dose total, pode desencadear as reações adversas citadas. O aumento gradual da dose (5-10 mg/semana) diminui marcadamente a presença dessas reações. A dose diária máxima é de 20 mg por dia.

Para reduzir os riscos de efeitos secundários, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 semanas de acordo com o seguinte método: o tratamento deve ser iniciado com 5 mg diários (meio comprimido) durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg por dia (meio comprimido, duas vezes por dia) e na terceira semana é recomendada a dose de 15 mg por dia (um comprimido de manhã e meio comprimido à tarde). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de 20 mg por dia (um comprimido, duas vezes por dia).

Pacientes idosos (> 65 anos de idade):

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes⁶⁹ de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia (10 mg, duas vezes por dia) tal como descrito anteriormente.

Crianças e adolescentes (< 18 anos):

A segurança e a eficácia da memantina em crianças e adolescentes não foram comprovadas.

Função renal²⁶ reduzida:

Em pacientes com a função renal²⁶ normal e levemente reduzida (níveis séricos de creatinina⁴² até 130 μmol/L) não é necessário reduzir a dose. Em pacientes com disfunção renal²⁶ moderada (eliminação de creatinina⁴² de 40 - 60 mL/min/1,73 m², a dose diária deverá ser reduzida para 10 mg por dia. Não existem dados disponíveis para pacientes⁶⁹ com disfunção renal²⁶ grave.

Função hepática⁷⁰ reduzida:

Não existem dados sobre a utilização de memantina em pacientes com disfunção hepática⁷⁰.

Superdosagem de Heimer

Os sintomas²⁹ na superdosagem são: psicose⁶³ tóxica incluindo alucinações¹¹, nervosismo, mudanças no comportamento, tremor e outros sintomas²⁹ relacionados com o SNC⁵⁸.

Outras reações incluem: acatisia⁷¹, inquietação, aumento da atividade motora, insônia e depressão.

Num caso de superdosagem suicida, o paciente sobreviveu à ingestão de até 400 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central⁷² (ex: inquietação, psicose⁶³, alucinações¹¹ visuais, proconvulsão, sonolência, estupor e inconsciência⁷³) que desaparecem sem sequelas⁷⁴ permanentes.

Conduta na superdose:

Tratamento sintomático⁷⁵ e de suporte. Deve-se fazer lavagem gástrica⁷⁶, tão rápido quanto possível, após a ingestão oral. Administrar carvão ativado. O vômito¹⁵ não deve ser induzido, devido ao risco de convulsões após a superdosagem.

Pacientes nos quais a superdosagem foi intencional devem ter acompanhamento psiquiátrico.

ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

MS - 1.0043.1040

Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró - CRF-SP 19.258

Fabricado por:

Cobalt Pharmaceuticals Inc.

6500 Kitimat Road, Mississauga,

Ontário, 5N 2B8 - Canadá

Importado e embalado por:

Arrow Farmacêutica Ltda.

Rua Barão de Petrópolis, 311 - Rio de Janeiro - RJ

CNPJ 33.150.764/0001-12

Indústria Brasileira

Registrado e comercializado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA

Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

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