Preço de Trayenta em Ann Arbor/SP: R$ 75,48

Bula do paciente Bula do profissional

Trayenta
(Bula do profissional de saúde)

BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA E FARMACÊUTICA LTDA.

Atualizado em 03/05/2021

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Trayenta®
linagliptina
Comprimidos

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimidos revestidos
Embalagens com 10 e 30 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Trayenta contém:

linagliptina 5 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: manitol, amido pré-gelatinizado, amido, copovidona, estearato de magnésio, Opadry® rosa (hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol, óxido de ferro vermelho).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE1

INDICAÇÕES

Trayenta é indicado para o tratamento do diabetes mellitus2 do tipo 2 (DM2), para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação a metformina3, sulfonilureias4, tiazolidinedionas, insulina5 (com ou sem metformina3), metformina3 mais sulfonilureias4 ou metformina3 mais inibidores de SGLT-2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

ESTUDOS CLÍNICOS

Monoterapia com linagliptina

A eficácia e segurança da linagliptina em monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego6 controlado por placebo7, de 24 semanas de duração. O tratamento com linagliptina 5 mg uma vez ao dia mostrou uma melhora significativa na HbA1c8 (hemoglobina glicada9) (alteração de -0,69% em comparação com o placebo7), em pacientes com HbA1c8 basal de aproximadamente 8%.

A linagliptina também demonstrou melhoras significativas na glicemia de jejum10 (alteração de -23,3 mg/dL11 em comparação ao placebo7), na glicemia pós-prandial12 de 2 horas e uma maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c8 <7,0%, em comparação com o placebo7.

A melhora na HbA1c8 não foi afetada pelo sexo, idade, raça, IMC13 basal, presença de síndrome metabólica14 ou índice padrão de resistência à insulina15 (HOMA-IR16). O tratamento diário com linagliptina 5 mg melhorou significativamente os marcadores intermediários da função da célula17 beta, incluindo HOMA (Modelo de Avaliação de Homeostase), razão entre pró-insulina5 e insulina5 e avaliação da responsividade da célula17 beta ao teste de tolerância à refeição frequentemente realizado. A incidência18 observada de hipoglicemia19 em pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.1

Monoterapia com linagliptina para pacientes20 intolerantes à metformina3

A eficácia e segurança da monoterapia com linagliptina foram também avaliadas em pacientes nos quais a terapia com metformina3 é inapropriada devido à intolerabilidade ou contraindicação, em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 18 semanas de duração, prolongado por um período de segurança de 34 semanas (no qual os pacientes em uso de placebo7 passaram a usar glimepirida21). A linagliptina levou a melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,60% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,09%. A alteração média da HbA1c8 em relação ao valor basal permaneceu constante com o uso da linagliptina a partir da 18ª semana até a 52ª semana. A linagliptina também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum10 (alteração de -20,5 mg/dL11 em comparação ao placebo7), e uma maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c8 <7,0%, em comparação ao placebo7. A incidência18 observada de hipoglicemia19 nos pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7 e foi menor do que a verificada com glimepirida21 durante o período de segurança. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos durante as 18 semanas controladas por placebo7, e os pacientes tratados com glimepirida21 apresentaram um aumento do peso corporal ao longo do período de segurança.2

Dados de comparação entre a monoterapia com linagliptina durante 12 semanas e placebo7, e dados de comparação entre a monoterapia com linagliptina durante 26 semanas e um inibidor da α-glicosidase (voglibose)

A eficácia e segurança da monoterapia com linagliptina foram também avaliadas em pacientes japoneses, em um estudo duplo-cego6 versus placebo7 com 12 semanas de duração, e outro estudo versus voglibose (inibidor da α-glicosidase) com 26 semanas de duração. A linagliptina (5 mg) levou a melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,87% em comparação ao placebo7) após 12 semanas, a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,0%. A linagliptina (5 mg) mostrou também fornecer melhora significativa na HbA1c8 em comparação à voglibose (alteração de -0,32% em comparação à voglibose) após 26 semanas, a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,0%. A linagliptina também demonstrou melhora significativa na glicemia de jejum10 (alteração de -19,7 mg/dL11 em comparação ao placebo7 e -6,9 mg/dL11 em comparação a voglibose) e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c8 <7,0%, em comparação a ambos, placebo7 e voglibose. A incidência18 observada de hipoglicemia19 nos pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7 e com voglibose. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos linagliptina (5 mg) e placebo7, após 12 semanas de tratamento. Os pacientes tratados com linagliptina (5 mg) exibiram uma pequena redução média no peso corporal em relação ao basal (-0,16 kg) após 26 semanas, em comparação a uma redução média significativamente maior no peso corporal dos pacientes que receberam voglibose (-1,04 kg).3

Linagliptina como terapia associada à metformina3

A eficácia e segurança da terapia com linagliptina em combinação com metformina3 foram avaliadas em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 24 semanas de duração. A linagliptina forneceu melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,64% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8%.

A linagliptina também mostrou melhoras significativas na glicemia de jejum10 (-21,1 mg/dL11), glicemia pós-prandial12 de 2 horas (-67,1 mg/dL11) em comparação ao placebo7 e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c8 <7,0% (28,3% com linagliptina versus 11,4% com placebo7). A incidência18 observada de hipoglicemia19 em pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.4

A eficácia e segurança de linagliptina associada à metformina3 foram avaliadas em um estudo de terapia inicial de desenho fatorial, controlado por placebo7, com 24 semanas de duração. A linagliptina 2,5 mg administrada duas vezes ao dia em combinação com metformina3 (500 mg ou 1000 mg duas vezes ao dia) proporcionou melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado com ambas as monoterapias (HbA1c8 basal média de 8,65%).

