Cloridrato de Amiodarona (Injetável 50 mg/mL)

(Bula do profissional de saúde)

O cloridrato de amiodarona é indicado para os seguintes casos:

• distúrbios graves do ritmo cardíaco, inclusive aqueles resistentes a outras terapêuticas;
• taquicardia² ventricular sintomática³;
• taquicardia² supraventricular sintomática³;
• alterações do ritmo associadas à síndrome⁴ de Wolff-Parkinson-White.

Devido às propriedades farmacológicas da amiodarona, cloridrato de amiodarona solução injetável está particularmente indicado quando esses distúrbios do ritmo forem capazes de agravar uma patologia⁵ clínica subjacente (insuficiência⁶ coronariana, insuficiência cardíaca⁷).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A amiodarona tem sido utilizada para suprimir um grande número de arritmias⁸ supraventricular e ventricular no útero⁹, em adultos e crianças incluindo AV nodal, taquicardia² juncional, flutter e fibrilação atrial, taquicardia² ventricular e fibrilação ventricular associada com doença arterial coronária e cardiomiopatia hipertrófica.

Em geral a eficácia da amiodarona é igual ou superior aos outros agentes antiarrítmicos e pode ter alcance em 60% a 80% da maioria das taquiarritmias¹⁰ supraventriculares (incluindo aquelas associadas com a síndrome⁴ de Wolff-Parkinson-White) e 40% a 60% para taquiarritmias¹⁰ ventriculares.

Além disso, considerando o uso da amiodarona em ressuscitação cardiopulmonar, segue abaixo os resultados de eficácia: A segurança e a eficácia da amiodarona I.V. em pacientes que tiveram parada cardíaca resistente a desfibrilação ventricular fora do hospital foram avaliadas em 2 estudos duplo-cegos: o estudo ARREST (uma comparação de amiodarona ao placebo¹¹) e o estudo ALIVE (uma comparação de amiodarona à lidocaína). O principal desfecho primário de ambos os estudos foi a admissão dos sobreviventes no hospital.

No estudo ARREST, 504 pacientes com parada cardíaca fora do hospital, resultante de fibrilação ventricular ou taquicardia² ventricular sem pulso, resistente a 3 ou mais choques para desfibrilação e epinefrina, foram randomizados para receber 300 mg de amiodarona diluída em 20mL de solução de glicose¹² 5% rapidamente injetada na veia periférica (246 pacientes) ou para receber placebo¹¹ (258 pacientes). Dos 197 pacientes (39%) que sobreviveram para serem admitidos no hospital, a amiodarona aumentou significativamente as chances de ressuscitação e internação hospitalar: 44% no grupo recebendo amiodarona contra 34% no grupo recebendo placebo¹¹, respectivamente (p = 0,03). Após ajuste de outros prognósticos de resultado independentes, a proporção de admissão de sobreviventes ao hospital no grupo da amiodarona quando comparada ao grupo do placebo¹¹ foi 1,6 (intervalo de confiança 95%, 1,1 a 2,4; p = 0,02).

Um número maior de pacientes no grupo recebendo amiodarona do que no grupo recebendo placebo¹¹ apresentou hipotensão¹³ (59% contra 25%, p = 0,04) ou bradicardia¹⁴ (41% contra 25%, p = 0,004).

No estudo ALIVE, 347 pacientes com fibrilação ventricular resistentes a 3 tentativas de desfibrilação por choque¹⁵, epinefrina e um posterior choque¹⁵ para desfibrilação ou com recorrência¹⁶ de fibrilação ventricular após desfibrilação inicialmente bem sucedida foram randomizados para receber amiodarona (5mg/kg de peso corpóreo estimado, diluídos em 30mL de solução de glicose¹² a 5%) e lidocaína semelhante ao placebo¹¹ ou lidocaína (1,5mg/kg na concentração de 10mg/mL) e amiodarona semelhante ao placebo¹¹ contendo o mesmo diluente (polissorbato 80). Dos 347 pacientes incluídos no estudo, a amiodarona aumentou significativamente as chances de ressuscitação para a admissão hospitalar: 22,8% no grupo recebendo amiodarona (41 pacientes dos 180) e 12% no grupo recebendo lidocaína (20 pacientes de 167) [p = 0,009]. Após ajuste de outros fatores que podem influenciar a probabilidade de sobrevivência¹⁷, a proporção de sobreviventes para admissão hospitalar no grupo recebendo amiodarona quando comparada ao grupo recebendo lidocaína foi 2,49 (intervalo de confiança 95%, 1,28 a 4,85; p = 0,007). Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na proporção de pacientes que precisaram de tratamento para bradicardia¹⁴ com atropina ou tratamento pressor com dopamina¹⁸ ou nas proporções dos pacientes recebendo lidocaína de maneira aberta no estudo.

