Trebyxan

TREBYXAN solução injetável é indicado como agente único ou combinado no tratamento de pacientes com:

• Carcinoma⁵ metastático do cólon⁶ ou reto⁷ não tratado previamente;
• Carcinoma⁵ metastático do cólon⁶ ou reto⁷ que tenha recorrido (voltado) ou progredido (piorado) após terapia anterior com 5-fluoruracila;
• Neoplasia⁸ pulmonar de células⁹ pequenas e não pequenas;
• Neoplasia⁸ de colo¹⁰ de útero¹¹;
• Neoplasia⁸ de ovário¹²;
• Neoplasia⁸ gástrica recorrente ou inoperável.

TREBYXAN está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

• Neoplasia⁸ de mama¹³ inoperável ou recorrente;
• Carcinoma⁵ de células⁹ escamosas da pele¹⁴;
• Linfomas.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

TREBYXAN é um agente antineoplásico (medicamento usado no tratamento de neoplasia⁸) que age interagindo com a enzima¹⁵ topoisomerase I, uma enzima¹⁵ importante no processo de multiplicação das células⁹. O bloqueio desta enzima¹⁵ causa um erro no funcionamento das células⁹ tumorais, levando-as a morte.
As concentrações máximas do metabólito¹⁶ ativo (da substância ativa) de cloridrato de irinotecano são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o término de uma infusão (administração por uma veia) de 90 minutos do produto.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

TREBYXAN é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia¹⁷) conhecida ao fármaco¹⁸ ou a qualquer componente da fórmula.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez¹⁹.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Administração
TREBYXAN deve ser administrado obrigatoriamente sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos (medicamentos) para neoplasia⁸.
O uso de TREBYXAN nas situações a seguir deve ser avaliado através da análise dos benefícios e riscos esperados, e indicado quando os benefícios superarem os possíveis riscos:

• Em pacientes que apresentam um fator de risco²⁰ (particularmente os com performance status = 2 OMS) (índice que reflete o estado geral do paciente).
• Em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de tratamento imediato e prolongado contra diarreia²¹ combinado a alto consumo de líquido no início da diarreia²¹ tardia). Recomenda-se supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas²² colinérgicos
Os pacientes podem apresentar sintomas²² colinérgicos (sintomas²² desencadeados devido à liberação de substâncias chamadas neurotransmissores que controlam várias funções do organismo) como rinite²³, salivação aumentada, miose²⁴ (fechamento da pupila), lacrimejamento, diaforese²⁵ (aumento da produção de suor), rubor (vasodilatação), bradicardia²⁶ (diminuição na frequência cardíaca) e aumento do peristaltismo²⁷ (movimento) intestinal que pode causar cólicas²⁸ abdominais e diarreia²¹ em fase inicial da administração (por exemplo: diarreia²¹ ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da administração de TREBYXAN). Esses sintomas²² podem ser observados durante, ou logo após, a infusão de TREBYXAN, devendo ocorrer mais frequentemente com doses mais altas. Em pacientes com sintomas²² colinérgicos a administração terapêutica²⁹ (uso que visa o tratamento), ou profilática (uso que visa a prevenção), de atropina 0,25 a 1 mg por via intravenosa (pela veia) ou subcutânea³⁰ (abaixo da pele¹⁴) deve ser considerada (a não ser que contraindicada clinicamente). A definição do uso dessa medicação cabe ao médico que está acompanhando o paciente.

Extravasamento
Embora cloridrato de irinotecano não seja, sabidamente, vesicante (irritante da veia onde o produto está sendo administrado), deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento (infusão da medicação fora da veia) e observar o local da infusão (administração da medicação por veia) quanto a sinais³¹ inflamatórios (aumento de calor local, avermelhamento, dor). Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso e aplicação de gelo.

Hepático 
Em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) foram observadas, em menos de 10% dos pacientes, anormalidades das enzimas hepáticas³² (testes que avaliam a função do fígado³³). Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases³⁴ (tumores à distância) hepáticas³⁵ conhecidas e não estão claramente relacionados ao cloridrato de irinotecano.

