Fuzeon (enfuvirtida)

ROCHE

Atualizado em 08/12/2014

Fuzeon® (enfuvirtida)

Fuzeon® Roche

enfuvirtida

Agente anti-retroviral

Identificação de Fuzeon

Nome do produto: Fuzeon®

Nome genérico: enfuvirtida

Forma farmacêutica, via de administração e apresentação:

Caixa com:

 - 60 frascos-ampola contendo pó branco a quase branco, estéril, liofilizado1.

 - 60 frascos-ampola contendo 2,0 mL de água estéril para injeção2.

 - 60 seringas de 3 mL.

 - 60 seringas de 1 mL.

 - 180 saches de algodão.

Após reconstituição aplicar injeção subcutânea3.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição de Fuzeon


Princípio ativo: frasco-ampola contendo 108 mg de enfuvirtida que após reconstituição com 1,1 mL de água estéril para injeção2, forma solução contendo 90 mg/mL de enfuvirtida.

Excipientes: carbonato de sódio, manitol, hidróxido de sódio e ácido clorídrico4.

Informações ao Paciente de Fuzeon

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

1. AÇÃO DO MEDICAMENTO

Enfuvirtida é o primeiro membro de classe terapêutica5 chamada inibidor de fusão. É um inibidor do rearranjo estrutural da gp41 do HIV6 que se liga especificamente à proteína gp 41 do vírus7 HIV6 bloqueando a entrada do vírus7 na célula8. Enfuvirtida não requer ativação intracelular. A atividade antiviral da enfuvirtida resulta de sua associação com a região HR1 da gp 41 do HIV6 na superfície viral.

2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

Fuzeon® é indicado para o tratamento da infecção9 por HIV6-1 em combinação com outros agentes anti-retrovirais em pacientes com tratamento prévio e com evidência de replicação do HIV6-1 a despeito da terapia anti-retroviral. Não há estudos sobre o uso de Fuzeon® em pacientes virgens de tratamento anti-retroviral.

3. RISCOS DO MEDICAMENTO

Contra-indicações

Fuzeon® está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à enfuvirtida ou a qualquer um de seus componentes. Os pacientes que desenvolvam sinais10 ou sintomas11 sugestivos de reação de hipersensibilidade devem descontinuar o tratamento com Fuzeon® e procurar avaliação médica imediatamente.

Cada frasco e cada seringa12 devem ser usados uma única vez, sendo que as porções não utilizadas devem ser eliminadas. Não é permitido misturar qualquer outra substância à solução com Fuzeon® para ser injetado conjuntamente. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento. Foram relacionados com um risco maior de pneumonia13 bacteriana os usuários de drogas intravenosas, os fumantes, os pacientes com história de doença pulmonar prévia e aqueles com um baixo número inicial de linfócitos CD4. Estes grupos de pacientes devem ser acompanhados de perto pelo médico, caso apresentem sinais10 e sintomas11 sugestivos de pneumonia13.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE14.

Advertências

Um pequeno número de casos de reações de hipersensibilidade sistêmica foi associado à terapia com Fuzeon®: rubor, febre15, náuseas16, vômitos17, calafrios18, tremores, hipotensão19, elevação de enzimas hepáticas20, reação primária de imunocomplexos21, distúrbio respiratório e glomerulonefrite22. Houve o relato de um caso de Síndrome23 de Guillain-Barré observado nos estudos clínicos. Os pacientes devem ser orientados a descontinuar o tratamento com Fuzeon® e procurar avaliação médica imediatamente, caso desenvolvam sinais10 ou sintomas11 sugestivos de reação de hipersensibilidade. A terapia com Fuzeon® não deve ser reiniciada após sinais10 e sintomas11 consistentes com uma reação de hipersensibilidade relacionada ao uso de Fuzeon®. Observou-se uma incidência24 aumentada de pneumonia13 bacteriana, algumas vezes fatal, nos estudos clínicos em pacientes tratados com Fuzeon®. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais10 e sintomas11 de infecção9, especialmente se apresentarem os seguintes fatores de risco: baixa contagem inicial de linfócitos CD4, elevada carga viral inicial, uso de drogas intravenosas, tabagismo e história pulmonar prévia. A administração de Fuzeon® a indivíduos não infectados (em profilaxia pósexposição, por exemplo) pode induzir à formação de anticorpos25 antienfuvirtida que reagem de forma cruzada com a gp41 do HIV6. Isto pode resultar em falso positivo em teste anti-HIV6 ELISA.

Síndrome23 da reconstituição imune (também conhecida como Síndrome23 da reativação imune, Doença da restauração imune ou Síndrome23 da inflamação26 reconstituição imune): Síndrome23 da reconstituição imune tem sido relatada em pacientes tratados com terapia anti-retroviral combinada, incluindo Fuzeon®. Durante a fase inicial do tratamento antiretroviral em combinação, pacientes com sistema imunológico27 responsivo podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções28 oportunistas residuais ou indolentes (tais como infecção9 por Mycobaterium avium, citomegalovirus29, pneumonia13 por Pneumocystis jirovecii [PCP], tuberculose30 ou outras) e podem necessitar de avaliação e tratamento imediatos.

O paciente deve ser sempre bem orientado quanto aos: cuidados e manuseio correto de seringas e agulhas; sobre a importância do descarte destes materiais no recipiente adequado e sobre o local de retorno deste recipiente para que o mesmo seja submetido à destruição adequada.

Os materiais do kit e o recipiente de descarte sempre devem ser mantidos fora do alcance das crianças.

Caso alguma outra pessoa auxilie o paciente a aplicar a medicação, esta deve ser orientada a utilizar luvas e a procurar serviço médico imediatamente caso sofra algum acidente com material pérfuro-cortante.

Principais interações medicamentosas

Com base nos resultados de um estudo microssomal humano in vitro, Fuzeon® não é um inibidor das enzimas CYP450 e, portanto, não alterará o metabolismo31 das drogas metabolizadas pelas enzimas CYP450. Em um estudo do metabolismo31 humano in vivo, Fuzeon®, na dose recomendada de 90 mg duas vezes ao dia, não inibe o metabolismo31 de substratos pelo CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrisoquina), CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (mefentoína) e CYP2E1 (clorzoxazona). Em estudos isolados de interação farmacocinética, as co-administrações de ritonavir, saquinavir e rifampicina, não resultaram em interações farmacocinéticas clinicamente significantes com Fuzeon®.

Gravidez32 e amamentação33

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez32 na vigência do tratamento ou após seu término. Informe ao médico se está amamentando. Você não deverá amamentar durante o tratamento com Fuzeon®.

Não há, até o momento, estudos adequados e controlados em mulheres grávidas, portanto Fuzeon® só deverá ser usado durante a gravidez32 se o benefício potencial justificar o risco ao feto34.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso.

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas durante a administração de Fuzeon®. Não há evidências de que Fuzeon® possa alterar a capacidade dos pacientes para dirigir veículos e de usar máquinas, porém, o perfil de eventos adversos de Fuzeon® deve ser levado em conta (Tabela 6).

Não existem dados que estabeleçam dose de Fuzeon® em crianças menores de 6 anos de idade.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde14.

4. MODO DE USO

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Recomenda-se que a primeira injeção subcutânea3 ocorra sob a supervisão de um profissional de saúde14 devidamente qualificado. Um profissional de saúde14 deverá reavaliar periodicamente se os procedimentos estão sendo feitos corretamente.

Fuzeon® é fornecido em pó liofilizado1, que precisa ser reconstituído em solução com água estéril para injeção2. Todos os componentes necessários à injeção2 de Fuzeon® são fornecidos em um kit:

• 60 frascos de Fuzeon® (frasco com o pó branco)

• 60 frascos de água estéril para injeção2 (frasco com líquido transparente)

• Chumaços embebidos em álcool

• 60 seringas de 3 mL (para preparar a solução)

• 60 seringas de 1 mL (para a injeção subcutânea3)

• Recipiente para descarte de seringas

Preparação

• Aspiração da água para injeção2

As mãos35 devem ser lavadas com água e sabão antes que os frascos sejam preparados. Devem ser usadas luvas descartáveis se outra pessoa estiver aplicando a droga ao paciente. Se Fuzeon® estiver sendo armazenado em geladeira, retire-o junto com a ampola de água para injeção2 e aguarde até que atinjam a temperatura ambiente. Após retirar as tampas plásticas dos frascos de Fuzeon® e de água, faça antissepsia nas tampas de borracha de cada frasco com o chumaço embebido em álcool fornecido e deixe secar naturalmente.