A proporção de pacientes nos quais ocorreu assistolia após choque¹⁵ para desfibrilação, após administração da droga inicial do estudo, foi significativamente maior no grupo recebendo lidocaína (28,9%) do que no grupo recebendo amiodarona (18,4%), p = 0,04.

REFERÊNCIAS

Chaitman BR. Exercise stress testing. In: Braunwald E, editor. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1997. p.153 - 176.

Estudo ARREST: Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, Cummins RO, Doherty AM, Fahrenbruch CE, et al. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to shock-refractory ventricular fibrillation or tachycardia. N Engl J Med 1999;341:871 - 8.

Estudo ALIVE: Dorian P, Cass D, Schwartz B, Cooper R, Gelaznikas R, Barr A. Amiodarone as compared with lidocaine for shock- resistant ventricular fibrillation. N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):884 - 90.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

A amiodarona é um agente antiarrítmico¹⁹ com as seguintes propriedades:

Propriedade antiarrítmica

• prolongamento da fase 3 do potencial de ação da fibra cardíaca devido principalmente a redução da corrente de potássio (classe III de Vaughan Williams); este prolongamento não está relacionado com a frequência cardíaca;
• diminuição do automatismo sinusal levando a bradicardia¹⁴ que não responde à administração de atropina;
• inibição adrenérgica alfa e beta não competitiva;
• retardo da condução sino-atrial, atrial e nodal, mais nítido quando a frequência cardíaca é mais rápida;
• nenhuma alteração na condução intra-ventricular;
• aumento dos períodos refratários²⁰ e diminuição da excitabilidade miocárdica em nível atrial, nodal e ventricular;
• diminuição da condução e aumento dos períodos refratários²⁰ nas vias acessórias atrio-ventriculares.
• Propriedade anti-isquêmica
• diminuição do consumo de oxigênio por diminuição moderada da resistência periférica²¹ e redução da frequência cardíaca;
• propriedades antagonistas não competitivas alfa e beta-adrenérgicas;
• aumento do débito coronário por efeito direto sobre a musculatura lisa das artérias²² miocárdicas;
• manutenção do débito cardíaco²³ devido a diminuição da pressão aórtica e da resistência periférica²¹.

Propriedades farmacocinéticas

A amiodarona é metabolizada principalmente pelo CYP 3A4, e também pelo CYP 2C8.

A amiodarona e seu metabólito²⁴, desetilamiodarona, apresentam in vitro um potencial de inibir os CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 e 2C8. A amiodarona e a desetilamiodarona tem também um potencial para inibir alguns transportadores, tais como a glicoproteína- P e o transportador de cátions orgânicos - OCT2 (um estudo mostra um aumento de 1,1% na concentração de creatinina²⁵, um substrato de OCT2). Dados in vivo descrevem interações da amiodarona sobre substratos de CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 e P-gp.

Após injeção²⁶, a concentração de amiodarona diminui rapidamente no sangue²⁷, enquanto ocorre uma impregnação dos tecidos. A atividade atinge o máximo em cerca de 15 minutos e se esgota em 4 horas. Caso não haja nova administração, o fármaco²⁸ é eliminado progressivamente. A amiodarona se acumula nos tecidos caso haja nova injeção²⁶ ou administração oral.

A meia-vida da amiodarona é longa, incluindo variabilidade interpaciente considerável (20 a 100 dias). Durante os primeiros dias de tratamento com cloridrato de amiodarona o produto se acumula em quase todos os tecidos, particularmente no tecido adiposo²⁹. A eliminação ocorre após alguns dias e a concentração plasmática no estado de equilíbrio é atingida entre o período de um a alguns meses dependendo de cada paciente.

Essas características justificam o emprego de doses de ataque, que visam criar rapidamente a impregnação tissular³⁰ necessária à atividade terapêutica³¹.