Hematológico
O cloridrato de irinotecano frequentemente causa diminuição do número de células⁹ do sistema de defesa do organismo e anemia³⁶, inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência³⁷ aguda (mau funcionamento agudo³⁸) grave da medula óssea³⁹ (órgão responsável pela produção das células sanguíneas⁴⁰). A trombocitopenia⁴¹ (queda na contagem de plaquetas⁴²-células sanguíneas⁴⁰ responsáveis pela coagulação⁴³) grave é incomum. Nos estudos clínicos, a frequência de neutropenia⁴⁴ (diminuição de um tipo de células⁹ de defesa no sangue⁴⁵: neutrófilos⁴⁶) foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação (radioterapia⁴⁷) pélvica⁴⁸/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação.

Neutropenia⁴⁴ febril (pacientes com diminuição do número de neutrófilos⁴⁶, que evoluíram com febre⁴⁹) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse⁵⁰ (infecção⁵¹ generalizada) após neutropenia⁴⁴ grave foram relatadas em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. A terapia com TREBYXAN deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia⁴⁴ febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos⁴⁶ cair abaixo de 1000/mm³. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrência de neutropenia⁴⁴ não febril clinicamente significativa.

Pacientes com atividade de UGT1A1 reduzida
Dados de uma revisão de estudos indicaram que indivíduos com síndrome⁵² Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica) para o par de genes UGT1A1*28 (síndrome⁵² de Gilbert) correm um risco elevado de toxicidade⁵³ no sangue⁴⁵ após a administração de doses moderada a altas de irinotecano. A relação entre o genótipo⁵⁴ (o que está definido nos genes de cada pessoa) UGT1A1 e a indução de diarreia²¹ pelo irinotecano não foi estabelecida.

Em pacientes homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica) para UGT1A1*28 deve ser administrada a dose inicial normal indicada para irinotecano. Entretanto, estes pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade⁵³ no sangue⁴⁵. Uma dose inicial reduzida de irinotecano deve ser considerada em pacientes que já tenham sofrido toxicidade⁵³ no sangue⁴⁵ com tratamento anterior. A redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade
Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia¹⁷), inclusive reações anafilática/anafilactoide⁵⁵ graves (reação alérgica⁵⁶ grave).

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a infecções⁵⁷
A administração de vacinas com microrganismo vivos ou atenuados (mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo cloridrato de irinotecano, pode resultar em infecções⁵⁷ graves ou fatais. A vacinação com vacinas contendo microrganismos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo TREBYXAN. As vacinas com microrganismos mortos ou inativados podem ser administradas, no entanto, a resposta a esta vacina⁵⁸ pode ser diminuída.

Diarreia²¹ tardia
A diarreia²¹ tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação⁵⁹, desequilíbrio eletrolítico (dos eletrólitos⁶⁰ – substâncias como sódio e potássio – presentes no sangue⁴⁵) ou sepse⁵⁰ (infecção⁵¹ generalizada), constituindo um risco de morte potencial. Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, a diarreia²¹ tardia surgiu, em média, após 5 dias da infusão de cloridrato de irinotecano. Nos estudos que avaliaram a posologia semanal, este intervalo médio foi de 11 dias. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m², o tempo médio de duração de qualquer grau de diarreia²¹ tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m² que tiveram diarreia²¹ mais intensa, o tempo médio de duração de todo o episódio de diarreia²¹ foi de 7 dias. Resultados de um estudo de um esquema semanal de tratamento não demonstraram diferença na taxa de diarreia²¹ tardia em pacientes com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de 65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser monitorados de perto devido ao risco aumentado de diarreia²¹ precoce observada nesta população. Ulceração⁶¹ (formação de feridas) do cólon⁶ (do intestino grosso⁶²), algumas vezes com sangramento, foi observada em associação à diarreia²¹ induzida pelo irinotecano.