Retire a água estéril com a seringa12 de 3 mL:

Figura 1

Pegue a seringa12 maior de 3 mL. Usando o dedo indicador, empurre para trás o protetor colorido da agulha em direção à seringa12 (figura 1).

Figura 2

Para remover a capa plástica incolor da agulha, empurre-a e puxe-a sem fazer muita força (figura 2).

É preciso tomar cuidado durante os passos seguintes para garantir que não se formem bolhas na solução e que não fique ar retido na seringa12 antes da injeção2

Figura 3

Inicialmente aspire 1,1 mL de ar com a seringa12 de 3 mL. Introduza a agulha da seringa12 na tampa de borracha do frasco de água para injeção2 e aperte o êmbolo36 para injetar o ar da seringa12 (figura 3).

Figura 4

Vire o frasco de água para baixo, mantendo a ponta da agulha abaixo do nível da água. Puxe o êmbolo36 de volta lentamente até que a água chegue um pouco além da marca de 1,1 mL.

ATENÇÃO: O frasco contém 2 mL, ou seja, mais água do que a quantidade necessária para a diluição. Você só deve aspirar 1,1 mL do frasco, para que a medicação seja preparada adequadamente (figura 4).

Bata levemente na seringa12 para fazer com que bolhas de ar, eventualmente presentes, subam para a superfície. Aperte suavemente o êmbolo36 para expelir o ar e certifique-se de que exatamente 1,1 mL de água estéril fique na seringa12.

Retire a agulha do frasco, tomando cuidado para não encostar a agulha nos dedos ou em qualquer outro objeto. Descarte o frasco de água com o restante que não foi aspirado. A ÁGUA QUE SOBROU NO FRASCO DILUENTE NÃO DEVE SER REUTILIZADA.

• Injetando água no frasco de Fuzeon® em pó

A água deve ser acrescentada ao frasco de Fuzeon®. Antes de injetar a água, bata levemente no frasco de Fuzeon® para que o pó se desprenda das paredes do frasco.

Figura 5

Introduza a agulha da seringa12 com uma leve inclinação através da tampa de borracha do frasco de Fuzeon®. Aperte lentamente o êmbolo36 fazendo com que a água escorra lentamente pela lateral interna do frasco, para evitar a formação de espuma. Depois de acrescentar toda a água, retire a seringa12 do frasco (figura 5).

Figura 6

Para proteger a agulha, segure o corpo da seringa12 e pressione o protetor colorido contra a mesa, conforme figura 6. Você ouvirá um clique. Não use a outra mão37 para auxiliá-lo, tão pouco cubra a agulha com a capa incolor, pois você pode se machucar durante essa tentativa. Despreze a seringa12 usada no recipiente fornecido para o descarte das seringas.

• Misturando a água com o pó de Fuzeon®

Para misturar, bata suavemente no frasco de Fuzeon® com um dedo para ajudar a dissolver o pó.

A solução não deve ser agitada nem virada para misturar, porque isto provoca formação de bolhas.

Esfregar o frasco suavemente pode ajudar a misturar.

Aguarde até que o pó se dissolva completamente e que eventuais bolhas restantes desapareçam. Isto habitualmente demora 10 a 20 minutos, mas pode demorar até 45 minutos. É muito importante que todo o pó da droga se dissolva para que seja aplicada a dose. Avalie visualmente a solução e devolva o produto ao profissional de saúde14 antes de usar, caso a solução tenha material particulado. Não deverá haver aderências sólidas nas paredes ou na base do frasco.

Caso persistam bolhas na solução, bata ligeiramente no frasco.

Depois de reconstituído, Fuzeon® deve ser aplicado imediatamente. Você pode preparar um frasco com antecedência ou preparar dois frascos ao mesmo tempo. Neste caso, não se esqueça de utilizar um Kit diferente para cada frasco (água, seringas, agulhas e algodão). O frasco que será usado mais tarde deve ser colocado sob refrigeração de 2º a 8ºC (nunca guarde Fuzeon® na seringa12) logo após a reconstituição, podendo ser usada em até 24 horas. Alguns minutos antes da aplicação, retire o frasco da geladeira já que é necessário que ele fique em temperatura ambiente antes da injeção2.

• Uso de Fuzeon® diluído

Use a seringa12 de segurança de 1 mL.

Proceda com a seringa12 de 1 mL da mesma forma que o orientado nas figuras 1 e 2.

Aspire 1 mL de ar. Cuidado para não ultrapassar a marca limite de 1 mL da seringa12.

Introduza a agulha na tampa de borracha do frasco de Fuzeon®, injete o ar da seringa12 e vire suavemente o frasco.

Mantenha a ponta da agulha abaixo da superfície da solução para evitar bolhas de ar. Puxe o êmbolo36 lentamente até retirar o maior volume possível da solução de Fuzeon®. Cuidado para não ultrapassar a marca limite de 1 mL da seringa12 (figura 7).

Figura 7

Bata suavemente na seringa12 para fazer com que as bolhas de ar subam para a superfície. Aperte o êmbolo36 para expelir o ar de volta para o frasco, certificando-se de deixar 1 mL de Fuzeon® no corpo da seringa12.

Aplicação

O uso de Fuzeon® é por injeção subcutânea3 (logo abaixo da pele38). O local de injeção2 deve ser rodiziado para evitar injeções repetidas na mesma área. Os locais de injeção2 mais comuns são abdômen, parte anterior da coxa39 e lateral-externa do braço (conforme figura 8). Essas áreas tendem a apresentar mais gordura40 no subcutâneo41 e por isso reduzem o risco de injetar inadvertidamente em local profundo demais (no músculo em vez de sob a pele38), o que pode provocar reações mais severas. Evite a área do abdômen em torno do umbigo42 e áreas que já apresentem reações. Não é recomendável que Fuzeon® seja injetado na face43 (figura 8).

Figura 8

As aplicações da manhã e da noite não devem ser nunca na mesma área.

Limpe a área de injeção2 com o chumaço embebido em álcool e pegue uma prega de pele38.

Figura 9

Introduza a agulha na pele38 fazendo um ângulo de 45º com a seringa12.

Ao introduzir metade da agulha na pele38, solte a prega da pele38 e passe a segurar o corpo da seringa12 para evitar que se desloque. Pressione lentamente o êmbolo36 para baixo para injetar Fuzeon® (figura 9).

Após o término da injeção2 de Fuzeon®, para proteger a agulha, segure o corpo da seringa12 e  pressione o protetor colorido contra a mesa, conforme figura 6. Você ouvirá um clique. Não use a outra mão37 para auxiliá-lo, tão pouco cubra a agulha com a capa incolor, pois você pode se machucar durante essa tentativa.

Despreze a seringa12 usada no recipiente fornecido para o descarte das seringas.

ATENÇÃO: CUIDADO! DESCARTE AS SERINGAS NO RECIPIENTE FORNECIDO.

É expressamente proibido o descarte das seringas utilizadas e materiais sujos de sangue44 fora dos recipientes plásticos fornecidos em função dos riscos de transmissão do HIV6 e de outras doenças transmissíveis a outras pessoas. O descarte das seringas deve ser feito no recipiente fornecido e, quando atingida a sua capacidade volumétrica, o recipiente deve ser recolhido à unidade de saúde14 mais próxima para a sua completa destruição, conforme orientação de seu médico. Mantenha o recipiente de descarte e o material do kit fora do alcance das crianças.

Caso alguém que o esteja auxiliando a aplicar a medicação, se machuque com a agulha da seringa12 de aplicação (1 mL), ele deve contatar um profissional de saúde14 imediatamente.

Os frascos, tanto de Fuzeon® quanto de água, devem ser utilizados uma única vez. O que sobrar em qualquer um dos frascos deve ser descartado.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Fuzeon® deve ser administrado em conjunto com outros anti-retrovirais para obter melhores resultados.

ADVERTÊNCIA IMPORTANTE:

Uma elevada incidência24 de pneumonia13 bacteriana, algumas vezes fatal, ocorreu em pacientes tratados com Fuzeon® em estudos clínicos. Foram relacionados com um risco maior de pneumonia13 bacteriana os usuários de drogas intravenosas, os fumantes, os pacientes com história de doença pulmonar prévia e aqueles com um baixo número inicial de linfócitos CD4. Estes grupos de pacientes devem ser acompanhados de perto pelo médico, caso apresentem sinais10 e sintomas11 sugestivos de pneumonia13. Informe imediatamente ao seu médico caso surjam sinais10 ou sintomas11 sugestivos de pneumonia13 (tosse, dor no peito45, febre15 ou falta de ar) mesmo que você não se identifique com este grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

5. REAÇÕES ADVERSAS

Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.