A diferença de tratamento média na HbA1c8 do valor basal até a semana 24 (última observação) entre a terapia de associação de linagliptina e metformina3 versus a monoterapia com metformina3 foi -0,51% (IC 95% -0,73, -0,30; p<0,0001) para linagliptina 2,5 mg + metformina3 1000 mg duas vezes ao dia comparada com metformina3 1000 mg duas vezes ao dia e -0,58% (IC 95% -0,79, -0,36; p<0,0001) para linagliptina 2,5 mg + metformina3 500 mg duas vezes ao dia comparado com metformina3 500 mg duas vezes ao dia. A alteração média corrigida por placebo7 da HbA1c8 em relação ao basal para linagliptina 2,5/metformina3 1000 mg duas vezes ao dia foi de 1,71%, o que levou à meta de HbA1c8 (<7,0%) em 53,6% dos pacientes (comparado a 30,7% na monoterapia com metformina3 1000 mg duas vezes ao dia). Reduções médias na HbA1c8 em relação ao basal foram, em geral, maiores para pacientes20 com valores basais de HbA1c8 mais altos. Os efeitos nos lipídios plasmáticos foram, em geral, neutros. A redução do peso corporal com a combinação de linagliptina e metformina3 foi similar àquela observada com a metformina3 isolada ou placebo7; não houve alteração em relação ao peso basal em pacientes com linagliptina isolada. A incidência18 de hipoglicemia19 foi similar entre os grupos de tratamento (placebo7 1,4%, linagliptina 5 mg 0%, metformina3 2,1% e linagliptina 2,5 mg mais metformina3 duas vezes ao dia 1,4%).

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (n=66) com hiperglicemia22 mais grave (HbA1c8 basal ≥11%), que foram tratados de forma aberta com linagliptina 2,5 mg e metformina3 1000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes, o valor basal médio de HbA1c8 foi 11,8% e a glicemia de jejum10 média foi 261,8 mg/dL11. Uma redução média em relação ao basal de -3,74% na HbA1c8 (n=48) e de -81,2 mg/dL11 para glicemia de jejum10 (n=41) foi observada para pacientes20 que completaram o período de 24 semanas do estudo sem necessidade de terapia de resgate. Na análise da última observação incluindo todos os pacientes com medidas de desfecho primário (n=65) até a última observação “sem terapia de resgate”, as alterações em relação ao basal foram de -3,19% na HbA1c8 e -73,6 mg/dL11 na glicemia de jejum10.5

A eficácia e segurança de linagliptina 2,5 mg duas vezes ao dia versus 5 mg uma vez ao dia em combinação com metformina3 em pacientes com controle glicêmico insatisfatório em monoterapia com metformina3 foram avaliadas em um estudo duplo-cego6 controlado por placebo7 de 12 semanas de duração. A linagliptina (2,5 mg duas vezes ao dia e 5 mg uma vez ao dia) adicionada à metforrmina proporcionou melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado com o placebo7. A linagliptina 5 mg uma vez ao dia e 2,5 mg duas vezes ao dia proporcionaram reduções comparáveis (IC: -0,07; 0,19) e significativas na HbA1c8 de -0,80% (em relação do basal 7,98%), e -0,74 (em relação do basal 7,96%) em comparação ao placebo7. A incidência18 de hipoglicemia19 observada em pacientes tratados com linagliptina foi similar ao placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.6

Linagliptina como terapia associada à sulfonilureia

A eficácia e segurança da terapia com linagliptina em combinação com sulfonilureia foram avaliadas em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 18 semanas de duração. A linagliptina mostrou melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,47% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,6%. A linagliptina também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c8 <7,0%. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.7

Linagliptina como terapia associada à insulina5

A eficácia e segurança da adição de linagliptina 5 mg à terapia com insulina5 isolada ou em combinação com metformina3 e/ou pioglitazona foram avaliadas em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 24 semanas de duração. A diferença média na HbA1c8 do basal até a semana 24 (última observação) entre os tratamentos com linagliptina e placebo7 foi de -0,65% (95% IC -0,74, -0,55; p<0,0001), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,3%. Reduções na HbA1c8 basal média foram geralmente maiores em pacientes com valores mais altos de HbA1c8 basal média. A alteração na HbA1c8 basal média foi sustentada com o uso de linagliptina da semana 12 à semana 24. A linagliptina também mostrou melhoras significativas na glicemia de jejum10 de -11,25 mg/dL11 (95% IC -16,14, -6,36; p<0,0001) em comparação ao placebo7, e uma maior proporção de pacientes atingiram o alvo de HbA1c8 <7,0% em comparação ao placebo7. Isso foi atingido com uma dose estável de insulina5. Após 24 semanas de tratamento, a dose média diária de insulina5 basal foi de 42 unidades em pacientes tratados com linagliptina e de 40 unidades em pacientes tratados com placebo7. A alteração média do basal à semana 24 com relação à dose diária de insulina5 foi de 1,3 UI no grupo com placebo7 e de 0,6 UI no grupo com linagliptina. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. Efeitos nos lipídeos plasmáticos foram neutros. A incidência18 de hipoglicemia19 foi similar entre os grupos de tratamento (22,2% linagliptina; 21,2% placebo7).8

Linagliptina como terapia associada à combinação de metformina3 e sulfonilureia

Um estudo controlado por placebo7, com 24 semanas de duração, foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de linagliptina 5 mg em relação ao placebo7 em pacientes não suficientemente tratados com uma combinação de metformina3 com uma sulfonilureia. A linagliptina mostrou melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,62% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,14%.

A linagliptina também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c8 <7,0%, e também na glicemia de jejum10 (-12,7 mg/dL11), em comparação ao placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.9

Linagliptina como terapia associada à combinação de metformina3 e empagliflozina

Em pacientes não controlados adequadamente com metformina3 e empagliflozina (10 mg (n = 247) ou 25 mg (n = 217)), tratamento de 24 semanas com terapia associada à linagliptina 5 mg mostrou reduções na média ajustada de HbA1c8 a partir do basal em -0,53% (diferença significativa para a associação ao placebo7 de -0,32% (IC 95% -0,25; -0,13) e - 0,58% (diferença significativa para a associação ao placebo7 de -0,47% (IC 95% -0,66; -0,28), respectivamente. Uma maior proporção estatisticamente significativa de pacientes com uma HbA1c8 basal ≥7,0% e tratada com 5 mg de linagliptina alcançou um alvo de HbA1c8 <7% em comparação ao placebo7.

