

SANDOSTATIN
NOVARTIS
Apresentações de Sandostatin
Ampolas 0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml e 0,5mg/ml. Caixas com 5 ampolas de 1 ml.USO ADULTO
ComposiçãoOctreotida (como peptídio livre)
Ampolas (1 ml) 0,05mg, 0,1mg e 0,5mg
Propriedades de Sandostatin
A octreotida é um derivado octapeptídio sintético da somatostatina de ocorrência natural com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio1 de crescimento (GH) e dos peptídios e serotonina produzidos dentro do sistema endócrino2 gastro-entero-pancreático (GEP).
Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente que a somatostatina na liberação do hormônio1 de crescimento, glucagon3 e insulina4, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon3. A administração prolongada (26 semanas) de doses de até 1 mg/kg ao dia (via intraperitoneal) no rato e de até 0,5 mg/kg ao dia (via intravenosa) no cão é bem tolerada.
Em indivíduos sadios Sandostatin inibe:
a liberação do hormônio1 de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia5 induzida pela insulina4.
a liberação pós-prandial de insulina4, glucagon3, gastrina6, outros peptídios do sistema GEP e a liberação de insulina4 e glucagon3 estimulada pela arginina.
a liberação do hormônio1 de estimulação da tiróide (TSH) estimulada pelo hormônio1 de liberação da tirotrofina (TRH)
Em pacientes acromegálicos (incluindo os que não responderam à cirurgia, irradiação ou tratamento com agonistas da dopamina7) Sandostatin reduz os níveis plasmáticos do hormônio1 de crescimento e/ou somatomedina C. Ocorre redução clinicamente relevante do GH (cerca de 50% ou mais) em quase todos os pacientes e pode ser alcançada normalização (GH plasmático < 5 mg/ml) em cerca de metade dos casos. Na maioria dos pacientes, Sandostatin reduz acentuadamente os sintomas8 clínicos da doença, tais como cefaléia9, edema10 da pele11 e tecidos moles, hiper-hidrose, artralgia12, parestesia13. Em pacientes com um grande adenoma14 pituitário, o tratamento com Sandostatin pode resultar em alguma diminuição da massa tumoral.
Em pacientes com tumores do sistema endócrino2 gastro-entero-pancreático Sandostatin, devido aos seus diferentes efeitos endócrinos, modifica diversas características clínicas. Ocorre melhora clínica e benefício sintomático15 em pacientes que ainda apresentam sintomas8 relacionados aos seus tumores, apesar das terapias anteriores, que podem incluir cirurgia, embolização16 da artéria hepática17 e várias quimioterapias, por exemplo, estreptozotocina e 5-fluorouracil.
Os efeitos de Sandostatin nos diferentes tipos de tumores são os seguintes:
Tumores carcinóides: A administração de Sandostatin pode resultar em melhora dos sintomas8, particularmente rubor e diarréia18. Em muitos casos isto se acompanha de uma queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5-hidroxiindol acético. Se não houver resposta benéfica ao tratamento com Sandostatin, a terapia não deve se estender além de uma semana.
VIPomas: A característica bioquímica destes tumores é a superprodução de peptídio intestinal vasoativo (VIP). Na maioria dos casos, a administração de Sandostatin resulta em alívio da diarréia18 secretória grave típica da afecção19, com conseqüente melhora na qualidade de vida. Isto se acompanha de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p. ex., hipocalemia20, permitindo que os líquidos parentenal e enteral e a suplementação21 eletrolítica sejam retirados. Em alguns pacientes, a cintilografia22 por tomografia computadorizada23 sugere um retardamento ou contenção da progressão do tumor24, ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases25 hepáticas26. A melhora clínica é em geral acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência.
Glucagonomas: A administração de Sandostatin resulta, na maioria dos casos, em melhora substancial do exantema27 migratório necrolítico, característico da afecção19. O efeito de Sandostatin sobre o estado de diabetes mellitus28 leve que freqüentemente ocorre não é acentuado e, em geral, não resulta em redução das necessidades de insulina4 ou agentes hipoglicemiantes orais29. Sandostatin produz melhora da diarréia18 e, portanto, ganho de peso naqueles pacientes afetados. Embora a administração de Sandostatin, com freqüência, leve a uma redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon3, este decréscimo geralmente não é mantido durante período prolongado de administração, apesar da melhora sintomática30 continuada.
Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison31: Embora a terapia com agentes bloqueadores do receptor-H2 seletivo e antiácidos32 controle a ulceração33 péptica recorrente que resulta da hipersecreção de ácido gástrico34 estimulada pela gastrina6, tal controle pode ser incompleto. A diarréia18 pode também constituir sintoma35 proeminente não aliviado por esta terapia. Sandostatin isolado ou em associação a antagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico34 e melhorar os sintomas8, incluindo diarréia18. Outros sintomas8 possivelmente devidos à produção de peptídio pelo tumor24, p. ex., rubor, podem também ser aliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina6 caem em alguns pacientes.
Insulinomas: A administração de Sandostatin produz uma queda na insulina4 imunorreativa circulante, que pode, entretanto, ser de curta duração (cerca de duas horas). Em pacientes com tumores operáveis, Sandostatin pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malígnos ou benígnos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado sem redução mantida concomitante nos níveis circulantes de insulina4.
GRFomas: Estes raros tumores são caracterizados pela produção de fator de liberação do hormônio1 de crescimento (GRF) isoladamente ou juntamente com outros peptídios ativos. Sandostatin produz melhora nas características e sintomas8 da acromegalia36 resultante. Isto provavelmente se deve à inibição do GRF e secreção do hormônio1 de crescimento e pode ser seguido por uma redução no aumento pituitário.
Em pacientes com diarréia18 refratária relacionada à síndrome37 de imunodeficiência38 adquirida (AIDS), Sandostatin produz controle parcial ou completo do débito de fezes em cerca de um terço dos pacientes com diarréia18 que não respondem aos agentes antidiarréicos e/ou anti-infecciosos convencionais.
Para os pacientes submetidos a uma cirurgia pancreática, a administração peri e pós-operatória de Sandostatin reduz a incidência39 das complicações típicas pós-operatórias (por exemplo, fístula40 pancreática, abcesso e sepsis subsequente, pancreatite41 aguda pós-operatória).
Farmacocinética de Sandostatin
Após injeção subcutânea42, Sandostatin é rápida e completamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A meia-vida de eliminação após administração subcutânea43 é de 100 min. Após injeção44 IV a eliminação é bifásica, com meias-vidas de 10 a 90 minutos respectivamente. O volume de distribuição é 0,27 l/kg e o "clearance" orgânico total é 160 ml/min. A ligação protéica no plasma45 totaliza 65%. A quantidade de Sandostatin ligada às células sanguíneas46 é insignificante.
Indicações de Sandostatin
Controle sintomático15 e redução dos níveis plasmáticos do hormônio1 de crescimento e somatomedina C em pacientes com acromegalia36, inadequadamente controlados por cirurgia, radioterapia47 ou tratamento com agonistas da dopamina7. O tratamento com Sandostatin é também indicado para pacientes48 acromegálicos inaptos a, ou que não desejem, se submeter à cirurgia; ou ainda no período de intervalo até que a radioterapia47 se torne completamente eficaz.
Alívio dos sintomas8 associados com tumores endócrinos gastro-entero-pancreáticos:
tumores carcinóides com características da síndrome37 carcinóide.
VIPomas.
Glucagonomas.
Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison31, geralmente em associação com terapia com antagonista49-H2 seletivo com ou sem antiácidos32.
Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia5 e para terapia de manutenção.
GRFomas.
Sandostatin não constitui terapia antitumoral e não é curativa em tais pacientes.
Controle de diarréia18 refratária associada com AIDS.
Prevenção de complicações após cirurgia pancreática.
Posologia e Administração de Sandostatin
Acromegalia36Inicialmente 0,05-0,1 mg por injeção subcutânea42 a cada 8 ou 12 horas. O ajuste posológico deve ser baseado em avaliação mensal dos níveis de GH e sintomas8 clínicos e sobre a tolerância. Na maioria dos pacientes a dose diária ideal será 0,2 a 0,3 mg. Uma dose máxima de 1,5 mg ao dia não deve ser excedida.
Se não forem obtidas redução relevante dos níveis de GH e melhora dos sintomas8 clínicos dentro de 3 meses do início do tratamento com Sandostatin, a terapia deve ser descontinuada.
Tumores endócrinos gastro-entero-pancréaticos
Inicialmente 0,05 mg uma ou duas vezes ao dia por injeção subcutânea42. Dependendo da resposta clínica, do efeito sobre os níveis dos hormônios produzidos por tumor24 (em casos de tumores carcinóides, sobre a excreção urinária de ácido 5-hidroxiindol acético e sobre a tolerância, a posologia pode ser gradualmente aumentada para 0,1-0,2 mg 3 vezes ao dia. Sob circusntâncias excepcionais doses mais altas podem ser requeridas. As doses de manutenção devem ser ajustadas individualmente.
