Tramal (Cápsula)

(Bula do profissional de saúde)

Tramal (cloridrato de tramadol) é indicado para tratamento da dor de intensidade moderada a grave.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos Clínicos

O tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100 mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75 mg de tramadol. A dose de 100 mg de tramadol tende a promover analgesia superior à de 60 mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650 mg de ácido acetilsalicílico com 60 mg de fosfato de codeína.

O tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, a longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses. Doses diárias médias de aproximadamente 250 mg de tramadol em doses divididas foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300 mg de paracetamol com 30 mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325 mg de ácido acetilsalicílico com 30 mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500 mg de paracetamol com 5 mg de cloridrato de oxicodona.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico² opioide de ação central. É um agonista³ puro não-seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico² de tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina⁴ e o aumento da liberação de serotonina.

O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, as doses analgésicas de tramadol em uma ampla faixa não apresentam efeito depressor sobre o sistema respiratório⁵. Também, a motilidade gastrintestinal é menos afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular⁶ tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (C_max) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Em humanos cerca de 90% de tramadol é absorvido após administração oral (Tramal cápsulas). A meia-vida de absorção é 0,38 ± 0,18 h. Uma comparação das áreas sob as curvas de concentração sérica de tramadol (AUC) após administração oral e i.v. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Tramal cápsulas. Comparado com outros analgésicos⁷ opioides a biodisponibilidade absoluta de Tramal cápsulas é extremamente alta.

Picos de concentração sérica são atingidos após 2 horas da administração de Tramal cápsulas. Após administração de Tramal Retard comprimidos de liberação prolongada de 100 mg o pico de concentração plasmática C_max = 141 ± 40 ng/mL é atingido após 4,9 h.

A farmacocinética de Tramal comprimidos e solução oral, não é significantemente diferente daquela de Tramal cápsulas com respeito à extensão da biodisponibilidade como medida pela AUC. Há uma diferença de 10% na C_max entre Tramal cápsulas e Tramal comprimidos. O tempo para atingir a C_max foi 1 hora para Tramal solução oral, 1,5 horas para Tramal comprimidos e 2,2 horas para Tramal cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas⁸ plasmáticas.

O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose aplicada respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seus metabólitos⁹ ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O tramadol e seus metabólitos⁹ são quase completamente excretados via renal¹⁰. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada.

A meia-vida de eliminação t_1/2,β é de aproximadamente 6 horas, independentemente do modo de administração. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose¹¹ hepática¹², as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal¹³ (clearance de creatinina¹⁴ < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glucurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos⁹. Até o momento, onze metabólitos⁹ foram detectados na urina¹⁵. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco¹⁶ inalterado. A meia-vida t_1/2,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4-9,6 h), bastante similar à meia-vida de tramadol.

O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica¹⁷.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico² é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos¹⁸ não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central¹⁹ após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica¹⁷ (agitação, salivação, espasmos²⁰ e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade²¹ materna e aumento da mortalidade²² neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos²³. A fertilidade masculina e feminina não foi afetada. Em coelhos, foi relatada toxicidade²¹ materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não-mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos. O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência²⁴ de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência²⁴ aumentada de adenomas de células²⁵ hepáticas²⁶ em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

CONTRAINDICAÇÕES

Tramal (cloridrato de tramadol) é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula; é também contraindicado nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos⁷, opioides e outros psicotrópicos²⁷. Tramal é contraindicado a pacientes em tratamento com inibidores da MAO²⁸, ou pacientes que foram tratados com esses fármacos nos últimos 14 dias. Tramal não deve ser utilizado em epilepsia²⁹ não-controlada adequadamente com tratamento.

Tramal não deve ser utilizado para tratamento de abstinência de narcóticos.

Gravidez³⁰

Estudos em animais revelaram que o tramadol, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento dos órgãos, ossificação e a taxa de mortalidade²² neonatal. O tramadol atravessa a barreira placentária. Não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em mulheres grávidas. Portanto tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez³⁰.

O tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em neonatos³¹, pode induzir alterações na taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante. O uso crônico³² durante a gravidez³⁰ pode levar a sintomas³³ de abstinência no neonato³⁴.

Tramal é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez³⁰ C.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Tramal (cloridrato de tramadol) deve ser usado com cautela nas seguintes condições: dependência aos opioides; ferimentos na cabeça³⁵; choque³⁶, distúrbio do nível de consciência de origem não estabelecida, pacientes com distúrbios da função respiratória ou do centro respiratório³⁷; pressão intracraniana aumentada.

Tramal deve somente ser usado com cautela nos pacientes sensíveis aos opioides.

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de Tramal excederem a dose diária máxima recomendada (400 mg). Tramal pode elevar o risco de convulsões em pacientes tomando concomitantemente outras medicações que reduzam o limiar para crises convulsivas. Pacientes com epilepsia²⁹, ou aqueles susceptíveis a convulsões, somente deveriam ser tratados com tramadol sob circunstâncias inevitáveis.