Nos subgrupos pré-especificados de pacientes com HbA1c8 basal maior ou igual a 8,5% (n = 66 e n = 42 pacientes tratados com metformina3 mais empagliflozina 10 mg ou 25 mg, respectivamente), reduções na média ajustada de HbA1c8 a partir do basal até 24 semanas em associação com linagliptina 5 mg foram de -0,97% (p = 0,0875, para a diferença da associação ao placebo7) e de -1,16% (p = 0,0046 para a diferença da associação ao placebo7), respectivamente.10

Linagliptina como terapia inicial em combinação com pioglitazona

Em um estudo controlado por placebo7, com 24 semanas de duração, envolvendo terapia inicial com linagliptina 5 mg em combinação com pioglitazona (30 mg), a terapia inicial com linagliptina e pioglitazona mostrou melhora significativa na HbA1c8 em comparação com pioglitazona e placebo7 (-0,51%), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,6%. A combinação inicial de linagliptina e pioglitazona também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum10 (alteração de -14,2 mg/dL11 em comparação ao placebo7), e uma maior proporção de pacientes eram suscetíveis de atingir a meta de HbA1c8 (<7%) e uma redução na HbA1c8 de ≥0,5%. O peso corporal aumentou significativamente mais com a terapia inicial com linagliptina e pioglitazona, em comparação com pioglitazona e placebo7 (1,1 kg).11

Dados de 24 meses de linagliptina como terapia associada à metformina3, em comparação à glimepirida21

Em um estudo comparando a eficácia e segurança da adição de linagliptina 5 mg ou glimepirida21 (um agente da classe das sulfonilureias4) em pacientes com controle glicêmico inadequado em uso de metformina3 em monoterapia, a linagliptina foi similar à glimepirida21 na redução da HbA1c8, com uma diferença média entre os tratamentos a partir do valor basal até 104 semanas de +0,20% na HbA1c8 para linagliptina, em comparação a glimepirida21.

Neste estudo, a razão entre pró-insulina5 e insulina5, um marcador da eficiência da síntese e liberação da insulina5, mostrou uma melhora estatisticamente significativa com linagliptina, em comparação ao tratamento com glimepirida21. A incidência18 de hipoglicemia19 no grupo com linagliptina (7,5%) foi significativamente mais baixa que aquela no grupo com glimepirida21 (36,1%). Os pacientes tratados com linagliptina exibiram uma redução média significativa no peso corporal, em comparação a um ganho de peso significativo nos pacientes que receberam glimepirida21 (-1,39 vs. +1,29 kg).12

Linagliptina como terapia associada a pacientes com disfunção renal23 grave, estudo de 12 semanas, controlado por placebo7 (terapia de base estável) e extensão de 40 semanas controlado por placebo7 (terapia de base ajustável) A eficácia e segurança de linagliptina também foram avaliadas em pacientes diabéticos tipo 2 com disfunção renal23 grave em um estudo duplo-cego6 versus placebo7 com 12 semanas de duração, nas quais as terapias antidiabéticas de base foram mantidas estáveis. Os pacientes estavam com uma variedade de terapias de base, incluindo insulina5, sulfonilureia, glinidas e pioglitazona. Houve um período de extensão de 40 semanas, nas quais ajustes nas doses dos antibiabéticos na terapia de base foram permitidos.

A linagliptina proporcionou melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,59% em comparação ao placebo7) em relação à HbA1c8 basal média de 8,2%. . Uma proporção maior de pacientes alcançou o alvo de HbA1c8 < 7,0%, em comparação ao placebo7. A diferença na HbA1c8 observada em relação ao placebo7 foi -0,72% após 52 semanas.

O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. A incidência18 de hipoglicemia19 observada nos pacientes tratados com linagliptina foi maior que para o placebo7, devido a um maior número de eventos hipoglicêmicos assintomáticos. Este fato pode ser atribuído às terapias antidiabéticas de base (insulina5 e sulfonilureia ou glinidas). Não houve diferença entre os grupos com relação aos eventos hipoglicêmicos graves.13

Linagliptina como terapia associada a pacientes idosos (com idade superior a 70 anos) com diabetes tipo 224

A eficácia e a segurança da linagliptina em idosos (com idade superior a 70 anos) diabéticos tipo 2 foram avaliadas em um estudo duplo-cego6 versus placebo7 com 24 semanas de duração. Os pacientes receberam metformina3 e/ou sulfonilureia e/ou insulina5 como terapia de base. As doses de medicamentos antidiabéticos de base ficaram estáveis durante as primeiras 12 semanas e após, ajustes foram permitidos. A linagliptina promoveu melhora significativa na HbA1c8 de -0,64% (95% IC -0,81, -0,48; p<0,0001) em comparação com o placebo7 após 24 semanas, a partir de uma HbA1c8 basal de 7,8%. A linagliptina também demonstrou melhora significativa na glicemia de jejum10 de -20,7 mg/dL11 (95% IC -30,2, -11,2; p<0,0001) em comparação com o placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. Taxas de hipoglicemia19 também foram comparáveis no caso de insulina5 associada ou não à metformina3 (13 de 35 pacientes, 37,1% tratados com linagliptina e 6 de 15 pacientes, 40,0% tratados com placebo7). No entanto, no caso de sulfonilureia associada ou não à metformina3, a hipoglicemia19 foi relatada em uma maior proporção de pacientes tratados com linagliptina (24 de 82 pacientes, 29,3%) em comparação com o placebo7 (7 de 42 pacientes, 16,7%). Não houve diferença no número de eventos hipoglicêmicos graves entre os grupos.14

Linagliptina e a associação inicial com linagliptina e metformina3 em pacientes virgens de tratamento recém- diagnosticados com hiperglicemia22 acentuada