Pacientes adultos

As reações adversas mais comuns relacionadas a Fuzeon® foram as reações no local de injeção2 que, em sua maioria, ocorreram na primeira semana de tratamento e foram associadas a dor leve a moderada ou desconforto no local da injeção2, vermelhidão, endurecimento, surgimento de nódulos e cistos, prurido46 e equimose47. Um pequeno número de reações de hipersensibilidade sistêmica foi associado à terapia com Fuzeon®: rubor, febre15, náuseas16, vômitos17, calafrios18, tremores, hipotensão19, elevação de enzimas hepáticas20, reação primária de imunocomplexos21, distúrbio respiratório e glomerulonefrite22. Foi relatado um caso de Síndrome23 de Guillain-Barré. Observou-se uma incidência24 aumentada de pneumonia13 bacteriana nos estudos clínicos em pacientes tratados com Fuzeon®.

Superdosagem: A maior dose administrada para 12 pacientes em estudos clínicos (estudo T20-501) foi de 180 mg em uma única dose por via subcutânea48. Estes pacientes não apresentaram nenhum evento adverso diferente daqueles encontrados com a dose recomendada. Em estudos de acesso expandido um paciente fez uso de uma dose de 180 mg. Ele também não apresentou nenhum evento adverso novo.

Pacientes pediátricos

Fuzeon® foi estudado em 69 pacientes pediátricos entre 4 e 16 anos de idade com duração de exposição ao Fuzeon® variando de 1 dose para > 48 semanas. As reações adversas observadas durante os estudos clínicos foram similares às observadas em adultos sujeitos ao tratamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

Não há antídoto49 específico para superdosagem com Fuzeon® e o tratamento deve consistir de medidas gerais de suporte. Não há relatos de superdosagem com Fuzeon® em seres humanos. A maior dose administrada foi de 180 mg em um estudo clínico para 12 pacientes como dose única subcutânea48. Estes pacientes não apresentaram evento adverso que não fosse observado com a dose recomendada. Em estudos de acesso expandido um paciente fez uso de uma dose de 180 mg. Ele também não apresentou nenhum evento adverso novo.

7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO

Os frascos não abertos de Fuzeon® podem ser armazenados em temperatura ambiente controlada de 15° a 30°C. Se não for possível garantir o controle da temperatura, recomenda-se armazenar sob refrigeração de 2º a 8°C. Caso Fuzeon® não seja injetado imediatamente após ser dissolvido, o mesmo poderá ser usado até, no máximo, 24 horas se mantido sob refrigeração de 2° a 8°C.

Prazo de validade:

Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem, pode ser prejudicial à saúde14.

Os frascos, tanto de Fuzeon® quanto de água, devem ser utilizados uma única vez. O que sobrar em qualquer um dos frascos deve ser descartado.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Este medicamento, depois de reconstituído, somente poderá ser utilizado em até 24 horas.

Informações Técnicas Aos Profissionais de Saúde14 de Fuzeon

Características Farmacológicas de Fuzeon

Fuzeon® é o primeiro membro da classe terapêutica5 denominada inibidores da fusão. Trata-se de um peptídeo de 36 aminoácidos que se liga, fora da célula8, especificamente à cadeia de repetição heptavalente (HR1) da glicoproteína gp41 do HIV6, inibindo o seu rearranjo estrutural e, desta forma, bloqueando a entrada do vírus7 na célula8. Fuzeon® não requer ativação intracelular. Cada frasco contém um pó branco a quase branco, estéril, liofilizado1, contendo 108 mg de enfuvirtida, 2,87 mg de carbonato de sódio como agente amortecedor, 27,05 mg de manitol como excipiente a granel, hidróxido de sódio como agente alcalinizante, e ácido clorídrico4 como agente acidificante.

Atividade antiviral in vitro:

A atividade antiviral in vitro de Fuzeon® foi demonstrada em infecção9 aguda de linhagens celulares T linfoblastóides, monócitos50, macrófagos51 e células52 mononucleares sanguíneas periféricas primárias (PBMC) através de isolados HIV6-1 laboratoriais e clínicos. Fuzeon® demonstrou atividade seletiva anti-HIV6-1 contra ambos os isolados virais, o prototípico e o primário. A susceptibilidade53 dos isolados do vírus7 130 PBMC à enfuvirtida no baseline de pacientes tratados com Fuzeon® foi determinada em um ensaio cMAGI (estudos clínicos fase II).

Fuzeon® apresentou uma média geométrica da EC50 de 0,016 mcg/mL (DP = 0,057) e faixa de < 0,001 a 0,480 mcg/mL contra estes isolados do vírus7. Fuzeon® também inibiu a fusão célula–célula mediada pelo envelope HIV6-1. Os estudos de combinação de Fuzeon® com membros representativos das diversas classes anti-retrovirais (inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da protease54) incluindo zidovudina, lamivudina, nelfinavir, indinavir e efavirenz, apresentaram efeitos sinérgicos aditivos e ausência de antagonismo. A relação entre a susceptibilidade53 in vitro do HIV6-1 para Fuzeon® e a inibição da replicação do HIV6-1 em humanos não foram estabelecidas. Devido aos diferentes alvos enzimáticos e conforme implícito pela atividade de Fuzeon® contra as cepas55 HIV6 que apresentam resistência a outras classes de agentes anti-retrovirais, os isolados HIV6 resistentes à enfuvirtida permanecerão sensíveis aos inibidores de transcriptase reversa (nucleosídeos e não nucleosídeos) e aos inibidores da protease54.

Resistência in vitro:

Os isolados HIV6-1 com susceptibilidade53 reduzida a Fuzeon® foram selecionados in vitro. Estes isolados virais apresentavam substituições nos aminoácidos 36-38 do ectodomínio da gp41. Estas substituições foram correlacionadas com níveis variáveis de susceptibilidade53 reduzida a Fuzeon® em HIV6 mutantes.

Resistência in vivo:

O aparecimento de resistência a Fuzeon® é influenciado pela eficácia da totalidade do regime de tratamento. As substituições nos aminoácidos 36-45 da gp41 foram observadas em vírus7 de pacientes recebendo Fuzeon® em estudos clínicos Fase II e Fase III. Em ordem decrescente, as substituições observadas encontravam-se nas posições 38, 43, 36, 40, 42 e 45. Não foi estabelecida a relação destas substituições com a eficácia in vivo.

Geralmente, as substituições em aminoácidos 36-45 da gp41, durante o tratamento, implicaram em susceptibilidade53 fenotípica56 in vitro diminuída a Fuzeon® em isolados de vírus7 do paciente.

Resistência cruzada:

Fuzeon® é igualmente ativo in vitro contra os isolados laboratoriais e clínicos do tipo selvagem, e contra aqueles com resistência genotípica a 0, 1, 2 ou 3 classes de anti-retrovirais (inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da protease54). Estes isolados tiveram a resistência genotípica identificada especificamente para: zidovudina, lamivudina, estavudina, didanosina, zalcitabina, abacavir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir. Todos estes foram sensíveis a Fuzeon®. Não é esperado, entretanto, que mutações que induzam resistência a Fuzeon® apresentem resistência cruzada a outras classes de anti-retrovirais.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da enfuvirtida foram avaliadas em adultos e em pacientes pediátricos infectados por HIV6-1. Após uma dose subcutânea48 única de 90 mg de Fuzeon® no abdômen de 12 pacientes infectados por HIV6-1, a mediana da Cmáx foi de 4,59 mcg/mL ± 1,5 mcg/mL, a AUC (área sob a curva) foi de 55,8 mcg/mL ± 12,1 mcg.h/mL e a biodisponibilidade absoluta foi de 84,3% ± 15,5%, usando a dose intravenosa de 90 mg como referência. A absorção subcutânea48 de Fuzeon® é proporcional à dose administrada, na faixa de dosagem de 45 a 180 mg. A absorção subcutânea48 com a dose de 90 mg é comparável quando injetada no abdômen, coxas57 ou braço. As concentrações plasmáticas medianas em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) de enfuvirtida 90 mg encontram-se na Figura 10.

Figura 10. Concentrações plasmáticas de enfuvirtida* 90 mg duas vezes ao dia, em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) N = 11



*Barra de erros = desvio padrão

Em quatro diferentes estudos (N = 9 a 12), as concentrações plasmáticas medianas de vale, em estado de equilíbrio dinâmico (steady state), variaram de 2,6 a 3,4 mcg/mL.