A iodina é parcialmente removida da molécula e é encontrada na urina³² como ioduro; isto corresponde a 6mg/24 horas quando uma dose de 200mg de amiodarona é administrada diariamente. A parte remanescente da molécula, portanto incluindo a maior parte de iodina, é eliminada nas fezes após excreção hepática³³. A amiodarona é eliminada essencialmente por via biliar.

O clearance plasmático da amiodarona é baixo e a excreção renal³⁴ insignificante o que permite o emprego de cloridrato de amiodarona nas posologias habituais nos pacientes com insuficiência renal³⁵.

Após a interrupção do tratamento a eliminação continua durante muitos meses. A persistência de uma atividade residual durante 10 dias a um mês deve ser levada em conta durante a condução do tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, a amiodarona causou um aumento de tumores foliculares de tireoide³⁶ (adenoma³⁷ e/ou carcinoma³⁸) em ambos os sexos com exposição clinicamente relevantes.

Como os sinais³⁹ de mutagenicidade são negativos, é proposto um mecanismo epigênico em vez de genotóxico para este tipo de indução de tumor⁴⁰. No camundongo, os carcinomas não foram observados, mas foi observada uma hiperplasia⁴¹ folicular da tiroide, dose-dependente.

Estes efeitos sobre a tiroide em ratos e camundongos são muito provavelmente devido a efeitos da amiodarona na síntese e/ou liberação de hormônios da glândula⁴² tiroide. A relevância destes achados é considerada baixa.

CONTRAINDICAÇÕES

O cloridrato de amiodarona é contraindicado nos seguintes casos:

• hipersensibilidade conhecida ao iodo, à amiodarona ou a quaisquer componentes da fórmula;

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes:

• com bradicardia¹⁴ sinusal, bloqueio sino-atrial e doença do nó sinusal⁴³ (risco de parada sinusal), distúrbios severos de condução atrioventricular, a menos que o paciente esteja com um marcapasso⁴⁴ implantado;
• com distúrbios de condução bi ou tri-fasciculares, a menos que o paciente tenha um marcapasso⁴⁴ implantado ou esteja em uma unidade assistencial especial e amiodarona seja administrada com retaguarda de marcapasso⁴⁴ de demanda;
• com hipotensão arterial⁴⁵ severa, colapso⁴⁶ circulatório;
• com hipotensão¹³, insuficiência respiratória⁴⁷ severa, miocardiopatia⁴⁸ ou insuficiência cardíaca⁷ (possível agravamento);
• que fazem uso de associação com medicamentos que possam induzir torsade de pointes (vide Interações Medicamentosas);
• com doença tireoidiana;
• gestação, exceto em circunstâncias excepcionais (vide Gravidez⁴⁹);
• lactação⁵⁰ (vide Lactação⁵⁰).

Categoria de risco na gravidez⁴⁹: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁴⁹.

Todas estas contraindicações listadas não se aplicam quando a amiodarona é utilizada na sala de emergência⁵¹ em casos de fibrilação ventricular resistente a ressuscitação cardiopulmonar por choque¹⁵ (desfibrilador).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências

A injeção²⁶ intravenosa é geralmente desaconselhada devido aos riscos hemodinâmicos (hipotensão¹³ severa, colapso⁴⁶ circulatório). Sempre que possível, utilize o medicamento por infusão intravenosa.

A injeção²⁶ intravenosa deve ser realizada somente em emergência⁵¹ quando falharem as alternativas terapêuticas, e somente em uma unidade de terapia intensiva⁵² sob monitoramento contínuo (ECG, pressão sanguínea).

A dosagem recomendada é de aproximadamente 5mg/kg de peso corpóreo. Exceto nos casos de fibrilação ventricular resistente à ressuscitação cardiopulmonar por choque¹⁵, a amiodarona deve ser administrada por um período mínimo de 3 minutos. A injeção²⁶ intravenosa não deve ser repetida antes de 15 minutos após a primeira, mesmo que tenha sido somente uma ampola (possível colapso⁴⁶ irreversível).

Não misturar outras preparações na mesma seringa⁵³. Não injetar outras preparações na mesma linha de infusão.

Caso seja necessário continuar o tratamento com amiodarona, deve-se seguir com a administração por infusão intravenosa (vide Posologia e Modo de Usar).