A eficácia e segurança da associação inicial de linagliptina 5 mg, uma vez por dia, e metformina3, duas vezes ao dia (aumento gradual da dose nas primeiras 6 semanas até 1500 mg ou 2000 mg por dia), em comparação com linagliptina 5 mg uma vez ao dia foram avaliadas num estudo de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento recém-diagnosticados com diabetes mellitus2 tipo 2 e hiperglicemia22 acentuada (HbA1c8 basal 8,5-12,0%). Após 24 semanas tanto a linagliptina em monoterapia, bem como a associação de linagliptina e metformina3 reduziram significativamente a HbA1c8 em -2,0% e -2,8% respectivamente, a partir de uma HbA1c8 basal de 9,9% e 9,8%, respectivamente. A diferença entre os tratamentos, de -0,8% (95% IC - 1,1 até -0,5), mostrou superioridade para a associação inicial em relação à monoterapia (p <0,0001). Notavelmente, 40% e 61% dos pacientes em monoterapia e terapia associada alcançaram HbA1c8 <7,0%, respectivamente.15

Risco cardiovascular

O tratamento com linagliptina não foi associado a um aumento no risco cardiovascular em uma metanálise prospectiva de eventos cardiovasculares independentemente considerados, a partir de 19 estudos clínicos (com variação de 18 semanas a 24 meses de duração) envolvendo 9.459 pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 2.

O desfecho primário (uma combinação de: ocorrência ou tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio25 não fatal, acidente vascular cerebral26 não fatal ou hospitalização por angina27 instável) não foi significativamente mais baixo para linagliptina versus comparadores ativos e placebo7 combinados [Razão de risco 0,78 (95% de intervalo de confiança 0,55; 1,12)]. No total, ocorreram 60 eventos primários com a linagliptina e 62 com os comparadores.15

Foi observada a ocorrência de eventos cardiovasculares a uma taxa similar entre a linagliptina e o placebo7 [Razão de risco 1,09 (95% de intervalo de confiança 0,68; 1,75)]. Em estudos controlados com placebo7, no total ocorreram 43 eventos primários (1,03%) com a linagliptina e 29 (1,35%) com o placebo7.16

Referências Bibliográficas

  1. Del prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes28: a randomized controlled trial. Diabetes28 Obes Metab. 2011;13(3):258-67.
  2. Barnett AH, Patel S, Harper R, et al. Linagliptin monotherapy in type 2 diabetes28 patients for whom metformin is inappropriate: an 18-week randomized, double-blind, placebo7-controlled phase III trial with a 34-week active- controlled extension. Diabetes28 Obes Metab. 2012;14(12):1145-54.
  3. Araki E, Kawamori R, Inagaki N, et al. Long-term safety of linagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes28. Diabetes28 Obes Metab. 2013;15(4):364-71.
  4. Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I, et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes28: a randomized, double-blind, placebo7-controlled study. Diabetes28 Obes Metab. 2011;13(1):65-74.
  5. Haak T, Meinicke T, Jones R, et al. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes28: a randomized, double-blind, placebo7-controlled study. Diabetes28 Obes Metab. 2012;14(6):565-74.
  6. Ross SA, Rafeiro E, Meinicke T, et al. Efficacy and safety of linagliptin 2.5 mg twice daily versus 5mg once daily in patients with type 2 diabetes28 inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, placebo7- controlled trial. Curr Med Res Opin. 2012;28(9):1465-74.
  7. Lewin AJ, Arvay L, Liu D, et al. Efficacy and tolerability of linagliptin added to a sulfonylurea regimen in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus2: an 18-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo7- controlled trial. Clin Ther. 2012;34(9):1909-19.e15.
  8. Yki-järvinen H, Rosenstock J, Durán-garcia S, et al. Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes28: a ≥52-week randomized, double-blind study. Diabetes28 Care. 2013;36(12):3875-81.
  9. Owens DR, Swallow R, Dugi KA, et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes28 inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med. 2011;28(11):1352-61.
  10. Tinahones FJ, Gallwitz B, Nordaby M, et al. Linagliptin as add-on to empagliflozin and metformin in patients with type 2 diabetes28: Two 24-week randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group trials. Diabetes28 Obes Metab. 2016. DOI: 10.1111/dom.12814.
  11. Gomis R, Espadero RM, Jones R, et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone29 in patients with inadequately controlled type 2 diabetes28: a randomized, double-blind, placebo7-controlled study. Diabetes28 Obes Metab. 2011;13(7):653-61.
  12. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes28 inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2012;380(9840):475-83.
  13. Von websky K, Reichetzeder C, Hocher B. Linagliptin as add-on therapy to insulin for patients with type 2 diabetes28. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:681-94.
  14. Barnett AH, Huisman H, Jones R, et al. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes28 inadequately controlled with common antidiabetes treatments: a randomised, double-blind, placebo7-controlled trial. Lancet. 2013;382(9902):1413-23.
  15. Ross SA, Caballero AE, Del prato S, et al. Initial combination of linagliptin and metformin compared with linagliptin monotherapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes28 and marked hyperglycaemia: a randomized, double-blind, active-controlled, parallel group, multinational clinical trial. Diabetes28 Obes Metab. 2015;17(2):136-44.
  16. Johansen OE, Neubacher D, Von eynatten M, et al. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus2: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

A linagliptina é um inibidor da enzima30 DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), uma enzima30 que está envolvida na inativação dos hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo glucagon31 símile 1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose32). Estes hormônios são rapidamente degradados pela enzima30 DPP-4. Ambos os hormônios incretinas estão envolvidos na regulação fisiológica33 da homeostase de glicose32. As incretinas são secretadas em baixos níveis basais ao longo do dia e os níveis aumentam imediatamente após a ingestão de uma refeição. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina5 e a secreção das células beta pancreáticas34, na presença de níveis sanguíneos normais e elevados de glicose32. Além disso, o GLP-1 também reduz a secreção de glucagon31 pelas células35 alfa pancreáticas, resultando numa redução na produção hepática36 de glicose32. A linagliptina liga-se de forma muito eficaz à enzima30 DPP-4 de maneira reversível e, dessa forma, leva a um aumento sustentado e um prolongamento dos níveis de incretina ativa. A linagliptina aumenta a secreção de insulina5 e reduz a secreção de glucagon31 de forma dependente da glicose32, resultando dessa maneira, em uma melhora global na homeostase glicêmica. A linagliptina se liga seletivamente à enzima30 DPP-4 e exibe uma seletividade >10.000 vezes versus as enzimas DPP-8 e DPP-9 in vitro.