Distribuição

A mediana do volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico (steady-state), após a administração de uma dose de 90 mg de Fuzeon® (N = 12) foi de 5,5 ± 1,1 litro. Fuzeon® está ligado em 92% às proteínas58 em plasma59 infectado por HIV6, para uma faixa de concentração de 2 a 10 mcg/mL. Sua ligação efetua-se predominantemente à albumina60 e, em menor extensão, à glicoproteína α-1 ácida. Fuzeon® não foi deslocado de seus sítios de ligação pelo saquinavir, nelfinavir, lopinavir, efavirenz, nevirapina, amprenavir, itraconazol, midazolam ou varfarina. Fuzeon® não deslocou a varfarina, midazolam, amprenavir ou efavirenz de seus sítios de ligação.

Os níveis de enfuvirtida no fluído cerebroespinal, medidos em um pequeno número de pacientes infectados por HIV6, mostraram-se insignificantes. A molécula pode ser grande demais para atravessar a barreira sanguínea cerebral.

Metabolismo31

Por tratar-se de um peptídeo, espera-se que Fuzeon® seja submetido a catabolismo61 de seus aminoácidos constituintes, com a subsequente reciclagem dos aminoácidos em seu conjunto corpóreo. Estudos microssomais humanos realizados in vitro indicam que Fuzeon® não é um inibidor das enzimas CYP450. Observou-se em estudos microssomais e em hepatócitos humanos realizados in vitro, que a hidrólise do grupo amido do aminoácido C-terminal fenilalanina62, resultou em um metabólito63 desamidado e a formação deste metabólito63 não é NADPH-dependente. Este metabólito63 (M3) é detectado no plasma59 humano após a administração de Fuzeon®, com uma AUC variando de 2,4 a 15 % da AUC do Fuzeon®.

Eliminação

Os estudos de balanço de massa para determinar a(s) via(s) de eliminação de enfuvirtida não foram realizados em humanos. Porém, estudos realizados em roedores usando 3H-enfuvirtida indicaram a recuperação incompleta na excreção da radioatividade administrada 7 dias após a dose. Houve retenção da radioatividade nos músculos64 esqueléticos. Após uma dose subcutânea48 de 90 mg (n = 12) a mediana da meia-vida de eliminação de Fuzeon® foi de 3,8 ± 0,6 horas e a mediana do clearance de 1,7 ± 0,4 L/h.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Insuficiência hepática65: A farmacocinética de Fuzeon® não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática65.

Insuficiência renal66: Análises dos dados de concentração plasmática dos pacientes dos estudos clínicos indicaram que o clearance de Fuzeon® não é afetado de forma clinicalmente relevante em pacientes com clearance de creatinina67 superior a 35 mL/min. Os resultados de um estudo de insuficiência renal66 indicaram que o clearance da enfuvirtida foi reduzido em aproximadamente 38% em pacientes com insuficiência renal66 grave e em aproximadamente 14 - 28% em pacientes com doença renal68 em estágio final mantidos sob diálise69, comparados a pacientes com função renal68 normal. Os resultados estavam dentro da faixa observada em pacientes com função renal68 normal em estudos pilotos. A hemodiálise70 não alterou significantemente o clearance da enfuvirtida. Portanto, não são requeridas ajustes de doses para pacientes71 com insuficiência renal66.

Sexo e peso: As análises dos dados de concentração plasmática de pacientes dos estudos clínicos indicaram que o clearance de enfuvirtida é 20% mais lento nas mulheres do que nos homens. O aumento de peso, independentemente do sexo, está relacionado com maior clearance de enfuvirtida (20% maior em um paciente com peso corpóreo de 100 Kg e 20% mais lento em um paciente com peso corpóreo de 40 Kg, em relação a um paciente de referência pesando 70 Kg). Porém, estas mudanças não são clinicamente significativas e não requerem ajuste de dose.

Raça: As análises dos dados de concentração plasmática de pacientes dos estudos clínicos indicaram que o clearance de Fuzeon® não foi diferente em negros comparado com caucasianos. Outros estudos de farmacocinética sugerem que não há diferença entre asiáticos e caucasianos, após o ajuste da exposição de acordo com o peso corpóreo.

Idosos: Estudos clínicos de Fuzeon® não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos: A farmacocinética da enfuvirtida foi estudada em 32 pacientes com idade de 3 à 16 anos com doses variando de 0,5 à 2,5 mg/Kg.A dose de 2 mg/Kg duas vezes ao dia (no máximo 90 mg duas vezes ao dia) levaram a concentrações plasmáticas de enfuvirtida similar ao obtido com pacientes adultos recebendo dosagem de 90 mg duas vezes ao dia.

Em 25 pacientes variando em idade de 5 a 16 anos e recebendo a dose de 2 mg/Kg duas vezes ao dia, a média no nível da AUC foi 54,3 + 23,5 μg.h/mL, Cmáx foi 6,14 + 2,48 μg/mL e Cbasal foi 2,93 + 1,55 μg/mL.

Segurança pré-clínica

Carcinogênese: Não foram realizados estudos de longo prazo de carcinogenicidade em animais.

Mutagênese: Fuzeon® não foi mutagênico nem clastogênico em uma série de ensaios in vivo e in vitro, incluindo o ensaio de mutação72 reversa bacteriana de Ames, um ensaio de mutação genética73 sobre células52 de mamífero em células52 do ovário74 do Hamster Chinês AS52 ou em um ensaio de micronúcleos murinos in vivo.

Fertilidade prejudicada: Fuzeon® não causou efeitos adversos sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas, com doses de enfuvirtida de 0,7; 2,5; e 8,3 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos adultos, com base em mg/Kg, administrada através de injeção subcutânea3.

Reações no local de injeção2: Em macacos cynomolgus tratados com doses de enfuvirtida de 5 e 10 mg/Kg duas vezes ao dia durante nove meses, foram observadas as mudanças no local de injeção2 que incluíram inchaço75, edema76 e formação de abscesso77, aparecendo geralmente no mês 5.

Por ocasião da necropsia78, foram observados com destaque a descoloração, espessamento e cistos nos locais de injeção2 de Fuzeon®. Observados ao microscópio, estes achados estão correlacionados com hemorragia79 subcutânea48, edema76, infiltrado inflamatório e se encontravam presentes com incidência24 e severidade significativamente maiores nos locais de injeção2 de Fuzeon®. O infiltrado inflamatório misto foi predominantemente linfocítico e formado frequentemente por folículos linfóides. Foi observado um componente celular plasmático substancial, consistente com a observação de produção crônica de anticorpos25 antienfuvirtida e um componente eosinofílico polimorfonuclear80 do infiltrado, sugestivo de reação de hipersensibilidade.

Em cobaias tratadas durante até duas semanas com Fuzeon® (com 4 injeções/dia de 50 mg/mL ou 2 injeções/dia de 100 mg/mL), foram observadas massas subcutâneas dentro de 8 dias de injeções diárias repetidas. As observações ao microscópio de biópsias81 por punção coletadas nos locais de injeção2 nos dias 8 e 15 incluíram edema76, inflamação26 aguda e/ou crônica, necrose82, fibrose83 e degeneração84 do colágeno85 na derme86. Foram observadas mudanças significativas da derme86 e do subcutâneo41, incluindo a presença de células gigantes87 estranhas ao corpo e granulomas88.

Resultados de Eficácia de Fuzeon


Estudos com pacientes submetidos a tratamento anti-retroviral anterior

Os estudos T20-301 (TORO-1) e T20-302 (TORO-2) encontram-se em andamento, sendo estudos randomizados, controlados, abertos, multicêntricos em pacientes infectados com HIV6-1, com pelo menos 3 a 6 meses de tratamento anterior com inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos e não nucleosídeos e inibidores da protease54. Todos os pacientes receberam um regime otimizado de base (OB), consistindo de 3 a 5 agentes anti-retrovirais selecionados com base na história anterior do paciente, como também nas avaliações de resistência viral genotípica e fenotípica56 no baseline. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para Fuzeon® (90 mg SC duas vezes ao dia) + OB ou somente OB.

Os estudos TORO-1 e TORO-2 são bastante similares na população de pacientes estudada, desenho, critérios de seleção de pacientes (com exceção da duração prévia de exposição aos antiretrovirais e número de inibidores de protease), condução, monitoramento e planejamento das análises. Desta forma a análise conjunta dos dados dos dois estudos foi prospectivamente planejada. Os resultados da análise de 48 semanas são apresentados, portanto, de forma combinada possibilitando a análise de uma amostra maior e uma estimativa mais precisa nas diferenças de tratamento do grupo com e sem Fuzeon®.

As características demográficas combinadas da população de intenção de tratamento (ITT) dos pacientes incluídos nos estudos TORO-1 e TORO-2 estão demonstrados na Tabela 1. Os pacientes foram previamente expostos a uma mediana de 12 anti-retrovirais, por um tempo mediano de 7 anos.