Distúrbios cardíacos (vide Reações Adversas)

Foi reportado o aparecimento de novas arritmias⁸ ou a piora de arritmias⁸ tratadas, algumas vezes de forma fatal. É importante, porém difícil, diferenciar uma falta de efeito do medicamento de um efeito pró-arrítmico associado ou não a uma piora da condição cardíaca. Os efeitos pró-arrítmicos são mais raramente reportados com amiodarona do que com outros agentes antiarrítmicos, e geralmente ocorrem no contexto de fatores que prolongam o intervalo QT, tais como interações medicamentosas e/ou distúrbios eletrolíticos (vide Interações Medicamentosas e Reações Adversas). Apesar do prolongamento do intervalo QT, a amiodarona exibe baixa atividade torsadogênica.

Bradicardia¹⁴ severa (vide Interações Medicamentosas)

Casos de bradicardia¹⁴ severa, potencialmente com risco de vida e bloqueio cardíaco⁵⁴ foram observados quando a amiodarona é administrada em combinação com sofosbuvir em combinação com outro antiviral de ação direta ao vírus⁵⁵ da hepatite⁵⁶ C, tais como daclatasvir, simeprevir, ou ledipasvir. Portanto, a coadministração destes agentes com amiodarona não é recomendada.

Se o uso concomitante com amiodarona não puder ser evitado, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados quando se iniciar o uso de sofosbuvir em combinação com outros antivirais de ação direta. Pacientes identificados com alto risco de bradiarritmia devem ser monitorados continuamente por pelo menos 48 horas em um ambiente clínico adequado, após o início do tratamento concomitante com sofosbuvir.

Devido à meia vida longa da amiodarona, um monitoramento apropriado também deve ser realizado em pacientes que descontinuaram a amiodarona dentro dos últimos meses e que iniciarão com sofosbuvir em combinação com outros antivirais de ação direta.

Os pacientes recebendo esses medicamentos para hepatite⁵⁶ C com amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser advertidos sobre os sintomas⁵⁷ de bradicardia¹⁴ e bloqueio cardíaco⁵⁴ e, caso ocorra, devem ser orientados a procurar imediatamente um médico.

Distúrbios pulmonares

(vide Reações Adversas)

O aparecimento de dispneia⁵⁸ ou tosse não produtiva pode estar relacionado à toxicidade⁵⁹ pulmonar tal como pneumonite⁶⁰ intersticial⁶¹. Casos muito raros de pneumonite⁶⁰ intersticial⁶¹ têm sido relatados com o uso intravenoso de amiodarona. Deve-se realizar raio-X de tórax⁶², quando há suspeita de pneumonite⁶⁰ em pacientes que desenvolveram dispneia⁵⁸ de esforço, isolada ou associada com piora do estado geral (fadiga⁶³, perda de peso, febre⁶⁴). A terapia com amiodarona deve ser reavaliada visto que a pneumonite⁶⁰ intersticial⁶¹ é geralmente reversível após a retirada precoce de amiodarona (sinais³⁹ clínicos geralmente regridem dentro de 3 a 4 semanas, seguido por lenta melhora da função pulmonar e radiológica dentro de alguns meses), e deve ser considerado um tratamento com corticosteroides.

Foram observados casos muito raros de complicações respiratórias severas, às vezes fatais, geralmente no período imediato após uma cirurgia (síndrome⁴ de angústia respiratória do adulto); isto pode estar relacionado com altas concentrações de oxigênio (vide Interações Medicamentosas e Reações Adversas).

Distúrbios hepáticos

(vide Reações Adversas)

Um monitoramento cuidadoso dos testes de função hepática³³ (transaminases) é recomendável assim que o uso da amiodarona for iniciado e regularmente durante o tratamento. Podem ocorrer distúrbios hepáticos agudos (incluindo insuficiência⁶ hepatocelular severa ou insuficiência hepática⁶⁵, algumas vezes fatal) e crônicos, com o uso de amiodarona nas formas oral e intravenosa e nas primeiras 24 horas da administração por via I.V.. Portanto, a dose de amiodarona deve ser reduzida ou o tratamento descontinuado se o aumento de transaminases exceder três vezes o valor normal.

