Trayenta (Bula do profissional de saúde)
BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA E FARMACÊUTICA LTDA.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Trayenta®
linagliptina
Comprimidos
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimidos revestidos
Embalagens com 10 e 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Trayenta contém:
linagliptina | 5 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: manitol, amido pré-gelatinizado, amido, copovidona, estearato de magnésio, Opadry® rosa (hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol, óxido de ferro vermelho).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Trayenta é indicado para o tratamento do diabetes mellitus2 do tipo 2 (DM2), para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação a metformina3, sulfonilureias4, tiazolidinedionas, insulina5 (com ou sem metformina3), metformina3 mais sulfonilureias4 ou metformina3 mais inibidores de SGLT-2.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
ESTUDOS CLÍNICOS
Monoterapia com linagliptina
A eficácia e segurança da linagliptina em monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego6 controlado por placebo7, de 24 semanas de duração. O tratamento com linagliptina 5 mg uma vez ao dia mostrou uma melhora significativa na HbA1c8 (hemoglobina glicada9) (alteração de -0,69% em comparação com o placebo7), em pacientes com HbA1c8 basal de aproximadamente 8%.
A linagliptina também demonstrou melhoras significativas na glicemia de jejum10 (alteração de -23,3 mg/dL11 em comparação ao placebo7), na glicemia pós-prandial12 de 2 horas e uma maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c8 <7,0%, em comparação com o placebo7.
A melhora na HbA1c8 não foi afetada pelo sexo, idade, raça, IMC13 basal, presença de síndrome metabólica14 ou índice padrão de resistência à insulina15 (HOMA-IR16). O tratamento diário com linagliptina 5 mg melhorou significativamente os marcadores intermediários da função da célula17 beta, incluindo HOMA (Modelo de Avaliação de Homeostase), razão entre pró-insulina5 e insulina5 e avaliação da responsividade da célula17 beta ao teste de tolerância à refeição frequentemente realizado. A incidência18 observada de hipoglicemia19 em pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.1
Monoterapia com linagliptina para pacientes20 intolerantes à metformina3
A eficácia e segurança da monoterapia com linagliptina foram também avaliadas em pacientes nos quais a terapia com metformina3 é inapropriada devido à intolerabilidade ou contraindicação, em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 18 semanas de duração, prolongado por um período de segurança de 34 semanas (no qual os pacientes em uso de placebo7 passaram a usar glimepirida21). A linagliptina levou a melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,60% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,09%. A alteração média da HbA1c8 em relação ao valor basal permaneceu constante com o uso da linagliptina a partir da 18ª semana até a 52ª semana. A linagliptina também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum10 (alteração de -20,5 mg/dL11 em comparação ao placebo7), e uma maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c8 <7,0%, em comparação ao placebo7. A incidência18 observada de hipoglicemia19 nos pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7 e foi menor do que a verificada com glimepirida21 durante o período de segurança. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos durante as 18 semanas controladas por placebo7, e os pacientes tratados com glimepirida21 apresentaram um aumento do peso corporal ao longo do período de segurança.2
Dados de comparação entre a monoterapia com linagliptina durante 12 semanas e placebo7, e dados de comparação entre a monoterapia com linagliptina durante 26 semanas e um inibidor da α-glicosidase (voglibose)
A eficácia e segurança da monoterapia com linagliptina foram também avaliadas em pacientes japoneses, em um estudo duplo-cego6 versus placebo7 com 12 semanas de duração, e outro estudo versus voglibose (inibidor da α-glicosidase) com 26 semanas de duração. A linagliptina (5 mg) levou a melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,87% em comparação ao placebo7) após 12 semanas, a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,0%. A linagliptina (5 mg) mostrou também fornecer melhora significativa na HbA1c8 em comparação à voglibose (alteração de -0,32% em comparação à voglibose) após 26 semanas, a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,0%. A linagliptina também demonstrou melhora significativa na glicemia de jejum10 (alteração de -19,7 mg/dL11 em comparação ao placebo7 e -6,9 mg/dL11 em comparação a voglibose) e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c8 <7,0%, em comparação a ambos, placebo7 e voglibose. A incidência18 observada de hipoglicemia19 nos pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7 e com voglibose. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos linagliptina (5 mg) e placebo7, após 12 semanas de tratamento. Os pacientes tratados com linagliptina (5 mg) exibiram uma pequena redução média no peso corporal em relação ao basal (-0,16 kg) após 26 semanas, em comparação a uma redução média significativamente maior no peso corporal dos pacientes que receberam voglibose (-1,04 kg).3
Linagliptina como terapia associada à metformina3
A eficácia e segurança da terapia com linagliptina em combinação com metformina3 foram avaliadas em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 24 semanas de duração. A linagliptina forneceu melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,64% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8%.
