Mesigyna

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Mesigyna®
enantato de noretisterona + valerato de estradiol
Injetável 50 mg/mL + 5 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução injetável
Cartucho contendo 1 ampola de vidro com 1 mL de solução injetável

USO INTRAMUSCULAR
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Mesigyna® contém:

Veículo: óleo de rícino e benzoato de benzila.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÃO

Mesigyna® é indicado para contracepção² hormonal.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Quando usado corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando os intervalos entre as injeções são prolongados.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:

Propriedades Farmacodinâmicas

Mesigyna® previne a gravidez³ primeiramente inibindo a ovulação⁴ e alterando o muco cervical.

O efeito produzido no endométrio⁵ é similar ao observado com o uso de contraceptivos orais combinados (COCs). Um padrão de sangramento semelhante à menstruação⁶ normal é obtido com o uso de Mesigyna®.

Estudos de Segurança Pós Autorização (PASS) demonstraram que a frequência de diagnóstico⁷ de TEV (Tromboembolismo⁸ Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico⁷ de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidase varia entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

Um aumento adicional no risco de TEV em usuárias de contraceptivos injetáveis combinados (CICs) não pode ser excluído.

A eficácia contraceptiva das injeções mensais de Mesigyna® compara-se favoravelmente à eficácia de métodos que utilizam progestágenos isolados e à eficácia dos contraceptivos orais. Como Mesigyna® contém um estrogênio e um progestágeno, as precauções relacionadas a seu uso são similares àquelas dos COCs. O componente estrogênico presente em Mesigyna® é um estrogênio natural e seus níveis sanguíneos alcançam os picos da fase pré-ovulatória do ciclo menstrual normal. O componente progestagênico, o enantato de noretisterona, exerce efeitos progestagênicos típicos em mulheres, tais como efeitos antigonadotrópicos, transformação secretória do endométrio⁵ e espessamento do muco cervical.

Mesigyna® apresenta efeitos favoráveis no metabolismo⁹ lipídico.

Os contraceptivos injetáveis combinados como Mesigyna® demonstraram ter efeito mínimo na função hepática¹⁰ em usuárias saudáveis e não apresentam efeito de primeira passagem hepática¹⁰. Entretanto, uma vez que os hormônios esteroides contidos em contraceptivos injetáveis combinados são metabolizados no fígado¹¹, eles poderiam, teoricamente, provocar efeitos adversos em mulheres cuja função hepática¹⁰ já estivesse comprometida.

Propriedades Farmacocinéticas

Os componentes farmacologicamente ativos, noretisterona e estradiol, encontram-se totalmente biodisponíveis após injeção intramuscular¹² de enantato de noretisterona e valerato de estradiol. Após injeção intramuscular¹² de 50 mg de enantato de noretisterona em combinação com 5 mg de valerato de estradiol, a concentração plasmática máxima de estradiol (média entre 852 e 1570 pmol/L) é atingida em aproximadamente 2 dias e a concentração plasmática máxima de noretisterona de 4,7 a 10,1 nmol/L em aproximadamente 4,1 a 4,8 dias após a injeção intramuscular¹². Uma vez que a meia-vida terminal de estradiol é consideravelmente mais curta que a de noretisterona (a qual, por sua vez, é decorrente das diferentes taxas de liberação dos ésteres a partir do depósito), a segunda parte do período após a administração é dominada pelo componente progestagênico.

Ambos os componentes são completamente metabolizados. Uma pequena parte da noretisterona é transformada, in vivo, em etinilestradiol.

Em um estudo com administração intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona, esta conversão resultou em exposição sistêmica de etinilestradiol correspondente a uma dose oral equivalente a cerca de 4µg de etinilestradiol por dia, em média, por 8 semanas e não excedeu a dose média oral máxima equivalente a 20 µg de etinilestradiol por dia. Doses médias orais equivalentes por dia foram de cerca de 10 µg de etinilestradiol durante as duas primeiras semanas após administração de 200 mg de enantato de noretisterona e diminuíram para cerca de 5 µg de etinilestradiol na terceira semana e cerca de 2 µg de etinilestradiol a partir da quinta semana.