Se ocorrer diarreia²¹, o médico responsável deve ser avisado e ele tomará as medidas necessárias. A diarreia²¹ tardia deve ser tratada com loperamida (medicamento que trata os sintomas²² diarreicos) imediatamente após observar-se o primeiro episódio de fezes amolecidas, ou sem consistência, ou ainda, na ocorrência de evacuações em frequência maior do que a esperada. Em caso de desidratação⁵⁹, devem ser realizadas reposições hídrica (de água) e eletrolítica (de eletrólitos⁶⁰, substâncias como sódio e potássio), através de soro⁶³ caseiro ou preparações semelhantes. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico⁶⁴ (parada dos movimentos intestinais), febre⁴⁹ ou neutropenia⁴⁴ (diminuição de um tipo de células⁹ de defesa no sangue⁴⁵: neutrófilos⁴⁶) grave, tratamento de suporte com antibióticos deve ser administrado. Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é recomendada para o tratamento de diarreia²¹, nos seguintes casos:

• diarreia²¹ com febre⁴⁹;
• diarreia²¹ grave (requerendo hidratação intravenosa);
• pacientes com vômito⁶⁵ associado à diarreia²¹ tardia;
• diarreia²¹ persistindo por cerca de 48 horas após o início da terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função intestinal (número e quantidade de evacuações) do paciente retornar ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a necessidade de medicação antidiarreica. Se ocorrer diarreia²¹ grave a administração de TREBYXAN deve ser descontinuada e retomada em dose reduzida assim que o paciente se recuperar.

Doença inflamatória crônica e/ou obstrução intestinal
Em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser tratados com TREBYXAN.

Náuseas⁶⁶ e vômitos⁶⁷
O cloridrato de irinotecano é emetogênico⁶⁸ (provoca vômito⁶⁵), como os quadros de náuseas⁶⁶ e vômitos⁶⁷ podem ser intensos ocorrendo geralmente, durante ou logo após a infusão do cloridrato de irinotecano, recomenda-se que os pacientes recebam antieméticos⁶⁹ (medicamentos que combatem náusea⁷⁰ e vômitos⁶⁷) pelo menos 30 minutos antes da infusão de TREBYXAN. O médico também deve considerar a utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético⁷¹ se necessário. Pacientes com vômito⁶⁵ associado à diarreia²¹ tardia devem ser hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico
Tontura⁷² foi observada e pode, algumas vezes, representar evidência sintomática⁷³ de hipotensão⁷⁴ ortostática (queda da pressão arterial⁷⁵ relacionada a posição em pé) em pacientes com desidratação⁵⁹.

Renal⁷⁶
Elevações dos níveis séricos (no sangue⁴⁵) de creatinina⁷⁷ ou ureia⁷⁸ (substâncias que indicam a função renal⁷⁶) foram observadas. Ocorreram casos de insuficiência renal⁷⁹ aguda (prejuízo na função dos rins⁸⁰). Esses eventos foram atribuídos a complicações infecciosas ou à desidratação⁵⁹, relacionada à náusea⁷⁰, vômitos⁶⁷ ou diarreia²¹. Há raros relatos de disfunção renal⁷⁶ (mau funcionamento dos rins⁸⁰) decorrente de síndrome⁵² de lise⁸¹ tumoral (série de alterações do organismo decorrentes da morte e destruição das células⁹ tumorais).

Respiratório
Observou-se um tipo de dispneia⁸² (falta de ar); mas é desconhecido o quanto doenças preexistentes e/ou envolvimento pulmonar maligno (presença de tumor⁸³ no pulmão⁸⁴) contribuem para o quadro. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos pacientes evoluiu com uma síndrome⁵² pulmonar, com potencial de morte, que se apresenta através de dispneia⁸², febre⁴⁹ e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax⁸⁵ (padrão de radiografia de tórax⁸⁵). Porém, o quanto o cloridrato de irinotecano contribuiu para estes eventos é desconhecido, pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, doença pulmonar não maligna preexistente.