A linagliptina também mostrou melhoras significativas na glicemia de jejum10 (-21,1 mg/dL11), glicemia pós-prandial12 de 2 horas (-67,1 mg/dL11) em comparação ao placebo7 e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c8 <7,0% (28,3% com linagliptina versus 11,4% com placebo7). A incidência18 observada de hipoglicemia19 em pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.4
A eficácia e segurança de linagliptina associada à metformina3 foram avaliadas em um estudo de terapia inicial de desenho fatorial, controlado por placebo7, com 24 semanas de duração. A linagliptina 2,5 mg administrada duas vezes ao dia em combinação com metformina3 (500 mg ou 1000 mg duas vezes ao dia) proporcionou melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado com ambas as monoterapias (HbA1c8 basal média de 8,65%).
A diferença de tratamento média na HbA1c8 do valor basal até a semana 24 (última observação) entre a terapia de associação de linagliptina e metformina3 versus a monoterapia com metformina3 foi -0,51% (IC 95% -0,73, -0,30; p<0,0001) para linagliptina 2,5 mg + metformina3 1000 mg duas vezes ao dia comparada com metformina3 1000 mg duas vezes ao dia e -0,58% (IC 95% -0,79, -0,36; p<0,0001) para linagliptina 2,5 mg + metformina3 500 mg duas vezes ao dia comparado com metformina3 500 mg duas vezes ao dia. A alteração média corrigida por placebo7 da HbA1c8 em relação ao basal para linagliptina 2,5/metformina3 1000 mg duas vezes ao dia foi de 1,71%, o que levou à meta de HbA1c8 (<7,0%) em 53,6% dos pacientes (comparado a 30,7% na monoterapia com metformina3 1000 mg duas vezes ao dia). Reduções médias na HbA1c8 em relação ao basal foram, em geral, maiores para pacientes20 com valores basais de HbA1c8 mais altos. Os efeitos nos lipídios plasmáticos foram, em geral, neutros. A redução do peso corporal com a combinação de linagliptina e metformina3 foi similar àquela observada com a metformina3 isolada ou placebo7; não houve alteração em relação ao peso basal em pacientes com linagliptina isolada. A incidência18 de hipoglicemia19 foi similar entre os grupos de tratamento (placebo7 1,4%, linagliptina 5 mg 0%, metformina3 2,1% e linagliptina 2,5 mg mais metformina3 duas vezes ao dia 1,4%).