Considerando que a estrogenicidade da noretisterona já é conhecida e vivenciada na prática clínica, a descoberta de suas características metabólicas não altera as recomendações de uso preexistentes.

A biotransformação do estradiol segue a mesma via do hormônio¹³ endógeno.

Os metabólitos¹⁴ da noretisterona são excretados com a urina¹⁵ e fezes em proporções semelhantes. A excreção dos metabólitos¹⁴ do estradiol ocorre predominantemente por via renal¹⁶. Cerca de 85% da dose de ambas as substâncias são excretadas dentro do intervalo de 28 dias após a injeção¹⁷.

A administração repetida de Mesigyna® em intervalos de 28 dias provoca um leve acúmulo de enantato de noretisterona, alcançando-se um estado de equilíbrio logo após a terceira administração.

Com relação à farmacocinética e biotransformação dos fármacos, não se espera uma interação entre o enantato de noretisterona e o valerato de estradiol, já que é pouco provável que ocorra uma sobrecarga do metabolismo⁹, devido às taxas de liberação lentas a partir do depósito intramuscular e às consequentes baixas concentrações séricas dos princípios ativos.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos que indicassem risco inesperado a humanos durante estudos de tolerância sistêmica após administração de doses repetidas.

Estudos de longa duração em animais não indicaram potencial tumorigênico no caso de uso terapêutico de Mesigyna® em humanos.

O teste de Ames foi realizado com estradiol, noretisterona, enantato de noretisterona e acetato de noretisterona; a noretisterona também foi investigada no teste UDS. Estes estudos não indicaram potencial mutagênico ou genotóxico dos componentes.

Estudos sobre a embriotoxicidade e teratogenicidade do valerato de estradiol não indicaram risco de reações adversas em humanos após o uso inadvertido durante a gravidez³.

Em geral, não foi observada atividade teratogênica¹⁸ após a administração de enantato de noretisterona em ratos, coelhos e macacos; por outro lado, a administração de doses elevadas de enantato de noretisterona ou acetato de noretisterona durante o período de desenvolvimento dos órgãos genitais externos do feto¹⁹ provocou sinais²⁰ de virilização em fetos do sexo feminino (em ratas e macacas).

A avaliação da tolerância local da base oleosa de Mesigyna® (óleo de rícino e benzoato de benzila) em coelhos indicou um leve potencial de irritação.

CONTRAINDICAÇÕES

Como Mesigyna® contém uma combinação de estrogênio e progestágeno, as precauções relacionadas ao seu uso são similares às de contraceptivos orais combinados (COCs). Mesigyna® não deve ser usado em presença de qualquer uma das condições listadas abaixo:

• presença ou história de processos trombóticos²¹/tromboembólicos arteriais ou venosos, como por exemplo: trombose venosa profunda²², embolia²³ pulmonar, infarto do miocárdio²⁴; ou de um acidente vascular cerebral²⁵;
• presença ou história de sintomas²⁶ e/ou sinais²⁰ prodrômicos²⁷ de trombose²⁸ (por exemplo: episódio isquêmico²⁹ transitório, angina³⁰ pectoris);
• um alto risco para trombose²⁸ venosa ou arterial (veja item “Advertências e Precauções”);
• história de enxaqueca³¹ com sintomas²⁶ neurológicos focais;
• diabetes mellitus³² com alterações vasculares³³;
• doença hepática¹⁰ grave, enquanto os valores da função hepática¹⁰ não retornarem ao normal;
• presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• diagnóstico⁷ ou suspeita de neoplasias³⁴ dependentes de esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas³⁵);
• sangramento vaginal não-diagnosticado;
• diagnóstico⁷ ou suspeita de gravidez³;
• hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes de Mesigyna®.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de Mesigyna®, a sua utilização deve ser descontinuada.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Não há estudos epidemiológicos com contraceptivos injetáveis combinados (CICs) que avaliem fatores de risco. De modo geral, a experiência com o uso de contraceptivos orais combinados (COCs), relativa às precauções e advertências, deve ser considerada como base para a utilização de CICs.