Farmacocinética

A farmacocinética da linagliptina foi extensamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2. Após administração oral de uma dose de 5 mg em voluntários sadios ou pacientes, a linagliptina foi rapidamente absorvida, com o pico de concentração plasmática (tmáx mediano) ocorrendo 1,5 horas após a dose.

As concentrações plasmáticas de linagliptina declinam pelo menos de maneira bifásica, com uma prolongada meia vida terminal (meia vida terminal para linagliptina maior que 100 horas), que está principalmente relacionada à forte e saturável ligação da linagliptina à enzima30 DPP-4 e não contribui para o acúmulo do fármaco37. A meia vida efetiva para acumulação da linagliptina, conforme determinada a partir da administração oral de múltiplas doses de 5 mg de linagliptina, é de, aproximadamente, 12 horas. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são atingidas após a terceira dose, em um regime de 5 mg de linagliptina uma vez ao dia. A ASC plasmática da linagliptina aumentou aproximadamente 33% após doses de 5 mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira dose. Os coeficientes intra e inter indivíduos de variação para a ASC da linagliptina foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A ASC plasmática da linagliptina aumentou de uma maneira menor que proporcional à dose. A farmacocinética da linagliptina foi geralmente similar em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de, aproximadamente, 30%. A coadministração de refeição rica em gorduras com linagliptina não teve efeito clinicamente relevante sobre a sua farmacocinética, por isso a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos. Estudos in vitro indicaram que a linagliptina é um substrato da glicoproteína-P (P- gp) e da CYP3A4. O ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da CYP3A4, levou a um aumento de duas vezes na exposição (ASC) e a múltipla coadministração de linagliptina com rifampicina, um potente indutor da P-gp e da isozima CYP3A4, resultou em uma redução de cerca de 40% na ASC no estado de equilíbrio, presumivelmente por aumentar/reduzir a biodisponibilidade da linagliptina pela inibição/indução da glicoproteína-P.

Distribuição

Como resultado da ligação aos tecidos, o volume aparente médio de distribuição no estado de equilíbrio, após uma dose intravenosa única de 5 mg de linagliptina a indivíduos sadios, é de, aproximadamente, 1.110 litros; o que indica que a linagliptina se distribui extensamente pelos tecidos. A ligação da linagliptina às proteínas38 plasmáticas é dependente da concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol/L, para 75-89% a ≥30 nmol/L; o que reflete a saturação da ligação à DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Em concentrações elevadas, quando DPP-4 está completamente saturada, 70-80% da linagliptina está ligada a outras proteínas38 plasmáticas que não a DPP-4, consequentemente 20-30% está livre no plasma39.

Metabolismo40

Após uma dose oral de 10 mg de linagliptina [14C], aproximadamente 5% da radioatividade foi excretada na urina41. O metabolismo40 desempenha um papel secundário na eliminação da linagliptina. Foi detectado, no estado de equilíbrio da linagliptina, um metabólito42 principal com uma exposição relativa de 13,3%; o qual mostrou estar farmacologicamente inativo e, dessa maneira, não contribuir para a atividade inibidora da DPP-4 plasmática exercida pela linagliptina.

Excreção

Após administração de uma dose oral de linagliptina [14C] a indivíduos sadios, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou urina41 (5%) em 4 dias da dose. A depuração renal23 no estado de equilíbrio foi de, aproximadamente, 70 mL/minuto.

Populações Especiais

Disfunção renal23: um estudo dose múltipla, aberto, foi conduzido para avaliar a farmacocinética da linagliptina (dose de 5 mg) em pacientes com vários graus de disfunção renal23 crônica em comparação a voluntários com função renal23 normal. O estudo incluiu pacientes com disfunção renal23 classificada de acordo com a depuração de creatinina43 como leve (50 a <80 mL/minuto), moderada (30 a <50 mL/minuto) e grave (<30 mL/minuto), bem como pacientes com doença renal23 terminal sob hemodiálise44. Além disso, pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 e disfunção renal23 grave (<30 mL/minuto) foram comparados a pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 com função renal23 normal. A depuração de creatinina43 foi medida através da medida de depuração de creatinina43 em urina41 de 24 horas ou estimada a partir da creatinina43 sérica com base na fórmula de Cockcroft-Gault:

zzz

CrCl = [140 - idade (anos)] x peso (kg) {x 0,85 para pacientes20 do sexo feminino}/ [72 x creatinina43 sérica (mg/dL11)].

Sob condições de estado de equilíbrio, a exposição à linagliptina em pacientes com disfunção renal23 leve foi comparável aquela nos indivíduos sadios. Na disfunção renal23 moderada, um aumento moderado na exposição, de cerca de 1,7 vezes, foi observado em comparação ao controle. A exposição em pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 com disfunção renal23 grave foi aumentada em cerca de 1,4 vezes comparada a pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 com função renal23 normal.

A previsão da ASC da linagliptina no estado de equilíbrio, em pacientes com doença renal23 terminal, indicou exposição comparável àquela de pacientes com disfunção renal23 moderada ou grave. Além disso, não se espera que a linagliptina seja eliminada em grau terapeuticamente significativo por hemodiálise44 ou diálise peritoneal45. Portanto, nenhum ajuste de dose da linagliptina é necessário em pacientes com qualquer grau de disfunção renal23. Além disso, disfunção renal23 leve não teve efeito sobre a farmacocinética da linagliptina em pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 2, conforme avaliado pela análise farmacocinética populacional.