Tabela 1. Estudo TORO-1 e TORO – 2 – Demografia combinada dos pacientes (ITT)

As mudanças na semana 48 em relação ao baseline dos estudos TORO-1 e TORO-2 combinados estão resumidas na Tabela 2 e todas foram significantemente maiores no grupo de tratamento com Fuzeon®.

Tabela 2. Estudos TORO–1 e TORO–2 – Resultados combinados do tratamento controlado, randomizado89 na semana 48 (ITT†)

†ITT- Recebeu tratamento e teve pelo menos 1 acompanhamento pós RNA do baseline.

*Estatisticamente significante p < 0.05

‡ Último valor observado

§Descontinuação e falha virológica = falha. Duas visitas consecutivas para confirmar a resposta virológica.

A proporção de pacientes que alcançaram uma carga viral menor que 400 cópias/mL até a semana 48 foi de 30% entre os pacientes no regime com Fuzeon® + OB, comparado com 12% entre os pacientes que receberam apenas regime otimizado (Tabela 2).

A análise do tempo de falha virológica está demonstrada na Figura 11. O tempo médio para falha virológica no grupo com Fuzeon® + OB foi de 32 semanas, significativamente maior do que no grupo com OB apenas (11 semanas).

Figura 11 – Análise do tempo de falha virológica dos estudos TORO 1 e 2 combinados até a semana 48 (população intenção de tratamento - ITT).

*Definição de falha virológica pelo protocolo (baseado em 2 medidas consecutivas): redução menor que 0,5log10 HIV6-1 RNA do baseline até a semana 8; redução menor 1.0 log10 HIV6-1 RNA até a semana 16; aumento maior ou igual a 1.0 log10 HIV6-1 RNA após resposta de, pelo menos, 2.0 log10 HIV6-1 RNA.

Os resultados dos estudos também foram analisados em subgrupos, e a terapia com Fuzeon® foi associada a uma maior proporção de pacientes que alcançaram HIV6-1 RNA menor que 400 cópias/mL em todos os subgrupos; baseado na contagem de CD4+ no baseline, baseado na medida de HIV6-1 RNA no baseline; pelo número prévio de anti-retrovirais e pelo número de antiretrovirais ativos no regime otimizado. No entanto, pacientes com CD4+ > 100 células52/mL, HIV6-1 RNA inicial < 5.0 log10 cópias/mL, experiência com menos de 10 anti-retrovirais prévios e uma ou mais drogas ativas no regime anti-retroviral foram mais propensos a alcançar uma carga viral menor que 400 cópias/mL em ambos os tratamentos (Tabela 3).

Tabela 3. Proporção de pacientes que atingiram HIV6-1 RNA menor que 400 cópias/mL na semana 48 por subgrupo (estudos TORO-1 e TORO-2, ITT*)

*ITT- Recebeu tratamento e teve pelo menos 1 acompanhamento pós RNA do baseline

§Descontinuação e falha virológica = falha. Duas visitas consecutivas para confirmar a resposta virológica

‡ - Baseado no escore GSS

Uso pediátrico

Dados limitados de eficácia do Fuzeon® estão disponíveis para crianças acima de 3 anos de idade.

O estudo T20-204 é um estudo aberto e multicêntrico que avalia a atividade antiviral, segurança e farmacocinética do Fuzeon® em 14 pacientes pediátricos com idade de 3 à 12 anos e experiência com no máximo 2 classes de antiretrovirais registrados(1).

No estudo T20-2004 pacientes receberam ou 30 ou 60 mg/m2/dose de Fuzeon® duas vezes ao dia associados ao seu regime anti-retroviral de base. Após 7 dias, seus regimes de tratamento de base foram alterados para 3 novos ou anti-retrovirais sensíveis e a dosagem de Fuzeon® foi continuada. Os pacientes tinham uma idade média de 8 anos de idade (variando de 3,7 a 11,9 anos). A linha de base média da contagem de células52 CD4 foi 523 células52/μL e a linha de base média de RNA HIV6-1 foi 4,4 log10 c/mL. Seguindo análise da atividade antiviral, farmacocinética e segurança no dia 7, todos exceto 1 paciente mudaram para uma dose de Fuzeon® de 60 mg/m2/dose. A mudança média da linha de base de RNA HIV6-1 em 7 dias foi 1,15 log10 cópias/mL para 10 crianças recebendo a dose de 60 mg/m2 (1, 2).

Todos exceto 3 pacientes completaram 48 semanas de terapia crônica. Na semana 48, 6/14 (43%) dos pacientes tinha declínio na RNA HIV6-1 > 1 log10 e 4/14 (29%) dos pacientes estavam abaixo de 400 cópias/mL de RNA HIV6-1. As mudanças médias da linha de base (para a população considerada como tratada) na contagem de células52 CD4 e RNA HIV6-1 foram 237 células52/μL e 1,24 log10 c/mL respectivamente (3).

Referências Bibliográficas

1. Carlyon T

Paediatric Use summary of T-20 / Ro 29-9800.

Research Report No. 1008730. 2002. MRN 9015

2. Roberts N

Final Study Report - Preclinical virology / Pharmacology summary for Enfuvirtide.

Research Report No. 1007534. 2002. MRN 9009

3. Chen J, Hughes M

PACTG 1005: A Phase I/II Study of T-20, a Fusion Inhibitor, in HIV6-1 Infected Children. Part B.

Dose-escalating Chronic Dosing study.

Final Statistical Report of Safety and Activity Data.

Statistical and Data Management Center, Pediatric AIDS Clinical Trials Group.

July 29, 2003; pp. 14-20

Indicações de Fuzeon

Fuzeon® é indicado para o tratamento da infecção9 por HIV6-1 em combinação com outros agentes anti-retrovirais em pacientes com tratamento prévio e com evidência de replicação do HIV6-1 a despeito da terapia anti-retroviral. Não há estudos sobre o uso de Fuzeon® em pacientes virgens de tratamento anti-retroviral.

Contra-Indicações de Fuzeon


Fuzeon® está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à enfuvirtida ou a qualquer um de seus componentes.

Modo de Usar e Cuidados de Conservação Depois de Aberto de Fuzeon

Vide parte INFORMAÇÕES AO PACIENTE, item 4 Modo de Uso.

Posologia de Fuzeon


A dose recomendada de Fuzeon® é de 90 mg duas vezes ao dia, injetada por via subcutânea48 no abdômen, parte anterior da coxa39 e lateral-externa do braço. A injeção2 deve ser aplicada em locais diferentes em relação ao local de injeção2 precedente e, no qual, não seja verificada reação atual no local de injeção2.

Instruções especiais de dosagem

Uso pediátrico: Não há dados disponíveis para estabelecimento de recomendações de doses de Fuzeon® em crianças menores de 6 anos de idade.

Em pacientes pediátricos de 6 a 16 anos de idade, a dosagem recomendada de Fuzeon® é 2 mg/Kg duas vezes ao dia até uma dose de no máximo 90 mg duas vezes ao dia, injetada por via subcutânea48 no abdômen, parte anterior da coxa39 e lateral-externa do braço. A injeção2 deve ser aplicada em locais diferentes em relação ao local de injeção2 precedente e, no qual, não seja verificada reação atual no local de injeção2.

Tabela 4. Direcionamento para as doses pediátricas

*(baseado em 90 mg de enfuvirtida por mL)

Insuficiência renal66: Não são recomendados ajustes de dose para pacientes71 com insuficiência renal66, incluindo aqueles que estejam recebendo hemodiálise70 (vide item Farmacocinética em situações clínicas especiais).

Insuficiência hepática65: Não se encontram disponíveis dados para estabelecer a recomendação de dose para pacientes71 com insuficiência hepática65.

Advertências de Fuzeon

Um pequeno número de casos de reações de hipersensibilidade sistêmica foi associado à terapia com Fuzeon®: rubor, febre15, náuseas16, vômitos17, calafrios18, tremores, hipotensão19, elevação de enzimas hepáticas20, reação primária de imunocomplexos21, distúrbio respiratório e glomerulonefrite22. Houve o relato de um caso de Síndrome23 de Guillain-Barré observado nos estudos clínicos. Os pacientes devem ser orientados a descontinuar o tratamento com Fuzeon® e procurar avaliação médica imediatamente, caso desenvolvam sinais10 ou sintomas11 sugestivos de reação de hipersensibilidade. A terapia com Fuzeon® não deve ser reiniciada após sinais10 e sintomas11 consistentes com uma reação de hipersensibilidade relacionada ao uso de Fuzeon®. Observou-se uma incidência24 aumentada de pneumonia13 bacteriana, algumas vezes fatal, nos estudos clínicos em pacientes tratados com Fuzeon®. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais10 e sintomas11 de infecção9, especialmente se apresentarem os seguintes fatores de risco: baixa contagem inicial de linfócitos CD4, elevada carga viral inicial, uso de drogas intravenosas, tabagismo e história pulmonar prévia. A administração de Fuzeon® a indivíduos não infectados (em profilaxia pósexposição, por exemplo) pode induzir à formação de anticorpos25 antienfuvirtida que reagem de forma cruzada com a gp41 do HIV6. Isto pode resultar em falso positivo em teste anti-HIV6 ELISA.