Os sinais³⁹ clínicos e biológicos de insuficiência hepática⁶⁵ crônica decorrente do uso oral de amiodarona podem ser mínimos (hepatomegalia⁶⁶, aumento das transaminases em até 5 vezes os valores normais) e reversíveis após a suspensão do tratamento, contudo foram relatados casos fatais.

Distúrbios oculares

Se ocorrer diminuição da visão⁶⁷ ou a mesma ficar embaçada, deve-se fazer prontamente um exame oftalmológico completo, incluindo fundoscopia. O aparecimento de neuropatia⁶⁸ óptica e/ou neurite⁶⁹ óptica que são distúrbios do nervo óptico requer a suspensão do tratamento com amiodarona, já que pode levar à cegueira.

Reações bolhosas severas

Reações cutâneas⁷⁰ com risco de morte ou até mesmo fatais, Síndrome de Stevens-Johnson⁷¹ (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica⁷² (NET) (vide Reações Adversas). Se sinais³⁹ ou sintomas⁵⁷ de SSJ, NET (ex.: rash⁷³ cutâneo⁷⁴ progressivo frequentemente com bolha⁷⁵ ou lesão⁷⁶ na mucosa⁷⁷) aparecerem, o tratamento com amiodarona deve ser descontinuado imediatamente.

Interações medicamentosas

(vide item 6. Interações Medicamentosas): O uso concomitante de amiodarona não é recomendado com os seguintes fármacos: beta-bloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio que diminuem a frequência cardíaca (verapamil, diltiazem), laxantes⁷⁸ que podem causar hipocalemia⁷⁹.

Precauções

A amiodarona injetável só deverá ser utilizada em meio hospitalar especializado sob monitoração contínua (ECG, pressão sanguínea).

Para evitar reações no local da injeção²⁶, cloridrato de amiodarona injetável deve, sempre que possível, ser administrado através de uma via venosa central (vide Reações Adversas).

Deve-se ter cautela nos casos de hipotensão¹³, insuficiência respiratória⁴⁷ severa, e insuficiência cardíaca⁷ severa ou descompensada.

Anestesia⁸⁰

(vide Interações Medicamentosas e Reações Adversas)

Antes da cirurgia, o anestesista deve ser informado sobre o tratamento com amiodarona.

Gravidez⁴⁹ e Lactação⁵⁰

A amiodarona é contraindicada durante a gravidez⁴⁹ em virtude de seus efeitos na glândula⁴² tireoide³⁶ do feto⁸¹, a menos que os benefícios superem os riscos ao feto⁸¹. A amiodarona é excretada no leite materno em quantidades significativas e por isso, é contraindicada em lactantes⁸².

Populações especiais

Pacientes idosos: em pacientes idosos, a redução da frequência cardíaca pode ser mais pronunciada com o uso da amiodarona.

Pacientes pediátricos: a segurança e eficácia da amiodarona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto a sua utilização não é recomendada.

A solução injetável de amiodarona contém álcool benzílico. Existem relatos de uma síndrome⁴ respiratória (“gasping syndrome” ) fatal em neonatos⁸³ (crianças com menos de 1 mês de vida) após a administração de soluções que contêm este conservante. Os sintomas⁵⁷ incluem desenvolvimento súbito de dificuldade respiratória, hipotensão¹³, bradicardia¹⁴ e colapso⁴⁶ cardiovascular.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

De acordo com os dados de segurança da amiodarona, não existem evidências de que a amiodarona prejudique a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações Farmacodinâmicas

Medicamentos que induzem torsade de pointes ou prolongamento do QT: As associações com medicamentos que podem induzir torsade de pointes são contraindicadas (vide Contraindicações)

• Medicamentos antiarrítmicos tais como: da Classe Ia, sotalol, bepridil;
• Medicamentos não antiarrítmicos tais como: vincamina, alguns agentes neurolépticos⁸⁴, cisaprida, eritromicina I.V., pentamidina (quando administradas por via parenteral), uma vez que existe um aumento no risco de ocorrer torsade de pointes potencialmente letal.
• Medicamentos que causam prolongamento QT: A administração concomitante de amiodarona com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT deve estar baseada em uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais para cada paciente, pois o risco de torsade de pointes pode aumentar (vide Advertências) e os pacientes devem ser monitorados quanto ao prolongamento do intervalo QT.
• Fluoroquinolonas devem ser evitadas por pacientes recebendo amiodarona.