Disfunção hepática36: em pacientes com disfunção hepática36 leve, moderada e grave (segundo a classificação de Child- Pugh), a ASC e Cmáx médias da linagliptina mostraram-se similares àquelas dos correspondentes controles sadios, após administração de múltiplas doses de 5 mg de linagliptina. Nenhum ajuste de dose da linagliptina é necessário para pacientes20 com disfunção hepática36 leve, moderada ou grave.

Índice de Massa Corporal46 (IMC13): nenhum ajuste de dose é necessário com base no IMC13. O índice de massa corporal46 não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina, com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e Fase II.

Gênero: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo dos indivíduos. O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina, com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase II.

Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose é requerido com base na idade, já que a idade não teve um impacto clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase II. Indivíduos idosos (65 a 80 anos de idade) tiveram concentrações plasmáticas de linagliptina comparáveis às de indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos: ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da linagliptina em pacientes pediátricos.

Raça: nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça. A raça não teve efeito óbvio sobre as concentrações plasmáticas de linagliptina com base em uma análise composta de dados farmacocinéticos disponíveis, incluindo pacientes de origem caucasiana, hispânica, afro-americana e asiática. Além disso, as características farmacocinéticas da linagliptina mostraram-se similares nos estudos de Fase I com voluntários sadios japoneses, chineses e caucasianos e com pacientes diabéticos tipo 2 afro-americanos.

CONTRAINDICAÇÕES

Trayenta é contraindicado para pacientes20 com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Trayenta não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética47.

Pancreatite48

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite48 aguda por pacientes que utilizaram a linagliptina. Se houver suspeita de pancreatite48, deve-se descontinuar o tratamento com Trayenta.

Hipoglicemia19

A linagliptina isoladamente mostrou uma incidência18 de hipoglicemia19 comparável à de placebo7.

Em estudos clínicos de linagliptina como parte de terapia combinada49 usando agentes que não são conhecidos por causar hipoglicemia19 (por exemplo, metformina3, tiazolidinedionas), as taxas de hipoglicemia19 relatadas com linagliptina foram similares às taxas verificadas nos pacientes tomando placebo7.

Insulinas e sulfonilureias4 são conhecidas por causar hipoglicemia19. Portanto, aconselha-se cautela quando linagliptina for usada em combinação com insulina5 ou sulfonilureia. Uma redução na dose da insulina5 ou sulfonilureia pode ser considerada.

Penfigóide bolhoso

Existem relatos pós-comercialização de penfigóide bolhoso em pacientes tomando linagliptina. Se houver suspeita de penfigóide bolhoso, Trayenta deve ser descontinuado.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Fertilidade, Gravidez50 e Lactação51

Existem dados limitados sobre o uso de linagliptina em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade52 reprodutiva.

Como uma medida de precaução, é preferível evitar o uso de Trayenta durante a gravidez50.

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais têm mostrado excreção da linagliptina/metabólitos53 no leite.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. É necessário ter precaução ao administrar Trayenta em mulheres que estão amamentando.

Nenhum estudo sobre o efeito exercido na fertilidade humana foi conduzido com a linagliptina. Nenhum efeito adverso sobre a fertilidade foi observado em animais até a dose mais elevada de 240 mg/kg/dia (aproximadamente 943 vezes a exposição humana, com base em comparações da ASC).

Trayenta está classificado na categoria B de risco na gravidez50.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações Farmacocinéticas

Avaliação in vitro das interações medicamentosas: a linagliptina é um competidor fraco e um inibidor baseado no mecanismo da isozima CYP3A4 com potência fraca a moderada, mas não inibe outras isozimas CYP. Esse fármaco37 não é um indutor de isozimas CYP.

A linagliptina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e inibe com baixa potência o transporte de digoxina mediado pela glicoproteína P. Com base nesses resultados e nos estudos de interação medicamentosa in vivo, considera-se que a linagliptina tem pouca probabilidade de causar interações com outros substratos da P-gp.

Avaliação in vivo de interações medicamentosas: os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco para interações clinicamente significativas devidas a medicamentos coadministrados é baixo. Nenhuma interação clinicamente significativa requerendo ajuste de dose foi observada. A linagliptina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina3, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais; fornecendo evidência in vivo de uma baixa propensão para causar interações medicamentosas com substratos das CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e com transportadores catiônicos orgânicos (TCO).

Metformina3: a coadministração de múltiplas doses supraterapêuticas de 10 mg de linagliptina uma vez ao dia, com doses de 850 mg três vezes ao dia de metformina3, não alterou de forma clinicamente significativa a farmacocinética da linagliptina ou da metformina3 em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado por TCO.

Sulfonilureias4: a farmacocinética no estado de equilíbrio de 5 mg de linagliptina não foi alterada pela coadministração de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) e doses orais múltiplas de 5 mg de linagliptina. Entretanto, houve uma redução clinicamente não relevante de 14% de AUC e Cmax da glibenclamida. Como a glibenclamida é, primariamente, metabolizada pela isozima CYP2C9, estes dados também suportam a conclusão de que a linagliptina não é um inibidor da isozima CYP2C9. Interações clinicamente significativas não são esperadas com outras sulfonilureias4 (por exemplo, glipizida54, tolbutamida e glimepirida21) as quais, da mesma forma que a glibenclamida, são primariamente eliminadas pela CYP2C9.

Tiazolidinedionas: a coadministração de múltiplas doses diárias de 10 mg de linagliptina (supraterapêutica) com múltiplas doses diárias de 45 mg de pioglitazona, um substrato das isozimas CYP2C8 e CYP3A4, não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina ou da pioglitazona, ou sobre os metabólitos53 ativos da pioglitazona, indicando que a linagliptina não é um inibidor do metabolismo40 in vivo mediado pela isozima CYP2C8 e suportando a conclusão de que a inibição in vivo da isozima CYP3A4 pela linagliptina é desprezível.