O paciente deve ser sempre bem orientado quanto aos: cuidados e manuseio correto de seringas e agulhas; sobre a importância do descarte destes materiais no recipiente adequado e sobre o local de retorno deste recipiente para que o mesmo seja submetido à destruição adequada.

Os materiais do Kit e o recipiente de descarte sempre devem ser mantidos fora do alcance das crianças.

Caso alguma outra pessoa auxilie o paciente a aplicar a medicação, esta deve ser orientada a utilizar luvas e a procurar serviço médico imediatamente caso sofra algum acidente com material pérfuro-cortante.

Gestação e lactação90

Não há, até o momento, estudos adequados e controlados em mulheres grávidas, portanto Fuzeon® só deverá ser usado durante a gravidez32 se o benefício potencial justificar o risco ao feto34. Não é conhecido se Fuzeon® é secretado no leite humano, entretanto as mães devem ser instruídas a não amamentar não somente por eventuais efeitos adversos sobre os lactentes91 como também em função dos potenciais riscos de transmissão do HIV6.

Estudos de teratologia realizados em ratos e coelhos com exposições de até 8,9 vezes às exposições terapêuticas humanas de Fuzeon® foram negativos. Níveis muito baixos de radioatividade no leite foram observados em estudos com ³H-enfuvirtida marcado em ratas lactantes92.

Categoria de risco na gravidez32: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas durante a administração de Fuzeon®. Não há evidências de que Fuzeon® possa alterar a capacidade dos pacientes para dirigir veículos e de usar máquinas, porém, o perfil de eventos adversos de Fuzeon® deve ser levado em conta (Tabela 6).

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco de Fuzeon


Pacientes idosos

Estudos clínicos de Fuzeon® não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Interações Medicamentosas de Fuzeon

Com base nos resultados de um estudo microssomal humano in vitro, Fuzeon® não é um inibidor das enzimas CYP450 e, portanto, não alterará o metabolismo31 das drogas metabolizadas pelas enzimas CYP450. Em um estudo do metabolismo31 humano in vivo, Fuzeon®, na dose recomendada de 90 mg duas vezes ao dia, não inibe o metabolismo31 de substratos pelo CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrisoquina), CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (mefentoína) e CYP2E1 (clorzoxazona). Em estudos isolados de interação farmacocinética, as co-administrações de ritonavir, saquinavir e rifampicina, não resultaram em interações farmacocinéticas clinicamente significantes com Fuzeon®.

Reações Adversas a Medicamentos de Fuzeon


Adultos

O perfil de segurança geral de Fuzeon® está baseado em 2120 pacientes que receberam pelo menos uma dose de Fuzeon® durante vários estudos clínicos. A população de segurança foi composta por 2051 adultos (1181 destes expostos à dose recomendada durante mais de 24 semanas e 631 expostos durante mais de 48 semanas) e por 69 pacientes pediátricos (44 destes expostos à dose recomendada durante mais de 24 semanas e 27 expostos durante mais de 48 semanas).

A análise de segurança primária em adultos está baseada nos resultados combinados de 48 semanas de dois estudos controlados, randomizados, Fase III (TORO-1 e TORO-2) em adultos infectados pelo HIV6-1 com experiência anterior e/ou resistência anterior documentada e/ou intolerância aos inibidores da protease54, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos. Fuzeon® foi administrado por via subcutânea48 na dose de 90 mg duas vezes ao dia em combinação com terapia anti-retroviral otimizada de base (OB) para 663 pacientes. Um total de 334 pacientes receberam agentes anti-retrovirais otimizados de base isoladamente, como braço controle. Nos estudos TORO 1 e TORO 2, após a 8ª semana de tratamento, os pacientes que estavam no braço controle e que cumprissem os critérios de falência virológica eram permitidos a revisar o regime de anti-retrovirais recomendado e adicionar Fuzeon®. Na semana 48 do estudo, a exposição acumulada a Fuzeon® + OB era de 557 pacientes-ano, e a exposição acumulada no braço controle era de 162 pacientes-ano. Devido a esta diferença na exposição, os resultados de segurança ajustados foram expressos como o número de pacientes com um evento adverso por 100 pacientes-ano de exposição (com exceção das reações em local de injeção2).

Reações de hipersensibilidade

Hipersensibilidade sistêmica

Um pequeno número de relatos de reações de hipersensibilidade sistêmica foram associadas à terapia com Fuzeon®: rubor, febre15, náuseas16, vômitos17, calafrios18, tremores, hipotensão19, elevação de enzimas hepáticas20, reação primária de imunocomplexos21, distúrbio respiratório e glomerulonefrite22. Houve o relato de um caso de Síndrome23 de Guillain-Barré observado nos estudos clínicos. Os pacientes devem ser orientados a descontinuar o tratamento com Fuzeon® e procurar avaliação médica imediatamente, caso desenvolvam sinais10 ou sintomas11 sugestivos de reação de hipersensibilidade. A terapia com Fuzeon® não deve ser reiniciada após sinais10 e sintomas11 consistentes com uma reação de hipersensibilidade relacionada ao uso de Fuzeon®. A eosinofilia93 emergente com o tratamento não foi associada com eventos clínicos de hipersensibilidade.

Reações no local de injeção2

As reações adversas relatadas com maior freqüência após a administração de Fuzeon® foram reações no local de injeção2 (RLIs), que ocorreram em 98% dos 663 pacientes nos estudos TORO-1 e TORO-2 (Tabela 5). Porém, somente 4% dos pacientes descontinuaram o uso de Fuzeon® devido a reações no local de injeção2. A grande maioria das reações no local de injeção2 (85% nos estudos TORO-1 e TORO-2) ocorreu dentro da primeira semana de administração de Fuzeon® e foram relatadas como dor leve a moderada ou desconforto no local de injeção2, sem limitação das atividades usuais. A severidade da dor e do desconforto associada às reações no local de injeção2 não aumentou com a continuação do tratamento. Os sinais10 e sintomas11 que caracterizam as reações no local de injeção2 geralmente duraram até 7 dias e o número de lesões94 evidentes em qualquer uma das visitas do estudo foram iguais ou inferiores a 5 em 72% dos pacientes que apresentavam lesões94 evidentes. As infecções28 no local de injeção2 incluíram abscesso77 e celulite95, ocorrendo em menos de 1,5% dos pacientes.

Tabela 5. Resumo dos sinais10 e sintomas11 individuais caracterizando reações no local de injeção2 nos estudos TORO-1 e TORO-2 combinados (% de pacientes)

a Qualquer grau de severidade;

b Grau 3 = dor severa requerendo analgésicos96 (ou opióides por ≤ 72 horas) e/ou limitação das atividades usuais; Grau 4 = dor severa requerendo hospitalização ou prolongamento da hospitalização, resultando em morte ou em incapacidade/inabilidade persistente ou significativa, ou em risco de vida clinicamente significativo;

c Grau 3 = ≥ 50 mm porém < 85 mm de diâmetro médio; Grau 4= ≥ 85 mm de diâmetro médio;

d Grau 3 = ≥ 25 mm porém < 50 mm de diâmetro médio; Grau 4= ≥ 50 mm de diâmetro médio;

e Grau 3= ≥ 3 cm; Grau 4 = em caso de drenagem97;

f Grau 3= refratária ao tratamento tópico98 ou requerendo tratamento oral ou parenteral; Grau 4= não definido;

g Grau 3= >3 cm porém ≤ 5 cm; Grau 4= >5 cm;

Foram conduzidos 2 sub-estudos para avaliar os achados anátomo-patológicos nos locais de injeção2. Um dos estudos (Ball R.A. et al) envolveu 7 pacientes HIV6-1+ que auto-administraram Fuzeon® e foram submetidos a biópsias81 excisionais nos locais de aplicação99.

Destes 7 pacientes, 4 deles apresentavam nódulos, 1 com eritema100 e leve enduração, outro com somente enduração e um paciente sem reação visível em local de injeção2. Todas as biópsias81 mostraram eosinofilia93 e degeneração84 do colágeno85. Uma resposta típica de granuloma101 anular ocorreu em 2 pacientes que apresentavam nódulos. Não foram evidenciados casos de vasculite102. O segundo estudo (Myers SA et al) apresentou como achado de biópsia103 um leve infiltrado linfocitário perivascular e intersticial104 em todos os locais de injeção2 de Fuzeon®, inclusive nos tecidos em que não houve a injeção2 de Fuzeon®. Não houve, neste estudo, evidência de vasculite102 ou de granuloma101. Enfermeiras realizaram a aplicação diurna de Fuzeon® o que sugere que a técnica de injeção2 pode ter influência no perfil das reações locais.