Além disso, esse estudo incluiu pacientes (n=66) com hiperglicemia22 mais grave (HbA1c8 basal ≥11%), que foram tratados de forma aberta com linagliptina 2,5 mg e metformina3 1000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes, o valor basal médio de HbA1c8 foi 11,8% e a glicemia de jejum10 média foi 261,8 mg/dL11. Uma redução média em relação ao basal de -3,74% na HbA1c8 (n=48) e de -81,2 mg/dL11 para glicemia de jejum10 (n=41) foi observada para pacientes20 que completaram o período de 24 semanas do estudo sem necessidade de terapia de resgate. Na análise da última observação incluindo todos os pacientes com medidas de desfecho primário (n=65) até a última observação “sem terapia de resgate”, as alterações em relação ao basal foram de -3,19% na HbA1c8 e -73,6 mg/dL11 na glicemia de jejum10.5
A eficácia e segurança de linagliptina 2,5 mg duas vezes ao dia versus 5 mg uma vez ao dia em combinação com metformina3 em pacientes com controle glicêmico insatisfatório em monoterapia com metformina3 foram avaliadas em um estudo duplo-cego6 controlado por placebo7 de 12 semanas de duração. A linagliptina (2,5 mg duas vezes ao dia e 5 mg uma vez ao dia) adicionada à metforrmina proporcionou melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado com o placebo7. A linagliptina 5 mg uma vez ao dia e 2,5 mg duas vezes ao dia proporcionaram reduções comparáveis (IC: -0,07; 0,19) e significativas na HbA1c8 de -0,80% (em relação do basal 7,98%), e -0,74 (em relação do basal 7,96%) em comparação ao placebo7. A incidência18 de hipoglicemia19 observada em pacientes tratados com linagliptina foi similar ao placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.6
Linagliptina como terapia associada à sulfonilureia
A eficácia e segurança da terapia com linagliptina em combinação com sulfonilureia foram avaliadas em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 18 semanas de duração. A linagliptina mostrou melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,47% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,6%. A linagliptina também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c8 <7,0%. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.7
Linagliptina como terapia associada à insulina5
A eficácia e segurança da adição de linagliptina 5 mg à terapia com insulina5 isolada ou em combinação com metformina3 e/ou pioglitazona foram avaliadas em um estudo duplo-cego6, controlado por placebo7, com 24 semanas de duração. A diferença média na HbA1c8 do basal até a semana 24 (última observação) entre os tratamentos com linagliptina e placebo7 foi de -0,65% (95% IC -0,74, -0,55; p<0,0001), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,3%. Reduções na HbA1c8 basal média foram geralmente maiores em pacientes com valores mais altos de HbA1c8 basal média. A alteração na HbA1c8 basal média foi sustentada com o uso de linagliptina da semana 12 à semana 24. A linagliptina também mostrou melhoras significativas na glicemia de jejum10 de -11,25 mg/dL11 (95% IC -16,14, -6,36; p<0,0001) em comparação ao placebo7, e uma maior proporção de pacientes atingiram o alvo de HbA1c8 <7,0% em comparação ao placebo7. Isso foi atingido com uma dose estável de insulina5. Após 24 semanas de tratamento, a dose média diária de insulina5 basal foi de 42 unidades em pacientes tratados com linagliptina e de 40 unidades em pacientes tratados com placebo7. A alteração média do basal à semana 24 com relação à dose diária de insulina5 foi de 1,3 UI no grupo com placebo7 e de 0,6 UI no grupo com linagliptina. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. Efeitos nos lipídeos plasmáticos foram neutros. A incidência18 de hipoglicemia19 foi similar entre os grupos de tratamento (22,2% linagliptina; 21,2% placebo7).8
Linagliptina como terapia associada à combinação de metformina3 e sulfonilureia
Um estudo controlado por placebo7, com 24 semanas de duração, foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de linagliptina 5 mg em relação ao placebo7 em pacientes não suficientemente tratados com uma combinação de metformina3 com uma sulfonilureia. A linagliptina mostrou melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,62% em comparação ao placebo7), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,14%.
A linagliptina também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c8 <7,0%, e também na glicemia de jejum10 (-12,7 mg/dL11), em comparação ao placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.9
Linagliptina como terapia associada à combinação de metformina3 e empagliflozina
Em pacientes não controlados adequadamente com metformina3 e empagliflozina (10 mg (n = 247) ou 25 mg (n = 217)), tratamento de 24 semanas com terapia associada à linagliptina 5 mg mostrou reduções na média ajustada de HbA1c8 a partir do basal em -0,53% (diferença significativa para a associação ao placebo7 de -0,32% (IC 95% -0,25; -0,13) e - 0,58% (diferença significativa para a associação ao placebo7 de -0,47% (IC 95% -0,66; -0,28), respectivamente. Uma maior proporção estatisticamente significativa de pacientes com uma HbA1c8 basal ≥7,0% e tratada com 5 mg de linagliptina alcançou um alvo de HbA1c8 <7% em comparação ao placebo7.