Diarréia18 refratária relacionada à AIDS
Os dados sugerem que 0,1 mg três vezes ao dia por injeção subcutânea42 constitui a dose inicial ideal. Se a diarréia18 não for controlada após uma semana de tratamento, a dose deve ser titulada em base individual até 0,25 mg três vezes ao dia. O ajuste posológico deve se basear na avaliação do débito fecal e na tolerância.
Se não for alcançada melhora dentro de uma semana de tratamento com Sandostatin à dose de 0,25 mg três vezes ao dia, a terapia deve ser descontinuada.
Complicações após cirurgia pancreática
0,1 mg três vezes ao dia, por injeção subcutânea42, durante 7 dias consecutivos, a começar no dia da operação, pelo menos 1 hora antes da laparotomia50.
Nota
Os pacientes que vão se auto-administrar a droga por injeção subcutânea42, devem receber orientações precisas do médico ou enfermeira.
Para reduzir o desconforto local, recomenda-se que a solução esteja à temperatura ambiente antes da aplicação. Devem ser evitadas aplicações múltiplas a intervalos curtos no mesmo local. A fim de evitar contaminação, recomenda-se que a tampa de proteção dos frascos multidose não seja perfurada mais do que 10 vezes.
Não há evidência de tolerância reduzida ou necessidade de modificação da posologia em pacientes idosos tratados com Sandostatin. A experiência com Sandostatin em crianças é muito limitada.
Contra-Indicações de Sandostatin
Precauções de Sandostatin
Tendo em vista que tumores pituitários secretores de GH podem por vezes se expandir, causando complicações sérias (por ex. defeitos do campo visual51), é essencial que todos os pacientes sejam cuidadosamente controlados. Se surgir evidência de expansão de tumor24, procedimentos alternativos podem ser aconselháveis.
Tem sido relatado o desenvolvimento de cálculos biliares em 10-20% dos pacientes tratados a longo prazo com Sandostatin. Portanto, recomenda-se exame ultrassonográfico da vesícula biliar52 antes e a intervalos de 6 a 12 meses durante a terapia com Sandostatin. Se de fato ocorrerem cálculos biliares, eles são geralmente assintomáticos. Cálculos sintomáticos devem ser tratados ou por terapia de dissolução com ácidos biliares ou por cirurgia. Detalhes adicionais encontram-se disponíveis na Sandoz.
Durante o tratamento de tumores endócrinos gastro-entero-pancreáticos, podem ocorrer raros episódios de escapes repentinos do controle sintomático15 por Sandostatin, com rápida recorrência53 de sintomas8 graves.Em pacientes com insulinomas, devido à sua potência relativa maior na inibição da secreção do hormônio1 de crescimento e glucagon3 em comparação com a insulina4 e devido à duração mais curta de sua ação inibitória sobre a insulina4, Sandostatin pode aumentar a intensidade e prolongar a duração da hipoglicemia5. Estes pacientes devem ser cuidadosamente observados durante o início da terapia com Sandostatin e a cada alteração na posologia. Flutuações acentuadas na concentração de glicemia54 podem possivelmente ser reduzidas por doses menores e mais freqüentemente administradas.
As necessidades de insulina4 de pacientes com diabetes mellitus28, que requerem terapia com insulina4, podem ser reduzidas pela administração de Sandostatin.
A experiência com Sandostatin em mulheres grávidas ou que amamentam não se encontra disponível e, portanto, elas devem receber a droga apenas sob circunstâncias estritamente necessárias.
Em um estudo de toxicidade55 de 52 semanas em ratos, predominantemente em machos, foram observados sarcomas no local da injeção subcutânea42 apenas na dose mais alta (cerca de 40 vezes a dose máxima para humanos). Não ocorreram lesões56 hiperplásicas ou neoplásicas57 no local da injeção subcutânea42 em um estudo de toxicidade55 de 52 semanas em cães. Não houve relatos de formação de tumor24 nos locais de injeção44 em pacientes tratados com Sandostatin por até três anos. Toda a informação disponível no momento, indica que os achados em ratos são específicos da espécie e não apresentam relevância para o uso da droga em seres humanos.
Interações de Sandostatin
Observou-se que Sandostatin reduz a absorção intestinal de ciclosporina e retarda a de cimetidina.
Efeitos Colaterais58 de Sandostatin
Os principais efeitos colaterais58 observados com a administração de Sandostatin são locais e gastrintestinais.
Reações locais incluem dor ou uma sensação de picada, formigamento ou queimação no local da injeção44, com vermelhidão e edema10, raramente durando mais do que quinze minutos. O desconforto local pode ser reduzido permitindo que a solução atinja a temperatura ambiente antes da injeção44 ou injetando um volume menor usando uma solução mais concentrada.