Outros eventos adversos

Os eventos adversos mais frequentes reportados em pacientes recebendo Fuzeon® (N = 663), excluindo as reações em local de injeção2 foram diarréia105 (38 pacientes com evento por 100 pacientes-ano) e náuseas16 (27 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano). Estes eventos também foram observados em pacientes que receberam apenas o regime otimizado (diarréia105 em 73 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano e náuseas16 em 50 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano). A adição de Fuzeon® a terapia antiretroviral prévia geralmente não aumentou a frequência ou gravidade da maioria dos eventos adversos.

A tabela 6 mostra os eventos que foram mais comuns nos pacientes recebendo Fuzeon® + regime otimizado e nos pacientes do braço controle (regime otimizado apenas), excluindo as reações no local de injeção2, que apresentaram índice de pelo menos 2 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano de exposição. Os únicos eventos adversos que foram, com significância estatística, mais comuns no braço com Fuzeon® do que no braço controle foram a pneumonia13 e a linfoadenopatia106.

Tabela 6. Eventos adversos que ocorreram nos pacientes recebendo Fuzeon® + regime otimizado e nos pacientes do braço controle (regime otimizado apenas), excluindo as reações no local de injeção2, que apresentaram índice de pelo menos 2 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano de exposição.

Outras Reações Adversas à Droga

Adicionalmente, foi observado um pequeno número de reações de hipersensibilidade atribuídas a Fuzeon® e, em casos raros, ocorreu recorrência107 após a re-introdução do tratamento (vide item Precauções e advertências). Foi observada uma taxa aumentada de pneumonia13 bacteriana em indivíduos tratados com Fuzeon® nos estudos TORO-1 e TORO-2, comparado com o braço controle (6,6 eventos de pneumonia13 por 100 pacientes-ano vs. 0,6 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente). A incidência24 observada em pacientes tratados com Fuzeon® foi consistente com a taxa relatada na literatura para os pacientes desta população. A incidência24 observada nos pacientes do braço controle foi menor do que a taxa relatada na literatura. Os fatores de risco para pneumonia13 incluíram baixa contagem inicial de linfócitos CD4, elevada carga viral inicial, uso de drogas intravenosas, tabagismo e história anterior de doença pulmonar. Não foi esclarecido se a incidência24 aumentada de pneumonia13 estava relacionada ao uso de Fuzeon®. Os pacientes devem ser monitorados estritamente quanto a sinais10 e sintomas11 de infecção9, especialmente se apresentarem condições subjacentes que possam predispor os mesmos à pneumonia13 (vide item Precauções e advertências).

Anormalidades laboratoriais

A maioria dos pacientes não apresentou mudança do grau de toxicidade108 de qualquer parâmetro laboratorial durante o estudo. A Tabela 7 mostra as anormalidades laboratoriais decorrentes do tratamento, que ocorreram em pelo menos 2 pacientes por 100 pacientes-ano de exposição e que ocorreram mais frequentemente (como graus 3 ou 4) em pacientes recebendo Fuzeon®, nas avaliações dos estudos TORO-1 e TORO-2 após 48 semanas. A eosinofilia93 decorrente do tratamento (contagem de eosinófilos109 maior do que o limite superior da normalidade de 0,7 x 109/L) ocorreu com incidência24 maior em pacientes com Fuzeon® + OB (12,9 pacientes por 100 pacientes-ano) comparado com o braço controle OB (5,6 pacientes por 100 pacientes-ano). Quando analisado apenas eosinofilia93 alta (> 1,4 x 109/L), o índice de exposição ajustado é similar nos dois grupos (2,2 e 1,8 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano no braço com Fuzeon® e no braço controle, respectivamente).

Tabela 7. Anormalidades laboratoriais graus 3 e 4 que ocorreram em pacientes tratados com Fuzeon® e com OB apenas, que ocorreram em pelo menos 2 pacientes por 100 pacientes-ano de exposição, na avaliação combinada dos estudos TORO-1 e TORO-2.



Eventos Adversos adicionais

Os seguintes eventos adversos ou anormalidades laboratoriais foram reportados nas análises de 24 semanas dos estudos TORO-1 e TORO-2 como ocorrendo em mais que 2% dos pacientes ou mais frequentemente nos pacientes recebendo Fuzeon®: candidíase110 oral, herpes simples, foliculites, insônia, depressão, tonturas111, distúrbios no paladar112, cefaléia113, tosse, dor na região superior do abdômen, constipação114, dor de garganta115, prurido46, sudorese116 noturna, sudorese116 excessiva, astenia117, aumentos da gamaGT, amilase, lipase e AST. A relação causal destes eventos com Fuzeon® não foi estabelecida.

Pediátricos

Fuzeon® foi estudado em 69 pacientes pediátricos entre 4 e 16 anos de idade com duração de exposição ao Fuzeon® variando de 1 dose para > 48 semanas. As reações adversas observadas durante os estudos clínicos foram similares às observadas em adultos sujeitos ao tratamento.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

11. SUPERDOSE

Não há antídoto49 específico para superdosagem com Fuzeon® e o tratamento deve consistir de medidas gerais de suporte. Não há relatos de superdosagem com Fuzeon® em seres humanos. A maior dose administrada foi de 180 mg em um estudo clínico para 12 pacientes como dose única subcutânea48. Estes pacientes não apresentaram evento adverso que não fosse observado com a dose recomendada. Em estudos de acesso expandido um paciente fez uso de uma dose de 180 mg. Ele também não apresentou nenhum evento adverso novo.

12. ARMAZENAGEM

Os frascos não abertos de Fuzeon® podem ser armazenados em temperatura ambiente controlada de 15º a 30°C. Se não for possível garantir o controle da temperatura, recomenda-se armazenar sob refrigeração de 2º a 8°C. Caso Fuzeon® não seja injetado imediatamente após ser dissolvido, o mesmo poderá ser usado até, no máximo, 24 horas se mantido sob refrigeração de 2° a 8°C.

Prazo de validade:

Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem, pode ser prejudicial à saúde14.

Os frascos, tanto de Fuzeon® quanto de água, devem ser utilizados uma única vez. O que sobrar em qualquer um dos frascos deve ser descartado.

Este medicamento, depois de reconstituído, somente poderá ser utilizado em até 24 horas.

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Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basiléia ou

Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basiléia, Suíça

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Fuzeon (enfuvirtida) - Laboratório