Doença pulmonar intersticial⁸⁶ (tipo de comprometimento pulmonar), manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante terapia com irinotecano. São fatores de risco para o desenvolvimento desta complicação: doenças pulmonares preexistentes, uso de medicamentos pneumotóxicos (tóxicos para os pulmões⁸⁷), radioterapia⁴⁷ (tratamento com radiação) e uso de fatores de estimulação de colônias (substâncias que agem na medula óssea³⁹ estimulando a produção de células sanguíneas⁴⁰). Na presença de um ou mais destes fatores o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas²² respiratórios antes e durante a terapia com TREBYXAN.

Outros
Uma vez que este produto contém sorbitol², não é recomendado o uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose⁸⁸.

Atenção: este medicamento contém açúcar⁸⁹, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Uso em Populações Especiais
Pediátrico - a eficácia do cloridrato de irinotecano em pacientes pediátricos não foi estabelecida.
Idosos - recomendações específicas de dosagem podem se aplicar a essa população e dependem do esquema utilizado.
Insuficiência Hepática⁹⁰ - em pacientes com hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de bilirrubina⁹¹ no sangue⁴⁵), o clearance do irinotecano, é diminuído e, portanto, o risco de hematotoxicidade (toxicidade⁵³ das células sanguíneas⁴⁰) é aumentado. O uso de irinotecano em pacientes com concentração de bilirrubina⁹¹ sérica total acima de 3,0 vezes o limite superior estabelecido pelo laboratório, administrado como agente único no esquema terapêutico de uma a cada 3 semanas ainda não foi estabelecida (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). A função hepática⁹² (do fígado³³) basal deve ser obtida antes do início do tratamento e monitorada mensalmente, com novas coletas se clinicamente indicado.
Radioterapia⁴⁷ - pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica⁴⁸/abdominal têm maior risco de mielossupressão (diminuição da função da medula óssea³⁹, órgão responsável pela produção das células⁹ sanguíneas) após a administração de cloridrato de irinotecano. Estes casos exigem cautela no tratamento de pacientes com extensa radiação prévia. Dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem ser necessárias.

Performance Status (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)
Pacientes com graus piores de “performance status” (estado geral do paciente) possuem risco aumentado de desenvolverem eventos adversos relacionados ao irinotecano. Recomendações específicas de dosagem para pacientes com ECOG performance status de 2 podem se aplicar a essa população, dependendo do esquema utilizado. Pacientes com performance status de 3 ou 4 não devem receber cloridrato de irinotecano. Em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) que compararam pacientes recebendo cloridrato de irinotecano/5-fluoruracila/folinato de cálcio ou 5-fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores de hospitalização, neutropenia⁴⁴ febril (pacientes com diminuição do número de neutrófilos⁴⁶, que evoluíram com febre⁴⁹), tromboembolismo⁹³ (formação de coagulo⁹⁴ dentro de vaso sanguíneo), descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em pacientes com performance status basal de 2, quando comparados a pacientes com performance status basal de 0 ou 1.

Neoplasia⁸ gástrica - pacientes com neoplasia⁸ gástrica parecem apresentar mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o cloridrato de irinotecano é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada nesses pacientes.

Uso Durante a Gravidez¹⁹
Estudos mostram que o cloridrato de irinotecano é teratogênico⁹⁵ (causa malformação⁹⁶) em ratos e coelhos. TREBYXAN pode causar danos ao feto⁹⁷ quando administrado a mulheres grávidas. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Caso o cloridrato de irinotecano seja utilizado durante a gravidez¹⁹ ou a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esse medicamento, ela deve ser informada dos riscos potenciais ao feto⁹⁷. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez¹⁹ enquanto estiverem sendo tratadas com este medicamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez¹⁹.

Uso Durante a Lactação⁹⁸
Cinco minutos após a administração intravenosa de irinotecano marcado (medicamento marcado com radioatividade) em ratas, detectou-se radioatividade no leite, com concentrações plasmáticas (no sangue⁴⁵) até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma⁹⁹ (no sangue⁴⁵) 4 horas após a administração. Assim, devido a muitos medicamentos serem excretados no leite materno e o potencial para reações adversas graves em lactentes¹⁰⁰ (crianças que mamam no peito¹⁰¹), recomenda-se que a amamentação¹⁰² seja descontinuada durante o tratamento com o produto.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito de cloridrato de irinotecano sobre a habilidade de dirigir e/ou operar máquinas não foi avaliado. 
Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura⁷² ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas após a administração de TREBYXAN, e aconselhados a não dirigir e/ou operar máquinas se estes sintomas²² ocorrerem.