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização dos contraceptivos combinados devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nesses casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos²¹ arteriais e venosos, como infarto do miocárdio²⁴, trombose venosa profunda²², embolia²³ pulmonar e acidentes vasculares³³ cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo⁸ venoso é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de quatro semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo de coorte³⁶ prospectivo³⁷, de três braços, sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os três primeiros meses. O risco geral de TEV em usuárias de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez³ e ao parto. Um aumento adicional no risco de TEV em usuárias de CICs não pode ser excluído.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos). O tromboembolismo⁸ venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda²² e/ou embolia²³ pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer contraceptivo hormonal combinado.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose²⁸ em outros vasos sanguíneos³⁸ como, por exemplo, em veias³⁹ e artérias⁴⁰ hepáticas⁴¹, mesentéricas⁴², renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs. Sintomas²⁶ de trombose venosa profunda²² (TVP) podem incluir: inchaço⁴³ unilateral em membro inferior ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou hiperemia⁴⁴ da pele⁴⁵ da perna.

Sintomas²⁶ de embolia²³ pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de dispneia⁴⁶ ou taquipneia⁴⁷, tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise⁴⁸, angina³⁰ aguda que pode aumentar com a respiração profunda, ansiedade, tontura⁴⁹ grave ou vertigem⁵⁰, taquicardia⁵¹ ou arritmia⁵² cardíaca. Alguns destes sintomas²⁶ (por exemplo, dispneia⁴⁶, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções⁵³ do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral²⁵, oclusão vascular⁵⁴ ou infarto do miocárdio²⁴ (IM). Sintomas²⁶ de um acidente vascular cerebral²⁵ podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face⁵⁵, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo, confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos⁵⁶; súbita dificuldade para caminhar, tontura⁴⁹, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia⁵⁷ repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão⁵⁸. Outros sinais²⁰ de oclusão vascular⁵⁴ podem incluir: dor súbita, inchaço⁴³ e cianose⁵⁹ de uma extremidade, abdome agudo⁶⁰.

Sintomas²⁶ de infarto do miocárdio²⁴ (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito⁶¹, braço ou abaixo do esterno⁶²; desconforto que se irradia para as costas⁶³, mandíbula⁶⁴, pescoço⁶⁵, braços, estômago⁶⁶; saciedade, indigestão ou sensação de asfixia⁶⁷, sudorese⁶⁸, náuseas⁶⁹, vômitos⁷⁰ ou tontura⁴⁹, fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia⁴⁶, taquicardia⁵¹ ou arritmia⁵² cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose²⁸ deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco⁷¹ individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que um simples risco cumulativo de fatores. Um CIC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação risco-benefício negativa (veja item “Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos²¹/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral²⁵, aumenta com:

• idade;
• obesidade⁷² (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m²);
• história familiar positiva (isto é, tromboembolismo⁸ venoso ou arterial detectado em um (a) irmão (ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem) – se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer CIC;
• imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do contraceptivo injetável combinado (CIC) – em casos de cirurgia programada a última injeção¹⁷ deve ter sido aplicada pelo menos com oito semanas de antecedência – e não reiniciá-lo até, pelo menos, duas semanas após o total restabelecimento;
• tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);
• dislipoproteinemia;
• hipertensão⁷³;
• enxaqueca³¹;
• valvopatia;
• fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias³⁹ varicosas e de tromboflebite⁷⁴ superficial na gênese do tromboembolismo⁸ venoso em usuárias de contraceptivos orais combinados.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo⁸ no puerpério⁷⁵ (para informações sobre gravidez³ e lactação⁷⁶ veja item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também foram associadas aos eventos adversos circulatórios em usuárias de contraceptivos orais combinados incluem: diabetes mellitus³², lúpus⁷⁷ eritematoso⁷⁸ sistêmico⁷⁹, síndrome⁸⁰ hemolítico-urêmica, patologia⁸¹ intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn⁸² ou colite⁸³ ulcerativa). Não existem dados disponíveis sobre o uso de CICs em usuárias que apresentam anemia falciforme⁸⁴, entretanto, usuárias que apresentam anemia falciforme⁸⁴ homozigota podem ter um risco aumentado de trombose²⁸.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaquecas⁸⁵ durante o uso de CICs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular⁵⁴ cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose²⁸ venosa ou arterial incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos⁸⁶ antifosfolipídios (anticorpos⁸⁶ anticardiolipina, anticoagulante⁸⁷ lúpico).