Efeitos colaterais58 gastrintestinais incluem anorexia59, náusea60, vômito61, dor abdominal espasmódica62, edema10 abdominal, flatulência, efeito laxante63, diarréia18 e esteatorréia64. Embora a excreção de gordura65 fecal possa aumentar, não há qualquer evidência até o momento de que o tratamento a longo prazo com Sandostatin tenha levado a deficiência nutricional devido a má absorção. Em raros casos, os efeitos colaterais58 gastrintestinais podem assemelhar-se a obstrução intestinal aguda, com distensão abdominal progressiva, dor epigástrica intensa, sensibilidade abdominal e contratura involuntária66. A ocorrência de efeitos colaterais58 gastrintestinais pode ser reduzida evitando-se ingerir alimentos perto dos horários de administração de Sandostatin, ou seja, injetando-a entre as refeições ou ao deitar.
O uso prolongado de Sandostatin® pode causar a formação de cálculos (veja "Precauções").
Devido à sua ação inibitória sobre a liberação de insulina4, Sandostatin pode prejudicar a tolerância pós-prandial à glicose67. Em raros casos, pode ser induzido um estado de hiperglicemia68 persistente como resultado da administração crônica.
Têm havido relatos isolados de disfunção hepática69 associados com a administração de Sandostatin. Eles se referem a:
hepatite70 aguda sem colestase71, onde houve normalização dos valores de transaminase à descontinuação de Sandostatin.
o desenvolvimento lento de hiperbilirrubinemia associada com elevação da fosfatase alcalina72, gama-glutamil transferase e, em menor grau, das transaminases.
Superdosagem de Sandostatin
Não foram relatadas quaisquer reações que constituissem risco à vida após superdosagem aguda. A dose única máxima já administrada até hoje a um adulto foi 1.0 mg por injeção44 em bolus73 IV. Os sinais74 e sintomas8 observados foram uma rápida queda na freqüência cardíaca, rubor facial, cólicas75 abdominais, diarréia18, uma sensação de vazio no estômago76 e náuseas77. Todos os quais desapareceram dentro de vinte e quatro horas após a administração da droga.
Relata-se um caso que o paciente recebeu superdosagem acidental de Sandostatin por infusão contínua (0,25 mg por hora durante quarenta e oito horas ao invés de 0,025 mg por hora). Este paciente não experimentou quaisquer efeitos colaterais58.
O controle da superdosagem é sintomático15.
Recomendação Para Armazenamento de Sandostatin
Para armazenamento prolongado, as ampolas e frascos multidose de Sandostatin devem ser mantidos a temperatura de 2 a 8o C. Para uso diário podem ser armazenados à temperatura ambiente por até 2 semanas.
Orientações da SANDOZ para o controle de pacientes durante tratamento com Sandostatin com relação ao desenvolvimento de cálculos biliares.
1. Os pacientes devem se submeter a exame ultrassonográfico da vesícula biliar52 no período basal antes de iniciar Sandostatin.
2. Deve ser realizado exame ultrassonográfico periódico repetido da vesícula biliar52, preferencialmente a intervalos de 6 a 12 meses, durante todo o tratamento com Sandostatin.
3. Se os cálculos já estiverem presentes antes do início da terapia, o benefício potencial de Sandostatin deve ser pesado contra os riscos potenciais associados aos cálculos biliares. Não há qualquer evidência no momento de que Sandostatin afete adversamente o curso ou prognóstico78 de cálculos biliares pré-existentes.
4. O controle de pacientes que desenvolvem cálculos biliares em associação com Sandostatin:
I - Cálculos biliares assintomáticos
Sandostatin pode ser interrompido ou continuado, dependendo da reavaliação da relação risco/benefício. De qualquer modo, nenhuma ação é necessária exceto continuar o controle, com freqüência aumentada se isto for considerado necessário.
II - Cálculos biliares sintomáticos
Sandostatin pode ser interrompido ou continuado, dependendo da reavaliação da relação risco/benefício. De qualquer forma, os cálculos biliares devem ser tratados como quaisquer outros cálculos biliares sintomáticos. Do ponto de vista clínico, isto inclui terapia combinada79 com ácidos biliares (por ex. ácido quenodeoxicólico 7,5 mg/kg por dia juntamente com ácido usodeoxicólico 7,5 mg/kg por dia) associada com controle ultrassonográfico até que os cálculos tenham desaparecido completamente.
Venda sob prescrição médica
SANDOSTATIN - Laboratório
NOVARTIS
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - Brooklin
São Paulo/SP
- CEP: 04706-900
Tel: 55 (011) 532-7122
Fax: 55 (011) 532-7942
Site: http://www.novartis.com/
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