Tramal apresenta um baixo potencial de dependência. No uso em longo prazo, pode-se desenvolver tolerância e dependência física e psíquica. Em pacientes com tendência à dependência ou ao abuso de medicamentos, o tratamento com Tramal deve ser realizado somente por períodos curtos e sob supervisão médica rigorosa.

Tramal não é indicado como substituto em pacientes dependentes de opioides. Embora o tramadol seja um agonista³ opioide, tramadol não pode suprimir os sintomas³³ da síndrome³⁸ de abstinência da morfina.

Tramal Retard contém lactose³⁹ em sua composição. Portanto, pacientes com o problema hereditário raro de intolerância à galactose⁴⁰, a deficiência de lactase Lapp ou má-absorção de glicose⁴¹-galactose⁴⁰, não devem tomar este medicamento.

Tramal solução oral contém sacarose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose⁴², má absorção de glicose⁴¹-galactose⁴⁰ ou insuficiência⁴³ de sucrase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar⁴⁴.

Efeitos na Habilidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas

Mesmo quando administrado de acordo com as instruções, tramadol pode causar efeitos tais como sonolência e tontura⁴⁵ e portanto pode prejudicar as reações de motoristas e operadores de máquinas. Isto se aplica particularmente em conjunção com outras substâncias psicotrópicas, particularmente álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez³⁰

Estudos em animais revelaram que o tramadol, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento dos órgãos, ossificação e a taxa de mortalidade²² neonatal. O tramadol atravessa a barreira placentária. Não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em mulheres grávidas. Portanto tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez³⁰.

O tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em neonatos³¹, pode induzir alterações na taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante. O uso crônico³² durante a gravidez³⁰ pode levar a sintomas³³ de abstinência no neonato³⁴.

Tramal é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez³⁰ C. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação⁴⁶

Durante a lactação⁴⁶ deve-se considerar que cerca de 0,1% da dose materna de tramadol é secretada no leite. Tramadol não é recomendado durante a amamentação⁴⁷. Geralmente, não há necessidade de interromper a amamentação⁴⁷ após uma única administração de Tramal.

Fertilidade

Vigilância pós comercialização não sugere um efeito de tramadol sobre a fertilidade. Estudos em animais não mostram um efeito de tramadol sobre a fertilidade.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Tramal (cloridrato de tramadol) não deve ser combinado com inibidores da MAO²⁸.

Em pacientes tratados com inibidores da MAO²⁸ nos 14 dias antes do uso do opioide petidina foram observadas interações com risco de vida no sistema nervoso central¹⁹, função respiratória e cardiovascular. As mesmas interações com inibidores da MAO²⁸ não podem ser descartadas durante o tratamento com Tramal.

A administração concomitante de tramadol com outros fármacos depressores do sistema nervoso central¹⁹ (SNC⁴⁸), incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC⁴⁸.

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que na administração prévia ou concomitante de cimetidina (inibidor enzimático) não é comum ocorrerem interações clinicamente relevantes. Administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico² e a duração da ação.

Tramal pode induzir convulsões e aumentar o potencial de causar convulsões dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da receptação de serotonina e norepinefrina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros fármacos que diminuem o limiar para crises convulsivas (tais como bupropiona, mirtazapina, tetraidrocanabinol).

O uso terapêutico concomitante de tramadol e drogas serotoninérgicas, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da receptação de serotonina-norepinefrina, inibidores da MAO²⁸, antidepressivos tricíclicos e mirtazapina pode causar toxicidade²¹ de serotonina. A síndrome da serotonina⁴⁹ é possível quando um dos seguintes é observado:

• clônus⁵⁰ espontâneo
• clônus⁵⁰ induzível ou ocular com agitação ou diaforese⁵¹
• tremor e hiperreflexia⁵²
• hipertonia⁵³ e temperatura corporal > 38°C e clônus⁵⁰ induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas³³.

O tratamento com tramadol concomitante com derivados cumarínicos (varfarina) deve ser cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina⁵⁴ (INR) com maior sangramento e de equimoses⁵⁵ em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo⁵⁶ do tramadol (N-demetilação) e provavelmente também do metabólito⁵⁷ ativo O-demetilado. A importância clínica de tal interação não foi estudada. Em um número limitado de estudos a aplicação pré ou pós-operatória do antiemético⁵⁸ antagonista⁵⁹ 5-HT3 ondansetrona aumentou a necessidade de tramadol em pacientes com dor pós-operatória.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Tramal cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

O prazo de validade de Tramal cápsulas é 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Tramal 50 mg são cápsulas de gelatina dura brilhante, oblongas, amarelo / amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose deve ser ajustada à intensidade da dor e à sensibilidade individual do paciente. A menor dose efetiva para analgesia deve geralmente ser selecionada. A dose total diária de 400 mg de cloridrato de tramadol não deve ser excedida, exceto em circunstâncias clínicas especiais.

A menos que prescrito de outra forma, Tramal deve ser administrado como segue:

Posologia

Adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade: 50-100 mg de cloridrato de tramadol a cada 4 ou 6 horas.

Crianças: Devido a sua alta dosagem, as cápsulas não devem ser utilizadas em crianças abaixo de 12 anos de idade.