Na avaliação da relação risco/benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose²⁸ e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de contraceptivos hormonais.

Tumores

Há pouca evidência empírica a respeito dos efeitos de contraceptivos injetáveis combinados (CICs) e o risco de neoplasia⁸⁸. De modo geral, pode-se tomar como base a experiência observada com o uso de COCs.

Câncer⁸⁹ cervical

Em um estudo epidemiológico em mulheres da América Latina, não foi observada qualquer associação entre o uso de contraceptivos injetáveis mensais (contendo diidroxiprogesterona e um éster de estradiol) e o risco de câncer⁸⁹ cervical. Não foi observado um aumento no risco de desenvolvimento de lesões⁹⁰ cervicais de células⁹¹ escamosas intraepiteliais em usuárias de contraceptivos injetáveis nos EUA.

O fator de risco⁷¹ mais importante para o câncer⁸⁹ cervical é a infecção⁹² persistente por HPV (papilomavírus humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Câncer⁸⁹ de mama⁹³ / Câncer⁸⁹ de ovário⁹⁴

O efeito do estrogênio e do progestágeno contidos em Mesigyna® sobre o risco de desenvolvimento de câncer⁸⁹ de mama⁹³ e de câncer⁸⁹ de ovário⁹⁴ não foi avaliado.

Para mulheres que utilizam COCs, a avaliação do risco de câncer⁸⁹ de mama⁹³ está baseada em uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos, que relatou haver um pequeno aumento no risco relativo (RR = 1,24) para o diagnóstico⁷ de câncer⁸⁹ de mama⁹³. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer⁸⁹ de mama⁹³ é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer⁸⁹ de mama⁹³ em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer⁸⁹ de mama⁹³. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico⁷ precoce de câncer⁸⁹ de mama⁹³ em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer⁸⁹ de mama⁹³ diagnosticados em usuárias de primeira vez de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Tumores hepáticos

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, esses tumores provocaram hemorragias⁹⁵ intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor⁹⁶ hepático deve ser considerada no diagnóstico⁷ diferencial em usuárias de Mesigyna® que apresentarem dor intensa em abdome⁹⁷ superior, aumento do tamanho do fígado¹¹ ou sinais²⁰ de hemorragia⁹⁸ intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

Outras condições

Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial⁹⁹ em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão⁷³ clinicamente significativa, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão⁷³. Se for considerado apropriado, o uso de Mesigyna® pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos¹⁰⁰ se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de contraceptivo oral, e podem ocorrer em usuárias de CICs, no entanto, a evidência de uma associação é inconclusiva: icterícia¹⁰¹ e/ou prurido¹⁰² relacionados à colestase¹⁰³; formação de cálculos biliares; porfiria¹⁰⁴; lúpus⁷⁷ eritematoso⁷⁸ sistêmico⁷⁹; síndrome⁸⁰ hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham¹⁰⁵; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose¹⁰⁶.

Em mulheres com angioedema¹⁰⁷ hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas²⁶ de angioedema¹⁰⁷.

Como os hormônios esteroidais contidos nos contraceptivos injetáveis combinados (CICs) são metabolizados no fígado¹¹, eles poderiam, teoricamente, ocasionar efeitos adversos em mulheres cuja função hepática¹⁰ esteja comprometida. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática¹⁰ podem requerer a descontinuação do uso de Mesigyna®, até que os marcadores da função hepática¹⁰ retornem aos valores normais. A recorrência¹⁰⁸ de icterícia¹⁰¹ colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteróides sexuais, requer a descontinuação do uso de Mesigyna®.

Embora os CICs possam exercer efeito sobre a resistência periférica¹⁰⁹ à insulina¹¹⁰ e sobre a tolerância à glicose¹¹¹, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando CICs.

As seguintes condições foram associadas com o uso de COCs e podem estar presentes em usuárias de CICs: doença de Crohn⁸² e colite⁸³ ulcerativa, cloasma¹¹², especialmente em mulheres com história de cloasma¹¹² gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma¹¹² devem evitar a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando contraceptivo hormonal.