Interações Medicamentosas
A coadministração (ao mesmo tempo) de TREBYXAN com inibidores de suas enzimas metabolizadoras (enzimas que transformam o medicamento) pode resultar em maior exposição ao TREBYXANe seu metabólito¹⁶ ativo SN-38 (substância ativa). Médicos devem levar isso em consideração ao administrar TREBYXAN com estes medicametos.

Cetoconazol - o clearance (eliminação) do cloridrato de irinotecano é reduzido significativamente em pacientes recebendo concomitantemente cetoconazol (tipo de antifúngico), aumentando assim a exposição ao SN-38. O cetoconazol deve ser descontinuado pelo menos 1 semana antes de iniciar o tratamento com cloridrato de irinotecano e não deve ser administrado durante a terapia com cloridrato de irinotecano.

Sulfato de atazanavir - tem o potencial de aumentar a exposição sistêmicaao SN-38 o metabólito¹⁶ ativo do cloridrato de irinotecano. Médicos devem levar isto em consideração quando coadministrar estes medicamentos.

Anticonvulsivantes - a coadministração de medicamentos anticonvulsivantes indutores do CYP3A (que induz a metabolização de outras drogas pelo fígado³³) (por ex.: carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína) reduzem a exposição ao metabólito¹⁶ ativo SN-38. Deve-se ter cautela ao iniciar ou substituir anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos 1 semana antes do inicio da terapia com cloridrato de irinotecano em pacientes que requerem tratamento com anticonvulsivantes.

Erva de São João (Hypericum perforatum): a exposição ao metabólito¹⁶ SN-38 é reduzida em pacientes recenendo a erva de São João concomitantemente. A erva de São João deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do primeiro ciclo de cloridrato de irinotecano, e não deve ser administrada durante todo o tratamento com TREBYXAN.

Bloqueadores neuromusculares - a interação entre cloridrato de irinotecano e bloqueadores neuromusculares (uma classe de medicamentos que bloqueia a interação entre nervos e músculos¹⁰³) não pode ser descartada, uma vez que ele pode prolongar o efeito neuromuscular do suxametônio (um tipo de bloqueador neuromuscular) e antagonizar (bloquear o efeito) de outros bloqueadores neuromusculares.

Agentes antineoplásicos - eventos de cloridrato de irinotecano, como a mielossupressão (diminuição da função da medula óssea³⁹, órgão responsável pela produção das células sanguíneas⁴⁰) e a diarreia²¹, podem ser exacerbados (aumentados) pela associação com outros agentes antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.

Dexametasona - foi relatada linfocitopenia (redução do número de linfócitos, células sanguíneas⁴⁰ de defesa) em pacientes em tratamento com cloridrato de irinotecano, sendo possível que a administração de dexametasona como profilaxia (ação preventiva) antiemética possa aumentar a probabilidade de ocorrência de linfocitopenia. Contudo, não foram observadas infecções⁵⁷ graves e nenhuma complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia. Foi também relatada hiperglicemia¹⁰⁴ (concentração elevada de glicose¹⁰⁵ no sangue⁴⁵) em pacientes com um histórico de diabetes mellitus¹⁰⁶ ou evidência de intolerância à glicose¹⁰⁵ previamente à administração de cloridrato de irinotecano. É provável que a dexametasona, aplicada como profilaxia (prevenção) antiemética, possa ter contribuído para o surgimento de hiperglicemia¹⁰⁴ em alguns pacientes.

Laxantes¹⁰⁷ - é esperado que laxantes¹⁰⁷ (que estimulam a eliminação das fezes) usados durante a terapia com o irinotecano piorem a incidência¹⁰⁸ ou gravidade da diarreia²¹.