Ritonavir: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética da linagliptina. A coadministração de uma dose oral única de 5 mg de linagliptina com múltiplas doses orais de 200 mg de ritonavir aumentou a AUC e a Cmax da linagliptina em, aproximadamente, duas e três vezes, respectivamente. Simulações das concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da linagliptina, com e sem ritonavir, indicaram que o aumento na exposição não estaria associado a um maior acúmulo. Estas mudanças na farmacocinética da linagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes. Portanto, interações clinicamente relevantes não seriam esperadas com outros inibidores da glicoproteína-P/isozima CYP3A4 e um ajuste de dose não seria requerido.

Rifampicina: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de rifampicina, um potente indutor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética de 5 mg de linagliptina. A coadministração múltipla de linagliptina com rifampicina resultou em uma diminuição de 39,6% e 43,8% na AUC e Cmax da linagliptina no estado de equilíbrio e numa redução da inibição da DPP-4 de cerca de 30% no nível de vale. Assim sendo, espera-se que a linagliptina em combinação com indutores fortes da P-gp seja clinicamente eficaz, embora a eficácia plena possa não ser atingida.

Digoxina: a coadministração de múltiplas doses diárias de 5 mg de linagliptina com doses múltiplas de 0,25 mg de digoxina não teve efeito sobre a farmacocinética da digoxina em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um inibidor in vivo do transporte mediado pela glicoproteína-P.

Varfarina: doses diárias múltiplas de 5 mg de linagliptina não alteraram a farmacocinética dos isômeros R(+) e S(-) da varfarina, um substrato da CYP2C9, mostrando que a linagliptina não é um inibidor da CYP2C9.

Sinvastatina: doses diárias múltiplas (supraterapêuticas) de 10 mg de linagliptina tiveram um efeito mínimo sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio da sinvastatina, um substrato sensível da CYP3A4, em voluntários sadios. Após administração de 10 mg de linagliptina concomitantemente com 40 mg diários de sinvastatina por 6 dias, a ASC plasmática da sinvastatina foi aumentada em 34%, e a Cmáx plasmática em 10%. Portanto, a linagliptina é considerada como sendo um inibidor fraco do metabolismo40 mediado pela CYP3A4 e o ajuste de dose de substâncias metabolizadas pela CYP3A4, administradas concomitantemente, é considerado desnecessário.

Contraceptivos orais: a coadministração com 5 mg de linagliptina não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio de levonorgestrel ou etinilestradiol.

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Como a coadministração de uma refeição rica em gorduras com linagliptina não exerceu efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, a linagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Manter em temperatura ambiente (15–30°C). O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

O comprimido revestido de Trayenta é vermelho claro, redondo, biconvexo, com bordas chanfradas e com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face55 e D5 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de Trayenta deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos. A dose recomendada é 1 comprimido de 5 mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes20 com disfunção renal23, disfunção hepática36 e idosos. No entanto, a experiência clínica em doentes acima de 80 anos de idade é limitada e deve haver cautela no tratamento desta população. Não é indicado para uso em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia nessa população.

Insulinas e sulfonilureias4 são conhecidas por causar hipoglicemia19. Portanto, aconselha-se cautela quando linagliptina for usada em combinação com insulina5 ou sulfonilureia. Uma redução na dose da insulina5 ou sulfonilureia pode ser considerada.

Esquecimento de dose

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

A segurança da linagliptina foi avaliada em pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2, sendo que a maioria destes recebeu a dose alvo de 5 mg.

Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo7, a incidência18 global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo7 foi similar à da linagliptina 5 mg (63,4% versus 59,1%).

A descontinuação da terapia devido a efeitos adversos foi mais elevada nos pacientes que receberam placebo7, em comparação àqueles que receberam linagliptina 5 mg (4,3% versus 3,4%).

Devido ao impacto da terapia de base sobre eventos adversos (por exemplo, sobre hipoglicemia19), os eventos adversos foram analisados e são exibidos com base nos respectivos regimes de tratamento [monoterapia, associada à metformina3, associada à tiazolidinediona (agente PPARγ), associada à sulfonilureia, associada à metformina3 mais sulfonilureia, associada à insulina5 (com ou sem metformina3) e associada à metformina3 mais inibidores de SGLT-2].

Os estudos controlados por placebo7 incluíram 28 estudos, nos quais a linagliptina foi administrada como:

  • Monoterapia com duração de curto prazo de até 4 semanas
  • Monoterapia com duração ≥ 12 semanas
  • Associação à metformina3
  • Terapia inicial em associação a pioglitazona
  • Associação à sulfonilureia
  • Associação à metformina3 + sulfonilureia
  • Associação à insulina5 (com ou sem metformina3)
  • Associação à metformina3 e empagliflozina

As reações adversas relatadas em pacientes que receberam 5 mg de linagliptina nos estudos duplo-cegos como monoterapia, terapia inicial em combinação ou como terapia associada são apresentadas por regime de tratamento e estão classificadas por frequência:

Monoterapia (linagliptina 5 mg)

  • Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
  • Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse.
  • Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): pancreatite48.

Em combinação com metformina3

  • Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
  • Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse.
  • Reação com frequência desconhecida (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis): pancreatite48.

Em combinação com pioglitazona:

  • Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): ganho de peso e lipase aumentada*.
  • Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade.
  • Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, hiperlipidemia56, tosse, pancreatite48.

Em combinação com sulfonilureia:

  • Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
  • Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, hipersensibilidade, hipertrigliceridemia, tosse, pancreatite48.

Em combinação com sulfonilureia + metformina3

  • Reação muito comum (≥ 1/10): hipoglicemia19.
  • Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
  • Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade.
  • Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, tosse, pancreatite48.

Em combinação com insulina5

  • Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
  • Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse, pancreatite48, constipação57.

Em combinação com metformina3 + inibidor de SGLT-2

  • Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
  • Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse, pancreatite48.

*Com base no aumento da lipase >3 vezes o limite superior normal observado em estudos clínicos.

O evento adverso mais frequentemente relatado foi hipoglicemia19, observada sob a combinação tripla linagliptina mais metformina3 mais sulfonilureia: 22,9% vs. 14,8% (placebo7).

Os episódios de hipoglicemia19 nos estudos controlados por placebo7 (10,9%; N=471) foram leves (80%; N=384), moderados (16,6%; N=78) ou graves (1,9%; N=9).