Como ocorre com todas as soluções oleosas, Mesigyna® deve ser injetado de forma muito lenta e exclusivamente por via intramuscular. Microembolismo pulmonar por soluções oleosas pode levar a sinais²⁰ e sintomas²⁶ como tosse, dispneia⁴⁶ e dor no peito⁶¹. Podem existir outros sinais²⁰ e sintomas²⁶ que incluem reações vasovagais como mal-estar, hiperidrose¹¹³, tontura⁴⁹, parestesia¹¹⁴ ou síncope¹¹⁵. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após a injeção¹⁷ e são reversíveis. O tratamento é, geralmente, de suporte como, por exemplo, pela administração de oxigênio.

Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso de Mesigyna®, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (por exemplo, episódio isquêmico²⁹ transitório) ou fatores de risco (por exemplo, história familiar de trombose²⁸ arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização de CICs. A frequência e a natureza dessas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e ser adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial⁹⁹, mamas³⁵, abdome⁹⁷ e órgãos pélvicos¹¹⁶, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os CICs não protegem contra infecções⁵³ causadas pelo HIV¹¹⁷ (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia

A eficácia de Mesigyna® pode ficar reduzida no caso de, por exemplo, prolongamento do intervalo recomendado entre as injeções (veja o item “Posologia e Modo de Usar”) ou por uso concomitante de outros medicamentos (veja o item “Interações Medicamentosas”).

Redução do controle do ciclo

Como ocorre com todos os contraceptivos hormonais, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Com Mesigyna®, foi observada baixa frequência de sangramento irregular (< 8%) e amenorreia¹¹⁸ (< 3%) e baixa taxa de descontinuação devido a sangramento irregular (5,1%). Após a primeira injeção¹⁷ de Mesigyna®, observa-se uma redução na duração do ciclo (11–15 dias).

Uma ou duas semanas após a primeira injeção¹⁷, ocorrerá sangramento semelhante ao menstrual. Isto é normal e, com a continuação do uso de Mesigyna®, o sangramento ocorrerá geralmente em intervalos de 30 dias. Normalmente, o dia da injeção¹⁷ mensal estará dentro do intervalo livre de sangramento.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não-hormonais e, nesses casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia⁸⁸ ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem¹¹⁹.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento dentro de 30 dias após a injeção¹⁷. Nestes casos, a possibilidade de gravidez³ deve ser excluída, utilizando-se testes adequados. Entretanto, se Mesigyna® foi aplicada de acordo com as instruções descritas no item “Posologia e Modo de Usar”, é pouco provável que a usuária esteja grávida.

Retorno da fertilidade

Nenhum efeito inibitório prolongado do eixo pituitária-ovário⁹⁴ foi observado em mulheres que usaram Mesigyna® por 2 a 3 anos. Após a interrupção do uso de Mesigyna®, 19% das mulheres ovularam no primeiro ciclo e 67% no segundo ciclo após o tratamento.

Gravidez³ e Lactação⁷⁶

Mesigyna® é contraindicada durante a gravidez³. Caso a usuária engravide durante o uso de Mesigyna®, as aplicações posteriores devem ser descontinuadas. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações¹²⁰ congênitas¹²¹ em crianças nascidas de mulheres que utilizaram contraceptivos hormonais antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos¹²² decorrentes do uso inadvertido de contraceptivos hormonais no início da gestação.

Categoria X: (em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco¹²³ provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto¹⁹ que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado para mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Os contraceptivos hormonais podem afetar a lactação⁷⁶, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno.

Não existem dados suficientes sobre os efeitos dos CICs na quantidade e qualidade do leite materno ou na duração da lactação⁷⁶. Para Mesigyna®, não há evidência de influência sobre a prolactina¹²⁴ ou sobre a produção do leite. Entretanto, o uso de CICs não é recomendado, geralmente, até seis meses após o parto ou até que a lactante¹²⁵ tenha suspendido completamente a amamentação¹²⁶ do seu filho. Pequenas quantidades dos esteróides contraceptivos e/ou de seus metabólitos¹⁴ podem ser excretadas com o leite.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As informações contidas nas bulas dos medicamentos utilizados concomitantemente também devem ser avaliadas a fim de identificar potenciais interações.