Diuréticos¹⁰⁹ - desidratação⁵⁹ secundária a vômitos⁶⁷ e/ou diarreia²¹ pode ser induzida pelo cloridrato de irinotecano. O médico pode considerar a suspensão do diurético¹¹⁰ (medicamento que atua no rim¹¹¹) durante o tratamento com o irinotecano e durante períodos ativos de vômitos⁶⁷ e diarreia²¹.

Bevacizumabe - resultados de um estudo específico de interação medicamentosa demonstraram nenhum efeito significativo do bevacizumabe (tipo de antineoplásico – anticorpo¹¹² monoclonal) na farmacocinética de irinotecano e seu metabólito¹⁶ ativo SN-38.

Vacinas - a administração de vacinas vivas ou atenuadas (microrganismo mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos (imunidade¹¹³ diminuída) por agentes quimioterápicos, incluindo cloridrato de irinotecano, pode resultar em infecções⁵⁷ graves ou fatais. A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes recebendo cloridrato de irinotecano. As vacinas mortas ou inativadas podem ser administradas. Entretanto, a resposta a tais vacinas pode ser diminuída.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde¹¹⁴.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

TREBYXAN deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC), protegido da luz. Os frascos contendo o medicamento acabado devem ser protegidos da luz, mantidos dentro do cartucho até a utilização. O medicamento não deve ser congelado, mesmo quando diluído. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto
TREBYXAN apresenta-se na forma de solução límpida, ligeiramente amarela a amarela pálida, livre de partículas visíveis. O produto apresenta odor característico.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Posologia
Todas as doses de TREBYXAN devem ser administradas em infusão intravenosa (dentro da veia) ao longo de 30 a 90 minutos.

TREBYXAN é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados exclusivamente pelo médico responsável de acordo com o tipo de neoplasia⁸ e a resposta ao tratamento. Para maiores informações sobre a posologia do medicamento, consulte o seu médico ou a bula específica para o profissional de saúde¹¹⁴.

Modo de usar
Precauções no Preparo e Administração - TREBYXAN deve ser preparado exclusivamente por um profissional habilitado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você faltar a uma sessão programada de quimioterapia¹¹⁵ com esse medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

As seguintes reações adversas foram observadas durante os estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) realizados com irinotecano, para as diversas indicações e posologias:

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m² em esquema de dose semanal.
Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI (National Cancer¹¹⁶ Institute - Instituto Nacional do Câncer¹¹⁶) Relacionados ao Fármaco¹⁸ Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

 

Distúrbios Gastrintestinais	diarreia21 tardia (que ocorre depois de 8 horas após a administração do produto), náusea70 (enjoo), vômitos67, diarreia21 precoce, dor/cólicas28 abdominais, anorexia117 (falta de apetite), estomatite118 (inflamação119 da mucosa120 da boca121)
Distúrbios do Sangue45 e Sistema Linfático122	leucopenia123 (redução de células9 de defesa no sangue45), anemia36, neutropenia44 (diminuição de um tipo de células9 de defesa no sangue45: neutrófilos46)
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	astenia124 (fraqueza), febre49
Distúrbios Metabólicos e  Nutricionais	perda de peso, desidratação59
Distúrbios na Pele14 e Tecido125  Subcutâneo126	alopecia127 (perda de cabelo128)
Distúrbios Vasculares129	eventos tromboembólicos (formação de coágulos nos vasos sanguíneos130)*