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Complementos

1 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
2 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
3 Injeção subcutânea: Injetar fluido no tecido localizado abaixo da pele, o tecido celular subcutâneo, com uma agulha e seringa.
4 Ácido clorídrico: Ácido clorídrico ou ácido muriático é uma solução aquosa, ácida e queimativa, normalmente utilizado como reagente químico. É um dos ácidos que se ioniza completamente em solução aquosa.
5 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
6 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
7 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
8 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
9 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
10 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
11 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
12 Seringa: Dispositivo usado para injetar medicações ou outros líquidos nos tecidos do corpo. A seringa de insulina é formada por um tubo plástico com um êmbolo e uma agulha pequena na ponta.
13 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
14 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
15 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
16 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
17 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
18 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
19 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
20 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
21 Imunocomplexos: Imunocomplexo ou complexo imune é um complexo formado por imunoglobulina (anticorpo) ligada ao antígeno solúvel, ou seja, são moléculas formadas pela junção de antígenos e anticorpos.
22 Glomerulonefrite: Inflamação do glomérulo renal, produzida por diferentes mecanismos imunológicos. Pode produzir uma lesão irreversível do funcionamento renal, causando insuficiência renal crônica.
23 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
24 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
25 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
26 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
27 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
28 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
29 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
30 Tuberculose: Doença infecciosa crônica produzida pelo bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis). Produz doença pulmonar, podendo disseminar-se para qualquer outro órgão. Os sintomas de tuberculose pulmonar consistem em febre, tosse, expectoração, hemoptise, acompanhada de perda de peso e queda do estado geral. Em países em desenvolvimento (como o Brasil) aconselha-se a vacinação com uma cepa atenuada desta bactéria (vacina BCG).
31 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
32 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
33 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
34 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
35 Mãos: Articulação entre os ossos do metacarpo e as falanges.
36 Êmbolo: 1. Cilindro ou disco que se move em vaivém no interior de seringas, bombas, etc. 2. Na engenharia mecânica, é um cilindro metálico deslizante que recebe um movimento de vaivém no interior de um cilindro de motor de combustão interna. 3. Em artes gráficas, é uma haste de ferro com um cilindro, articulada para comprimir e lançar o chumbo ao molde. 4. Em patologia, é um coágulo ou outro tampão trazido pela corrente sanguínea a partir de um vaso distante, que obstrui a circulação ao ser forçado contra um vaso menor. 5. Na anatomia zoológica, nas aranhas, é um prolongamento delgado no ápice do aparelho copulador masculino.
37 Mão: Articulação entre os ossos do metacarpo e as falanges.
38 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
39 Coxa: É a região situada abaixo da virilha e acima do joelho, onde está localizado o maior osso do corpo humano, o fêmur.
40 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
41 Subcutâneo: Feito ou situado sob a pele. Hipodérmico.
42 Umbigo: Depressão no centro da PAREDE ABDOMINAL, marcando o ponto onde o CORDÃO UMBILICAL entrava no feto. OMPHALO- (navel)
43 Face: Parte anterior da cabeça que inclui a pele, os músculos e as estruturas da fronte, olhos, nariz, boca, bochechas e mandíbula.
44 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
45 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original
46 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
47 Equimose: Mancha escura ou azulada devido à infiltração difusa de sangue no tecido subcutâneo. A maioria aparece após um traumatismo, mas pode surgir espontaneamente em pessoas que apresentam fragilidade capilar ou alguma coagulopatia. Após um período de tempo variável, a equimose desaparece passando por diferentes gradações: violácea, acastanhada, esverdeada e amarelada.
48 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
49 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
50 Monócitos: É um tipo de leucócito mononuclear fagocitário, que se forma na medula óssea e é posteriormente transportado para os tecidos, onde se desenvolve em macrófagos.
51 Macrófagos: É uma célula grande, derivada do monócito do sangue. Ela tem a função de englobar e destruir, por fagocitose, corpos estranhos e volumosos.
52 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
53 Susceptibilidade: 1. Ato, característica ou condição do que é suscetível. 2. Capacidade de receber as impressões que põem em exercício as ações orgânicas; sensibilidade. 3. Disposição ou tendência para se ofender e se ressentir com (algo, geralmente sem importância); delicadeza, melindre. 4. Em física, é o coeficiente de proporcionalidade entre o campo magnético aplicado a um material e a sua magnetização.
54 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
55 Cepas: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
56 Fenotípica: Referente a fenótipo, ou seja, à manifestação visível ou detectável de um genótipo. Características físicas, morfológicas e fisiológicas do organismo.
57 Coxas: É a região situada abaixo da virilha e acima do joelho, onde está localizado o maior osso do corpo humano, o fêmur.
58 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
59 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
60 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
61 Catabolismo: Parte do metabolismo que se refere à assimilação ou processamento da matéria adquirida para fins de obtenção de energia. Diz respeito às vias de degradação, ou seja, de quebra das substâncias. Parte sempre de moléculas grandes, que contêm quantidades importantes de energia (glicose, triclicerídeos, etc). Estas substâncias são transformadas de modo a que restem, no final, moléculas pequenas, pobres em energia ( H2O, CO2, NH3 ), aproveitando o organismo a libertação de energia resultante deste processo. É o contrário de anabolismo.
62 Fenilalanina: É um aminoácido natural, encontrado nas proteínas vegetais e animais, essencial para a vida humana.
63 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
64 Músculos: Tecidos contráteis que produzem movimentos nos animais.
65 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
66 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
67 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
68 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
69 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
70 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
71 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
72 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
73 Mutação genética: É uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
74 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
75 Inchaço: Inchação, edema.
76 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
77 Abscesso: Acumulação de pus em uma cavidade formada acidentalmente nos tecidos orgânicos, ou mesmo em órgão cavitário, em consequência de inflamação seguida de infecção.
78 Necropsia: 1. Em medicina legal, necropsia ou autópsia é o exame minucioso de um cadáver, realizado por especialista qualificado, para determinar o momento e a causa da morte. 2. Exame, inspeção de si próprio. No sentido figurado, é uma análise minuciosa; crítica severa.
79 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
80 Polimorfonuclear: Na histologia, é o que possui o núcleo profundamente lobado, aparentando ser múltiplo. Está presente no sangue, com núcleo de forma irregular e grânulos citoplasmáticos (diz-se de leucócito).
81 Biópsias: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
82 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
83 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
84 Degeneração: 1. Ato ou efeito de degenerar (-se). 2. Perda ou alteração (no ser vivo) das qualidades de sua espécie; abastardamento. 3. Mudança para um estado pior; decaimento, declínio. 4. No sentido figurado, é o estado de depravação. 5. Degenerescência.
85 Colágeno: Principal proteína fibrilar, de função estrutural, presente no tecido conjuntivo de animais.
86 Derme: Camada interna das duas principais camadas da pele. A derme é formada por tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, glândulas sebáceas e sudoríparas, nervos, folículos pilosos e outras estruturas. É constituída por uma fina camada superior que é a derme papilar e uma camada mais grossa, mais baixa, que é a derme reticular.
87 Células Gigantes: Massas multinucleares produzidas pela fusão de muitas células; freqüentemente associadas com infecções virais. Na AIDS, há indução destas células quando o envelope glicoproteico do vírus HIV liga-se ao antígeno CD4 de células T4 vizinhas não infectadas. O sincício resultante leva à morte celular explicando então o efeito citopático do vírus.
88 Granulomas: Formação composta por tecido de granulação que se encontra em processos infecciosos e outras doenças. É, na maioria das vezes, reacional a algum tipo de agressão (corpo estranho, ferimentos, parasitas, etc.).
89 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
90 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
91 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
92 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
93 Eosinofilia: Propriedade de se corar facilmente pela eosina. Em patologia, é o aumento anormal de eosinófilos no sangue, característico de alergias e infestações por parasitas. Em patologia, é o acúmulo de eosinófilos em um tecido ou exsudato.
94 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
95 Celulite: Inflamação aguda das estruturas cutâneas, incluindo o tecido adiposo subjacente, geralmente produzida por um agente infeccioso e manifestada por dor, rubor, aumento da temperatura local, febre e mal estar geral.
96 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
97 Drenagem: Saída ou retirada de material líquido (sangue, pus, soro), de forma espontânea ou através de um tubo colocado no interior da cavidade afetada (dreno).
98 Tópico: Referente a uma área delimitada. De ação limitada à mesma. Diz-se dos medicamentos de uso local, como pomadas, loções, pós, soluções, etc.
99 Locais de aplicação: Locais do corpo onde a insulina é geralmente injetada.
100 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
101 Granuloma: Formação composta por tecido de granulação que se encontra em processos infecciosos e outras doenças. É, na maioria das vezes, reacional a algum tipo de agressão (corpo estranho, ferimentos, parasitas, etc.).
102 Vasculite: Inflamação da parede de um vaso sangüíneo. É produzida por doenças imunológicas e alérgicas. Seus sintomas dependem das áreas afetadas.
103 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
104 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.
105 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
106 Linfoadenopatia: Também conhecida como linfadenopatia, é qualquer processo patológico que afeta os nódulos linfáticos.
107 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
108 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
109 Eosinófilos: Eosinófilos ou granulócitos eosinófilos são células sanguíneas responsáveis pela defesa do organismo contra parasitas e agentes infecciosos. Também participam de processos inflamatórios em doenças alérgicas e asma.
110 Candidíase: É o nome da infecção produzida pela Candida albicans, um fungo que produz doença em mucosas, na pele ou em órgãos profundos (candidíase sistêmica).As infecções profundas podem ser mais freqüentes em pessoas com deficiência no sistema imunológico (pacientes com câncer, SIDA, etc.).
111 Tonturas: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
112 Paladar: Paladar ou sabor. Em fisiologia, é a função sensorial que permite a percepção dos sabores pela língua e sua transmissão, através do nervo gustativo ao cérebro, onde são recebidos e analisados.
113 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
114 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
115 Garganta: Tubo fibromuscular em forma de funil, que leva os alimentos ao ESÔFAGO e o ar à LARINGE e PULMÕES. Situa-se posteriormente à CAVIDADE NASAL, à CAVIDADE ORAL e à LARINGE, extendendo-se da BASE DO CRÂNIO à borda inferior da CARTILAGEM CRICÓIDE (anteriormente) e à borda inferior da vértebra C6 (posteriormente). É dividida em NASOFARINGE, OROFARINGE e HIPOFARINGE (laringofaringe).
116 Sudorese: Suor excessivo
117 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.

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