As interações a seguir foram relatadas na literatura para contraceptivos orais combinados e também podem ser relevantes para CICs.

Efeitos de outros medicamentos sobre Mesigyna®

As interações medicamentosas podem ocorrer com indutores das enzimas microssomais, o que pode resultar em depuração aumentada dos hormônios sexuais, podendo levar a sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo. A indução enzimática pode ser observada após poucos dias de tratamento e a indução enzimática máxima é geralmente observada dentro de poucas semanas. Após a interrupção do medicamento, a indução enzimática pode ser mantida por aproximadamente 4 semanas. Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação.

Substâncias que aumentam a depuração dos CICs (diminuindo o efeito dos CICs por indução enzimática), por exemplo: fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeito variável na depuração dos CICs: Quando coadministrado com COCs, muitos inibidores das HIV¹¹⁷/HCV proteases e inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios e progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que reduzem a depuração dos CICs (inibidores enzimáticos): Inibidores potentes e moderados da CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol e voriconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios ou de progestógenos ou de ambos.

Efeitos dos CICs sobre outros medicamentos: Os contraceptivos hormonais podem interferir no metabolismo⁹ de outros fármacos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e teciduais destes fármacos podem ser afetadas (por exemplo, ciclosporina).

Alterações em exames laboratoriais: O uso de esteróides contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática¹⁰, tireoidiana, adrenal e renal¹⁶; níveis plasmáticos de proteínas¹²⁷ (transportadoras), por exemplo, globulina¹²⁸ de ligação à corticosteróides e frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo⁹ de carboidratos e parâmetros da coagulação¹²⁹ e fibrinólise¹³⁰. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz.

O prazo de validade das apresentações em ampola é de 60 meses a partir da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Mesigyna® é uma solução límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração

Mesigyna® deve ser sempre administrado por via intramuscular profunda (de preferência na região glútea¹³¹ e, como alternativa, no braço).

Regime de dose

Como usar Mesigyna®: As injeções devem ser administradas de forma extremamente lenta (veja os itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”). A solução oleosa deve ser injetada imediatamente após a preparação da seringa¹³². É recomendável ocluir o local onde se aplicou a injeção¹⁷ para evitar qualquer refluxo da solução.

Início do uso de Mesigyna®

Quando nenhum outro método contraceptivo hormonal está sendo usado: A primeira injeção¹⁷ deve ser administrada no primeiro dia do ciclo menstrual (primeiro dia de sangramento).

Mudando de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado/COC), anel vaginal ou adesivo transdérmico para Mesigyna®: De preferência, a mulher deve iniciar o uso de Mesigyna® imediatamente após a ingestão de comprimidos ativos (contendo hormônio¹³) do COC por pelo menos sete dias ou após a ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio¹³) da cartela em uso. Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

Mudando da minipílula, implante¹³³ ou injeção¹⁷ (apenas progestágeno) ou SIU (Sistema Intrauterino) com progestágeno para Mesigyna®: A troca do método contraceptivo pode ser feita em qualquer dia no caso da minipílula (ou no dia da retirada do implante¹³³ ou SIU ou da aplicação do contraceptivo injetável usado anteriormente), mas, em todos estes casos deve ser recomendado o uso adicional de um método contraceptivo de barreira durante os primeiros sete dias após a injeção¹⁷.

Abortamento¹³⁴ de primeiro trimestre: Neste caso, pode-se iniciar o uso a qualquer momento dentro da primeira semana após o abortamento¹³⁴, sem necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais.

Após parto ou abortamento¹³⁴ de segundo trimestre: Para amamentação¹²⁶, veja o item “Gravidez e lactação”.
A injeção¹⁷ de Mesigyna® deve ser administrada no período entre o 21° e o 28° dia após o procedimento ou na primeira menstruação⁶ do pós-parto. Quando o uso for iniciado mais tarde, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira durante os primeiros sete dias após a injeção¹⁷ de Mesigyna®. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, a possibilidade de gravidez³ deve ser excluída antes do início do uso de Mesigyna® ou deve-se aguardar a primeira menstruação⁶.