Medicamentos que reduzem a frequência cardíaca ou que causam distúrbios de automatismo ou condução: As associações com estes medicamentos não são recomendadas.
Betabloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio que reduzem a frequência cardíaca (verapamil, diltiazem), uma vez que podem ocorrer distúrbios de automatismo (bradicardia¹⁴ excessiva) e de condução;

Medicamentos que podem induzir hipocalemia⁷⁹: As associações com os seguintes medicamentos não são recomendadas.

• Laxativos⁸⁵ estimulantes podem levar a hipocalemia⁷⁹ e consequentemente, aumento do risco de torsade de pointes. Por isso, devem ser utilizados outros tipos de laxantes⁷⁸; Deve-se ter cautela quando os seguintes medicamentos são utilizados em associação com cloridrato de amiodarona:
• Alguns diuréticos⁸⁶ indutores de hipocalemia⁷⁹, isolados ou combinados;
• Corticosteroides sistêmicos⁸⁷ (gluco-, mineralo-), tetracosactida;
• Anfotericina B (IV);
  Deve-se prevenir o início de hipocalemia⁷⁹ (e corrigir a hipocalemia⁷⁹); o intervalo QT deve ser monitorado e, em caso de torsade de pointes, não administrar antiarrítmicos (instituir marcapasso⁴⁴ ventricular; pode ser administrado magnésio I.V.).

Anestesia⁸⁰ geral (vide Precauções e Reações adversas): Foram relatadas complicações potencialmente severas em pacientes submetidos à anestesia⁸⁰ geral: bradicardia¹⁴ (irresponsiva à atropina), hipotensão¹³, distúrbios da condução, redução do débito cardíaco²³.
Foram observados casos muito raros de complicações respiratórias severas (síndrome⁴ de angústia respiratória aguda do adulto), às vezes fatais, geralmente no período pós-cirúrgico imediato. Isto pode estar relacionado com uma possível interação com altas concentrações de oxigênio.

Efeito de cloridrato de amiodarona sobre outros produtos

A amiodarona e/ou seu metabólito²⁴, a desetilamiodarona, inibem os CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e a glicoproteína P e podem aumentar a exposição de seus substratos.

Devido à longa meia-vida da amiodarona, as interações podem ser observadas por vários meses após a descontinuação da amiodarona.

Substratos P-gp

A amiodarona é um inibidor da P-gp. A administração concomitante com substratos da P-gp deverá resultar em aumento de suas exposições.

• Digitálicos: Pode ocorrer perturbação no automatismo (bradicardia¹⁴ excessiva) e na condução atrioventricular (ação sinérgica). Além disso, um aumento na concentração plasmática da digoxina é possível devido à redução do clearance de digoxina. Devem ser monitorados os níveis de digoxina plasmática e ECG. Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais³⁹ clínicos de toxicidade⁵⁹ digitálica. Pode ser necessário ajuste posológico do digitálico.
• Dabigatrana: Deve-se ter cautela quando a amiodarona é administrada com dabigatrana devido ao risco de sangramento. Se necessário, ajustar a dose de dabigatrana de acordo com as informações de sua bula.

Substratos do CYP 2C9

A amiodarona aumenta as concentrações de substratos da CYP 2C9 tais como varfarina ou fenitoína através da inibição do citocromo P450 2C9.

• Varfarina: A combinação de varfarina com amiodarona pode exacerbar o efeito do anticoagulante⁸⁸ oral, elevando o risco de sangramento. É necessário monitorar os níveis de protrombina⁸⁹ (INR) regularmente e ajustar as doses orais do anticoagulante⁸⁸ durante e após o tratamento com amiodarona.
• Fenitoína: A combinação de fenitoína com amiodarona pode resultar em superdose de fenitoína, resultando em sinais³⁹ neurológicos. Deve ser empregada monitoração clínica e a dose de fenitoína deve ser reduzida logo que surgirem sinais³⁹ de superdose. Devem ser determinados os níveis de fenitoína plasmática.

Substratos do CYP 2D6

• Flecainida: A amiodarona aumenta as concentrações plasmáticas da flecainida, pela inibição do citocromo CYP2D6. Portanto, a dose de flecainida deve ser ajustada.