Nos subgrupos pré-especificados de pacientes com HbA1c8 basal maior ou igual a 8,5% (n = 66 e n = 42 pacientes tratados com metformina3 mais empagliflozina 10 mg ou 25 mg, respectivamente), reduções na média ajustada de HbA1c8 a partir do basal até 24 semanas em associação com linagliptina 5 mg foram de -0,97% (p = 0,0875, para a diferença da associação ao placebo7) e de -1,16% (p = 0,0046 para a diferença da associação ao placebo7), respectivamente.10
Linagliptina como terapia inicial em combinação com pioglitazona
Em um estudo controlado por placebo7, com 24 semanas de duração, envolvendo terapia inicial com linagliptina 5 mg em combinação com pioglitazona (30 mg), a terapia inicial com linagliptina e pioglitazona mostrou melhora significativa na HbA1c8 em comparação com pioglitazona e placebo7 (-0,51%), a partir de uma HbA1c8 basal média de 8,6%. A combinação inicial de linagliptina e pioglitazona também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum10 (alteração de -14,2 mg/dL11 em comparação ao placebo7), e uma maior proporção de pacientes eram suscetíveis de atingir a meta de HbA1c8 (<7%) e uma redução na HbA1c8 de ≥0,5%. O peso corporal aumentou significativamente mais com a terapia inicial com linagliptina e pioglitazona, em comparação com pioglitazona e placebo7 (1,1 kg).11
Dados de 24 meses de linagliptina como terapia associada à metformina3, em comparação à glimepirida21
Em um estudo comparando a eficácia e segurança da adição de linagliptina 5 mg ou glimepirida21 (um agente da classe das sulfonilureias4) em pacientes com controle glicêmico inadequado em uso de metformina3 em monoterapia, a linagliptina foi similar à glimepirida21 na redução da HbA1c8, com uma diferença média entre os tratamentos a partir do valor basal até 104 semanas de +0,20% na HbA1c8 para linagliptina, em comparação a glimepirida21.
Neste estudo, a razão entre pró-insulina5 e insulina5, um marcador da eficiência da síntese e liberação da insulina5, mostrou uma melhora estatisticamente significativa com linagliptina, em comparação ao tratamento com glimepirida21. A incidência18 de hipoglicemia19 no grupo com linagliptina (7,5%) foi significativamente mais baixa que aquela no grupo com glimepirida21 (36,1%). Os pacientes tratados com linagliptina exibiram uma redução média significativa no peso corporal, em comparação a um ganho de peso significativo nos pacientes que receberam glimepirida21 (-1,39 vs. +1,29 kg).12
Linagliptina como terapia associada a pacientes com disfunção renal23 grave, estudo de 12 semanas, controlado por placebo7 (terapia de base estável) e extensão de 40 semanas controlado por placebo7 (terapia de base ajustável) A eficácia e segurança de linagliptina também foram avaliadas em pacientes diabéticos tipo 2 com disfunção renal23 grave em um estudo duplo-cego6 versus placebo7 com 12 semanas de duração, nas quais as terapias antidiabéticas de base foram mantidas estáveis. Os pacientes estavam com uma variedade de terapias de base, incluindo insulina5, sulfonilureia, glinidas e pioglitazona. Houve um período de extensão de 40 semanas, nas quais ajustes nas doses dos antibiabéticos na terapia de base foram permitidos.
A linagliptina proporcionou melhora significativa na HbA1c8 (alteração de -0,59% em comparação ao placebo7) em relação à HbA1c8 basal média de 8,2%. . Uma proporção maior de pacientes alcançou o alvo de HbA1c8 < 7,0%, em comparação ao placebo7. A diferença na HbA1c8 observada em relação ao placebo7 foi -0,72% após 52 semanas.