*Incluem angina¹³¹ pectoris (dor no peito¹⁰¹ por doença do coração¹³²), trombose¹³³ arterial (trombo¹³⁴ ou coágulo⁹⁴ nas artérias¹³⁵), infarto¹³⁶ cerebral (interrupção do fornecimento de sangue⁴⁵ para alguma região do cérebro¹³⁷), acidente vascular cerebral¹³⁸ (derrame¹³⁹), tromboflebite¹⁴⁰ profunda (presença de coágulo⁹⁴ com inflamação¹¹⁹ do vaso sanguíneo), embolia¹⁴¹ de extremidade inferior (trombo¹³⁴ ou coágulo⁹⁴ proveniente dos membros inferiores), parada cardíaca, infarto do miocárdio¹⁴² (interrupção do fornecimento de sangue⁴⁵ para o coração¹³²), isquemia¹⁴³ miocárdica (infarto¹³⁶), distúrbio vascular¹⁴⁴ periférico (dos vasos sanguíneos¹³⁰ dos membros), embolia¹⁴¹ pulmonar (presença de êmbolo¹⁴⁵ – trombo¹³⁴, coágulo⁹⁴ no pulmão⁸⁴), morte súbita, tromboflebite¹⁴⁰, trombose¹³³ (presença de coágulo⁹⁴ nos vasos sanguíneos¹³⁰), distúrbio vascular¹⁴⁴ (do vaso).

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m² em esquema de dose a cada 3 semanas

Estão listados nas Tabelas a seguir, em ordem decrescente de frequência, os eventos adversos graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas (N=620).

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco¹⁸ Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Distúrbios Gastrintestinais	diarreia21 tardia, náusea70, dor/cólicas28 abdominais
Distúrbios do Sangue45 e Sistema Linfático146	leucopenia123, neutropenia44
Distúrbios na Pele14 e Tecido Subcutâneo147	alopecia127

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco¹⁸ Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Infecções57 e infestações	infecção51
Distúrbios Gastrintestinais	vômitos67, diarreia21 precoce, constipação148 (prisão de ventre), anorexia117
Distúrbios do Sangue45 e Sistema Linfático122	mucosite149 (úlceras150 na mucosa120, dor nos órgãos do aparelho digestivo)
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	anemia36, trombocitopenia41
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais	astenia124, febre49, dor
Distúrbios Hepatobiliares151	desidratação59, hipovolemia152 (desidratação59), bilirrubinemia (aumento das bilirrubinas153 no sangue45)
Distúrbios Respiratório, Torácico e Mediastinal	dispneia82 (falta de ar)
Distúrbios Laboratoriais (investigativo)	aumento da creatinina77

 

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco¹⁸ Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

 

Infecções57 e infestações	sepse50 (infecção51 generalizada)
Distúrbios Gastrintestinais	distúrbio retal, monilíase GI (infecção51 causada pelo fungo154 Cândida)
Distúrbios Gerais e no Local da  Administração	calafrios155, mal-estar, dor lombar,
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais	perda de peso, hipocalemia156 (diminuição de potássio no sangue45), hipomagnesemia (diminuição de magnésio no sangue45)
Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo157	eritema158 – rash159 (vermelhidão), sinais31 cutâneos
Distúrbios no Sistema Nervoso160	marcha anormal (alteração do andar), confusão, cefaleia161 (dor de cabeça162)
Distúrbios Cardiovasculares	hipotensão74 (queda da pressão), síncope163 (desmaio), distúrbios cardiovasculares
Distúrbios Renal76 e Urinário	infecção51 do trato urinário164
Distúrbios no Sistema Reprodutivo e Mamas165	dor nas mamas165
Distúrbios Laboratoriais (investigativo)	aumento da fosfatase alcalina166 (enzima15 do fígado33), aumento da gama-GT (enzima15 do fígado33)

Os seguintes eventos adicionais relacionados ao medicamento foram relatados nos estudos clínicos com cloridrato de irinotecano, mas não preencheram os critérios acima definidos como ocorrência > 10% de eventos relacionados ao medicamento (NCI graus 1 - 4 ou de NCI graus 3 ou 4): rinite²³, salivação aumentada, miose²⁴ (pupila pequena), lacrimejamento, diaforese²⁵ (suor excessivo), rubor facial (vermelhidão), bradicardia²⁶ (diminuição dos batimentos cardíacos), tonturas¹⁶⁷, extravasamento (escape acidental de medicamento para fora do vaso sanguíneo), síndrome⁵² da lise⁸¹ tumoral (sintomas²² provocados pela destruição das células⁹ do câncer¹¹⁶) e ulceração⁶¹ do cólon⁶ (formação de feridas no intestino grosso⁶²).