Substratos do CYP P450 3A4

Quando tais substâncias são administradas concomitantemente com amiodarona, um inibidor do CYP3A4, pode ocorrer um aumento de suas concentrações no plasma⁹⁰, o que poderá acarretar num possível aumento de sua toxicidade⁵⁹.

• Ciclosporina: a combinação com amiodarona pode aumentar os níveis plasmáticos de ciclosporina. A dose deve ser ajustada.
• Fentanila: a combinação com amiodarona pode acentuar os efeitos farmacológicos da fentanila e aumentar o risco de toxicidade⁵⁹.
• Estatinas: o risco de toxicidade⁵⁹ muscular (ex.: rabdomiólise⁹¹) é aumentado pela administração concomitante de amiodarona e estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, tais como sinvastatina, atorvastatina e lovastatina. Recomenda-se o uso de estatinas não metabolizadas pelo CYP3A4 quando administradas com amiodarona.
• Outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4: lidocaína, tacrolimus, sildenafila, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina e colchicina.

Efeito de outros produtos sobre cloridrato de amiodarona

Os inibidores do CYP 3A4 e do CYP 2C8 podem ter um potencial para inibir o metabolismo⁹² da amiodarona e aumentar a sua exposição. Recomenda-se evitar inibidores do CYP 3A4 (por exemplo, suco de toranja e determinados medicamentos) durante o tratamento com amiodarona.

Outras interações medicamentosas com cloridrato de amiodarona (vide Advertências e Precauções)

A administração concomitante de amiodarona com sofosbuvir em combinação com outro antiviral de ação direta sobre o vírus⁵⁵ da Hepatite⁵⁶ C (como daclatasvir, simeprevir ou ledipasvir) não é recomendada, pois pode levar a bradicardia¹⁴ sintomática³ grave. O mecanismo para este efeito de bradicardia¹⁴ é desconhecido.

Se a coadministração não puder ser evitada, o monitoramento cardíaco é recomendado (vide Advertências e Precauções)

Alimentos

Evitar o consumo de suco de toranja.

Interferência em exames laboratoriais

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de cloridrato de amiodarona em exames laboratoriais.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

O cloridrato de amiodarona solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Características físicas e organolépticas do produto

Ampola de vidro âmbar contendo 3mL. Solução ligeiramente amarelada.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Devido às características farmacêuticas, não se deve utilizar concentrações inferiores a 600mg/L. Utilizar exclusivamente solução de glicose¹² 5% para diluição conservar a solução diluída em temperatura ambiente (15 a 30°C) ao abrigo da luz. A solução deve ser administrada dentro de 24 horas. Não misturar qualquer outro produto no líquido de infusão.

Incompatibilidades: na presença de amiodarona, equipamentos que contenham plasticizante (massa modelada acrescentada ao material plástico para obter as características necessárias) tais como DEHP (di-2-etilhexilftalato) podem liberar o plasticizante dentro da solução de infusão. Com objetivo de minimizar a exposição do paciente ao DEHP, a diluição final de amiodarona para infusão deve ser preferencialmente administrada através de sistemas que não contenham DEHP.

Infusão intravenosa

A dose de ataque usual é de 5mg/kg em 250mL de solução de glicose¹² a 5%, administrados por um período de 20 minutos a 2 horas. Isto pode ser repetido de 2 a 3 vezes por um período de 24 horas. A velocidade de infusão deve ser ajustada à evolução clínica.

O efeito terapêutico aparece dentro dos primeiros minutos e então decresce progressivamente, por este motivo uma infusão contínua deve ser instituída.

Dose de manutenção: 10 a 20mg/kg/dia (geralmente 600 a 800mg/24 h, até 1200mg/24 h) em 250mL de solução de glicose¹² a 5% durante alguns dias. O tratamento de manutenção por via oral deve ser iniciado no primeiro dia da infusão.

Administração em bolus⁹³ I.V. (vide Advertências)

Dose de 5mg/kg, a duração da injeção²⁶ jamais deverá ser inferior a 3 minutos. A preparação não deve ser misturada com outra preparação na mesma seringa⁵³.

No caso específico de fibrilação ventricular resistente a ressuscitação cardiopulmonar por choque¹⁵, a primeira dose de amiodarona 300mg (ou 5mg/kg) diluída em 20mL de solução de glicose¹² a 5% é administrada por injeção²⁶ I.V. em bolus⁹³. Uma dose adicional de 150mg (ou 2,5mg/kg) I.V. pode ser considerada se a fibrilação ventricular persistir.