Manutenção das injeções posteriores

A segunda injeção¹⁷, assim como as injeções posteriores devem ser administradas, independentemente do padrão do ciclo, em intervalos de 30 ± 3 dias, isto é, no mínimo 27 e no máximo 33 dias.

Transcorrendo intervalo de injeção¹⁷ superior a 33 dias, não se pode contar, a partir desta data, com o grau necessário de segurança contraceptiva, e a usuária deverá utilizar um método contraceptivo adicional.

Se dentro dos 30 dias posteriores à administração de Mesigyna® não ocorrer sangramento por privação hormonal, deve-se descartar a possibilidade de gravidez³ por meio de teste adequado.

Incompatibilidades

Não diluir com água.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos: Mesigyna® é indicado apenas para uso após a menarca¹³⁵.

Pacientes idosas: Não aplicável. Mesigyna® não é indicado para uso após a menopausa¹³⁶.

Pacientes com insuficiência hepática¹³⁷: Mesigyna® é contraindicado em mulheres com doença hepática¹⁰ grave. Veja item “Contraindicações”.

Pacientes com insuficiência renal¹³⁸: Mesigyna® não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal¹³⁸. Dados disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comumente relatadas com Mesigyna são náusea¹³⁹, dor abdominal, aumento de peso corporal, cefaleia⁵⁷, depressão do humor, alteração de humor, dor e sensibilidade nas mamas³⁵ e podem ocorrer em ? 1 % das usuárias. Tromboembolismo⁸ venoso e arterial são considerados reações adversas sérias.

Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de contraceptivos hormonais, sem que a exata relação de causalidade tenha sido estabelecida*:

*Foi utilizado o termo MedDRA (versão12.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação. Seus sinônimos e condições relacionadas não listadas também devem ser considerados.
** “Eventos tromboembólicos venoso e arterial” englobam resumidamente as seguintes entidades médicas: oclusão de veia profunda periférica, trombose²⁸ e embolia²³/oclusão vascular⁵⁴ pulmonar, trombose²⁸, embolia²³ e infarto¹⁴⁹/infarto do miocárdio²⁴/infarto¹⁴⁹ cerebral e AVC não especificado como hemorrágico¹⁵⁰.

Descrição de reações adversas selecionadas

As reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas²⁶ que são considerados relacionados ao grupo de contraceptivos orais combinados estão listadas a seguir (veja também itens “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”). Tumores-A frequência de diagnóstico⁷ de câncer⁸⁹ de mama⁹³ está ligeiramente aumentada em usuárias de CO. Como o câncer⁸⁹ de mama⁹³ é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer⁸⁹ de mama⁹³. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

• Tumores hepáticos (benignos e malignos).

Outras condições:

• risco aumentado de pancreatite¹⁵¹ em usuárias de COCs (mulheres com hipertrigliceridemia);
• hipertensão⁷³;
• ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia¹⁰¹ e/ou prurido¹⁰² relacionado à colestase¹⁰³, formação de cálculos biliares, porfiria¹⁰⁴, lúpus⁷⁷ eritematoso⁷⁸ sistêmico⁷⁹, síndrome⁸⁰ hemolítico-urêmica, coreia de Sydenham¹⁰⁵, herpes gestacional, perda de audição relacionada com otosclerose¹⁰⁶;
• em mulheres com angioedema¹⁰⁷ hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas²⁶ de angioedema¹⁰⁷;
• distúrbios da função hepática¹⁰;
• alterações na tolerância à glicose¹¹¹ ou efeitos sobre a resistência periférica¹⁰⁹ à insulina¹¹⁰;
• doença de Crohn⁸², colite⁸³ ulcerativa;
• cloasma¹¹²;
• câncer⁸⁹ cervical;
• injeções de soluções oleosas como Mesigyna® foram associadas com reações sistêmicas: tosse, dispneia⁴⁶, dor no peito⁶¹. Podem existir outros sinais²⁰ e sintomas²⁶ incluindo reações vasovagais como mal-estar, hiperidrose¹¹³, tontura⁴⁹, parestesia¹¹⁴ ou síncope¹¹⁵.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

A apresentação do produto em dose única injetável, assim como sua administração por pessoa treinada, minimiza o risco de superdose. Não há relatos de efeitos nocivos graves decorrentes de superdose de contraceptivos combinados.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

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