Experiência Pós-Comercialização
Distúrbios Cardíacos - foram observados casos de isquemia¹⁴³ miocárdica (infarto¹³⁶) após terapia com cloridrato de irinotecano predominantemente em pacientes com doença cardíaca de base (prévia), outros fatores de risco conhecidos para doença cardíaca ou quimioterapia¹¹⁵ citotóxica prévia (que destrói as células⁹ do câncer¹¹⁶).

Distúrbios Gastrintestinais - foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal (interrupção do trânsito intestinal), íleo paralítico⁶⁴ (diminuição dos movimentos do intestino), megacólon¹⁶⁸ (alargamento do intestino grosso⁶²) ou hemorragia¹⁶⁹ (sangramento) gastrintestinal, e raros casos de colite¹⁷⁰ (inflamação¹¹⁹ do intestino grosso⁶², cólon⁶), incluindo tifilite (inflamação¹¹⁹ do ceco¹⁷¹, uma região do intestino grosso⁶²) e colite¹⁷⁰ isquêmica (inflamação¹¹⁹ do intestino grosso⁶² devido a falta de irrigação sanguínea) ou ulcerativa (com formação de feridas). Em alguns casos, a colite¹⁷⁰ foi complicada por ulceração⁶¹ (formação de feridas), sangramento, íleo¹⁷² (parada da eliminação de gazes e fezes) ou infecção⁵¹. Casos de íleo¹⁷² sem colite¹⁷⁰ anterior também foram relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram relatados.
Foram observados raros casos de pancreatite¹⁷³ (inflamação¹¹⁹ no pâncreas¹⁷⁴) sintomática⁷³ ou elevação assintomática das enzimas pancreáticas.

Hipovolemia¹⁵² - foram relatados casos raros de distúrbio renal⁷⁶ e insuficiência renal⁷⁹ aguda (diminuição aguda da função dos rins⁸⁰), geralmente em pacientes que contraíram infecções⁵⁷ ou evoluíram com desidratação⁵⁹ por toxicidade⁵³ gastrintestinal grave (desidratação⁵⁹ por diarreia²¹).
Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal⁷⁹ (prejuízo na função dos rins⁸⁰), hipotensão⁷⁴ (queda de pressão) ou distúrbios circulatórios em pacientes que apresentaram episódios de desidratação⁵⁹ associadas a diarreia²¹ e/ou vômito⁶⁵, ou sepse⁵⁰ (infecção⁵¹ generalizada).

Distúrbios do Sistema Imune¹⁷⁵ - foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia¹⁷), inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactoides (reações alérgicas graves).

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo¹⁷⁶ - efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e parestesia¹⁷⁷ (sensação de formigamento) foram relatados.

Sistema nervoso¹⁶⁰ - distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. Em alguns casos, são observados durante ou logo após a infusão de cloridrato de irinotecano.

Distúrbios do Sistema Nervoso¹⁶⁰ - distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. Em alguns casos, o evento foi atribuído à síndrome⁵² colinérgica¹⁷⁸ (por excesso de estimulação) observada durante ou logo após a infusão de cloridrato de irinotecano.

Distúrbios Respiratórios, torácicos e mediastinais - doença pulmonar intersticial⁸⁶ (comprometimento pulmonar) presente como infiltrados pulmonares são incomuns durante terapia com cloridrato de irinotecano. Efeitos precoces tais como dispneia⁸² (falta de ar) foram relatados. Soluços também foram relatados.

Investigações: foram relatados casos raros de hiponatremia¹⁷⁹ (diminuição da quantidade de sódio no sangue⁴⁵) geralmente relacionada com diarreia²¹ e vômito⁶⁵. Foram muito raramente relatados aumentos dos níveis séricos das transaminases (por exemplo: TGO e TGP, enzimas hepáticas³² – que refletem a função do fígado³³) na ausência de metástase¹⁸⁰ progressiva do fígado³³.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?