Risco de uso por via de administração não recomendada: Não há estudos dos efeitos de cloridrato de amiodarona administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração: Caso o paciente esqueça de administrar uma dose, ele deverá administrá-la assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, esperar por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

POSIÇÃO ADEQUADA PARA ABERTURA DA AMPOLA COM ANEL DE RUPTURA (VIBRAC)

1. Deixar ampola na posição de aproximadamente 45° (minimizando o risco de que partículas caiam dentro da ampola).
   
   
2. Com a ponta do dedo polegar fazer apoio no estrangulamento. Com o dedo indicador envolver a parte superior da ampola (balão), pressionando-a para trás.
   
   

REAÇÕES ADVERSAS

As seguintes definições de frequência são usadas: muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1 e < 10%), incomum (≥ 0,1 e < 1%), raro (≥ 0,01 e < 0,1%) e muito raro (<0,01%) e frequência desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Reações Adversas	Frequência
Distúrbios sanguíneos e sistema linfático94
Neutropenia95, agranulocitose96	Desconhecida
Distúrbios cardíacos
Bradicardia14 geralmente moderada	Comum
Aparecimento de piora da arritmia97, seguida, às vezes, por parada cardíaca (vide Advertências e Interações medicamentosas)	Muito raro
Bradicardia14 acentuada, parada sinusal que pode determinar a descontinuidade do tratamento com amiodarona, principalmente nos pacientes com disfunção do nódulo sinusal98 e em pacientes idosos	Muito raro
Torsade de pointes (vide Advertências e Interações medicamentosas)	Desconhecida
Distúrbios endócrinos (vide Advertências e Precauções)
Hipertireoidismo99	Desconhecida
Síndrome4 de secreção inapropriada do hormônio100 antidiurético (SIADH)	Muito raro
Distúrbios oftálmicos
Neuropatia68 ótica/neurite69, que pode progredir para a cegueira (vide Advertências e	Desconhecida
Distúrbios gastrintestinais
Náusea101	Muito raro
Pancreatite102/pancreatite102 aguda	Desconhecida
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Reações no local da aplicação, tais como: dor, eritema103, edema104, necrose105, extravasamento, infiltração, inflamação106, endurecimento, tromboflebite107, flebite108, celulite109, infecção110 e modificação na pigmentação.	Comum
Distúrbios hepato-biliares (vide Advertências e Precauções)
Aumento isolado das transaminases séricas, que são normalmente moderadas (1,5 a 3 vezes o valor normal) no início da terapia. Os níveis podem retornar ao normal com redução da dose ou mesmo espontaneamente.	Muito raro
Distúrbios hepáticos agudos com aumento das transaminases séricas e/ou icterícia111, incluindo insuficiência hepática65, às vezes fatal (vide Advertências)	Muito raro
Distúrbios do sistema imunológico112
Choque anafilático113	Muito raro
Edema angioneurótico114 (Edema104 de Quincke)	Desconhecida
Distúrbios músculo-esquelético e de tecido conjuntivo115
Dor nas costas116	Desconhecida
Distúrbios do sistema nervoso117
Hipertensão118 intracraniana benigna (pseudo tumor40 cerebral), cefaleia119	Muito raro
Distúrbios psiquiátricos
Estado confusional/delírio120, alucinação121	Desconhecida
Distúrbios mamários e do sistema reprodutivo
Diminuição da libido122	Desconhecida
Distúrbios reapiratórios, torácicos e no mediastino123
Pneumonite60 intersticial61 ou fibrose124, às vezes fatal (vide Advertências), complicações respiratórias severas (síndrome4 de angústia	Muito raro
Broncoespasmo125 e/ou apneia126 em casos de deficiência respiratória severa e especialmente em	Muito raro
Distúrbios da pele127 e tecidos subcutâneos
Transpiração128	Muito raro
Eczema129, urticária130, reações cutâneas70 severas às vezes fatal incluindo necrólise epidérmica tóxica72/síndrome de Stevens-Johnson71,	Desconhecida
Distúrbios vasculares131
Queda da pressão sanguínea, geralmente moderada e transitória. Foram relatados casos de hipotensão13 severa ou colapso46 após	Comum
Rubor quente	Muito raro

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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