Método de administração

As cápsulas devem ser engolidas inteiras, não partidas ou mastigadas, com líquido suficiente, com ou sem alimento.

Pacientes idosos

O ajuste de dose não é usualmente necessário em pacientes até 75 anos sem manifestação clínica de insuficiência hepática⁶⁰ ou renal¹⁰. Em pacientes idosos acima de 75 anos a eliminação pode ser prolongada. Portanto, se necessário, o intervalo entre as doses deve ser aumentado de acordo com os requerimentos do paciente.

Pacientes com insuficiência renal¹³/diálise⁶¹ e hepática¹²

Em pacientes com insuficiência renal¹³ e/ou hepática¹² a eliminação de tramadol é atrasada. Nestes pacientes deve-se considerar o uso de intervalos maiores entre as doses de acordo com os requerimentos dos pacientes.

Duração do Tratamento

Tramadol não deve sob nenhuma circunstância ser administrado por mais tempo que o absolutamente necessário. Se for necessário tratamento prolongado da dor devido à natureza e gravidade da doença, então monitoramento regular e cuidadoso deve ser feito (se necessário com interrupções no tratamento) para estabelecer se e em que extensão tratamento adicional é necessário.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas mais comumente relatadas são náusea⁶² e tontura⁴⁵, ambas ocorrendo em mais que 10% dos pacientes.

As frequências são definidas como:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Transtornos cardíacos

• Incomum: regulação cardiovascular (palpitação⁶³, taquicardia⁶⁴). Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.
• Rara: bradicardia⁶⁵.

Investigações

• Rara: aumento na pressão sanguínea

Transtornos vasculares⁶⁶

• Incomum: regulação cardiovascular (hipotensão⁶⁷ postural ou colapso⁶⁸ cardiovascular).

Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Transtornos de metabolismo⁵⁶ e nutrição⁶⁹:

• Rara: alterações no apetite.

Transtornos respiratórios, torácicos e do mediastino⁷⁰

• Rara: depressão respiratória, dispneia⁷¹.

Se as doses recomendadas forem excedidas consideravelmente e outras substâncias depressoras centrais forem administradas concomitantemente, depressão respiratória pode ocorrer.

Foi relatada piora de asma⁷², embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Transtornos do sistema nervoso⁷³

• Muito comum: tontura⁴⁵.
• Comum: dor de cabeça³⁵, sonolência.
• Rara: transtornos da fala, parestesia⁷⁴, tremor, convulsão⁷⁵ epileptiforme⁷⁶, contrações musculares involuntárias, coordenação anormal, síncope⁷⁷.

Convulsão⁷⁵ ocorreu principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva.

Transtornos psiquiátricos

• Rara: alucinação⁷⁸, confusão, distúrbios do sono, delírios, ansiedade e pesadelos.

As reações adversas psíquicas podem ocorrer após administração de tramadol que varia individualmente em intensidade e natureza (dependendo da personalidade do paciente e duração do tratamento). Esses efeitos incluem alteração no humor (geralmente euforia, ocasionalmente disforia⁷⁹), alterações em atividade (geralmente supressão, ocasionalmente elevação) e alterações na capacidade cognitiva⁸⁰ e sensorial (por ex.: comportamento de decisão, problemas de percepção). Pode ocorrer dependência da droga. Os sintomas³³ das reações de abstinência, similares àquelas ocorrendo durante a retirada de opiáceos, podem ocorrer como segue: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia⁸¹, tremor e sintomas³³ gastrointestinais. Outros sintomas³³ que foram vistos muito raramente com a descontinuação de tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações⁸², parestesias⁸³, zumbido e sintomas³³ não usuais do SNC⁴⁸ (como confusão, ilusões, despersonalização, desrealização, paranoia).

Transtornos do olho⁸⁴

• Rara: miose⁸⁵, midríase⁸⁶, visão⁸⁷ turva.

Transtornos gastrintestinais

• Muito comum: náusea⁶².
• Comum: constipação⁸⁸, boca⁸⁹ seca, vômito⁹⁰.
• Incomum: ânsia de vômito⁹⁰, desconforto gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago⁹¹, distensão abdominal), diarreia⁹².

Transtornos da pele⁹³ e tecidos subcutâneos

• Comum: hiperidrose⁹⁴.
• Incomum: reações dérmicas (por ex.: prurido⁹⁵, rash⁹⁶, urticária⁹⁷).

Transtornos músculo-esqueléticos e tecidos conectivos

• Rara: fraqueza motora.

Transtornos hepatobiliares⁹⁸

Em poucos casos isolados foi relatado aumento nos valores das enzimas hepáticas⁹⁹ em associação temporal com uso terapêutico de tramadol.

Transtornos do trato urinário¹⁰⁰ e renal¹⁰

• Rara: distúrbios de micção¹⁰¹ (disúria¹⁰² e retenção urinária¹⁰³).

Transtornos do sistema imune¹⁰⁴

• Rara: reações alérgicas (como dispneia⁷¹, broncoespasmo¹⁰⁵, tosse, edema angioneurótico¹⁰⁶) e anafilaxia¹⁰⁷.

Transtornos gerais e condições do local de administração

• Comum: fadiga¹⁰⁸

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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