Reações adversas identificadas pós-comercialização

Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): rash58.

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): angioedema59, urticária60, penfigóide bolhoso e ulceração61 de boca62.

Atenção, esse produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica63 no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Sintomas64

Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 vezes a dose recomendada) foram bem toleradas. Não há experiência com doses acima de 600 mg em humanos.

Tratamento

Na eventualidade de uma superdose, é recomendado empregar medidas usuais de suporte como remover o material não absorvido do trato gastrintestinal, empregar monitorização clínica e a instituição de terapia de suporte, se necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS – 1.0367.0167
Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP 08828

Importado e embalado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286

Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
Indústria Brasileira

Fabricado por:
West-Ward Columbus Inc.
Columbus, Estados Unidos da América


SAC 0800 7016633

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
2 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
3 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
4 Sulfoniluréias: Classe de medicamentos orais para tratar o diabetes tipo 2 que reduz a glicemia por ajudar o pâncreas a fabricar mais insulina e o organismo a usar melhor a insulina produzida.
5 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
6 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
7 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
8 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
9 Hemoglobina glicada: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
10 Glicemia de jejum: Teste que checa os níveis de glicose após um período de jejum de 8 a 12 horas (frequentemente dura uma noite). Este teste é usado para diagnosticar o pré-diabetes e o diabetes. Também pode ser usado para monitorar pessoas com diabetes.
11 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
12 Glicemia pós-prandial: Teste de glicose feito entre 1 a 2 horas após refeição.
13 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
14 Síndrome metabólica: Tendência de várias doenças ocorrerem ao mesmo tempo. Incluindo obesidade, resistência insulínica, diabetes ou pré-diabetes, hipertensão e hiperlipidemia.
15 Resistência à insulina: Inabilidade do corpo para responder e usar a insulina produzida. A resistência à insulina pode estar relacionada à obesidade, hipertensão e altos níveis de colesterol no sangue.
16 HOMA-IR: O cálculo do índice HOMA-IR, do inglês, Homeostatic Model Assessment , é feito com base nas dosagens de insulina e glicemia de jejum e ajuda a determinar o grau de resistência à insulina.
17 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
18 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
19 Hipoglicemia: Condição que ocorre quando há uma queda excessiva nos níveis de glicose, freqüentemente abaixo de 70 mg/dL, com aparecimento rápido de sintomas. Os sinais de hipoglicemia são: fome, fadiga, tremores, tontura, taquicardia, sudorese, palidez, pele fria e úmida, visão turva e confusão mental. Se não for tratada, pode levar ao coma. É tratada com o consumo de alimentos ricos em carboidratos como pastilhas ou sucos com glicose. Pode também ser tratada com uma injeção de glucagon caso a pessoa esteja inconsciente ou incapaz de engolir. Também chamada de reação à insulina.
20 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
21 Glimepirida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula-beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosinatrifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
22 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
23 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
24 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
25 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
26 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
27 Angina: Inflamação dos elementos linfáticos da garganta (amígdalas, úvula). Também é um termo utilizado para se referir à sensação opressiva que decorre da isquemia (falta de oxigênio) do músculo cardíaco (angina do peito).
28 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
29 Pioglitazone: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Ajuda a insulina a levar a glicose para dentro das células para ser usada como energia, tornando as células mais sensíveis à insulina. Pertence à classe das thiazolidinediones.
30 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
31 Glucagon: Hormônio produzido pelas células-alfa do pâncreas. Ele aumenta a glicose sangüínea. Uma forma injetável de glucagon, disponível por prescrição médica, pode ser usada no tratamento da hipoglicemia severa.
32 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
33 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
34 Células beta Pancreáticas: Tipo de células pancreáticas, que representam de 50 a 80 por cento das ilhotas. As células beta secretam INSULINA
35 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
36 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
37 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
38 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
39 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
40 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
41 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
42 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
43 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
44 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
45 Diálise peritoneal: Ao invés de utilizar um filtro artificial para “limpar“ o sangue, é utilizado o peritônio, que é uma membrana localizada dentro do abdômen e que reveste os órgãos internos. Através da colocação de um catéter flexível no abdômen, é feita a infusão de um líquido semelhante a um soro na cavidade abdominal. Este líquido, que chamamos de banho de diálise, vai entrar em contato com o peritônio, e por ele será feita a retirada das substâncias tóxicas do sangue. Após um período de permanência do banho de diálise na cavidade abdominal, este fica saturado de substâncias tóxicas e é então retirado, sendo feita em seguida a infusão de novo banho de diálise. Esse processo é realizado de uma forma contínua e é conhecido por CAPD, sigla em inglês que significa diálise peritoneal ambulatorial contínua. A diálise peritoneal é uma forma segura de tratamento realizada atualmente por mais de 100.000 pacientes no mundo todo.
46 Índice de massa corporal: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
47 Cetoacidose diabética: Complicação aguda comum do diabetes melito, é caracterizada pela tríade de hiperglicemia, cetose e acidose. Laboratorialmente se caracteriza por pH arterial 250 mg/dl, com moderado grau de cetonemia e cetonúria. Esta condição pode ser precipitada principalmente por infecções, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, trauma e tratamento inadequado do diabetes. Os sinais clínicos da cetoacidose são náuseas, vômitos, dor epigástrica (no estômago), hálito cetônico e respiração rápida. O não-tratamento desta condição pode levar ao coma e à morte.
48 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
49 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
50 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
51 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
52 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
53 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
54 Glipizida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosina-trifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
55 Face: Parte anterior da cabeça que inclui a pele, os músculos e as estruturas da fronte, olhos, nariz, boca, bochechas e mandíbula.
56 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.
57 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
58 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
59 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
60 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
61 Ulceração: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
62 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
63 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
64 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.

Tem alguma dúvida sobre Trayenta?

Pergunte diretamente a um especialista

Sua pergunta será enviada aos especialistas do CatalogoMed, veja as dúvidas já respondidas.