O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. A incidência18 de hipoglicemia19 observada nos pacientes tratados com linagliptina foi maior que para o placebo7, devido a um maior número de eventos hipoglicêmicos assintomáticos. Este fato pode ser atribuído às terapias antidiabéticas de base (insulina5 e sulfonilureia ou glinidas). Não houve diferença entre os grupos com relação aos eventos hipoglicêmicos graves.13
Linagliptina como terapia associada a pacientes idosos (com idade superior a 70 anos) com diabetes tipo 224
A eficácia e a segurança da linagliptina em idosos (com idade superior a 70 anos) diabéticos tipo 2 foram avaliadas em um estudo duplo-cego6 versus placebo7 com 24 semanas de duração. Os pacientes receberam metformina3 e/ou sulfonilureia e/ou insulina5 como terapia de base. As doses de medicamentos antidiabéticos de base ficaram estáveis durante as primeiras 12 semanas e após, ajustes foram permitidos. A linagliptina promoveu melhora significativa na HbA1c8 de -0,64% (95% IC -0,81, -0,48; p<0,0001) em comparação com o placebo7 após 24 semanas, a partir de uma HbA1c8 basal de 7,8%. A linagliptina também demonstrou melhora significativa na glicemia de jejum10 de -20,7 mg/dL11 (95% IC -30,2, -11,2; p<0,0001) em comparação com o placebo7. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. Taxas de hipoglicemia19 também foram comparáveis no caso de insulina5 associada ou não à metformina3 (13 de 35 pacientes, 37,1% tratados com linagliptina e 6 de 15 pacientes, 40,0% tratados com placebo7). No entanto, no caso de sulfonilureia associada ou não à metformina3, a hipoglicemia19 foi relatada em uma maior proporção de pacientes tratados com linagliptina (24 de 82 pacientes, 29,3%) em comparação com o placebo7 (7 de 42 pacientes, 16,7%). Não houve diferença no número de eventos hipoglicêmicos graves entre os grupos.14
Linagliptina e a associação inicial com linagliptina e metformina3 em pacientes virgens de tratamento recém- diagnosticados com hiperglicemia22 acentuada
A eficácia e segurança da associação inicial de linagliptina 5 mg, uma vez por dia, e metformina3, duas vezes ao dia (aumento gradual da dose nas primeiras 6 semanas até 1500 mg ou 2000 mg por dia), em comparação com linagliptina 5 mg uma vez ao dia foram avaliadas num estudo de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento recém-diagnosticados com diabetes mellitus2 tipo 2 e hiperglicemia22 acentuada (HbA1c8 basal 8,5-12,0%). Após 24 semanas tanto a linagliptina em monoterapia, bem como a associação de linagliptina e metformina3 reduziram significativamente a HbA1c8 em -2,0% e -2,8% respectivamente, a partir de uma HbA1c8 basal de 9,9% e 9,8%, respectivamente. A diferença entre os tratamentos, de -0,8% (95% IC - 1,1 até -0,5), mostrou superioridade para a associação inicial em relação à monoterapia (p <0,0001). Notavelmente, 40% e 61% dos pacientes em monoterapia e terapia associada alcançaram HbA1c8 <7,0%, respectivamente.15
Risco cardiovascular
O tratamento com linagliptina não foi associado a um aumento no risco cardiovascular em uma metanálise prospectiva de eventos cardiovasculares independentemente considerados, a partir de 19 estudos clínicos (com variação de 18 semanas a 24 meses de duração) envolvendo 9.459 pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 2.
O desfecho primário (uma combinação de: ocorrência ou tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio25 não fatal, acidente vascular cerebral26 não fatal ou hospitalização por angina27 instável) não foi significativamente mais baixo para linagliptina versus comparadores ativos e placebo7 combinados [Razão de risco 0,78 (95% de intervalo de confiança 0,55; 1,12)]. No total, ocorreram 60 eventos primários com a linagliptina e 62 com os comparadores.15
Foi observada a ocorrência de eventos cardiovasculares a uma taxa similar entre a linagliptina e o placebo7 [Razão de risco 1,09 (95% de intervalo de confiança 0,68; 1,75)]. Em estudos controlados com placebo7, no total ocorreram 43 eventos primários (1,03%) com a linagliptina e 29 (1,35%) com o placebo7.16
Referências Bibliográficas
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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A linagliptina é um inibidor da enzima30 DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), uma enzima30 que está envolvida na inativação dos hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo glucagon31 símile 1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose32). Estes hormônios são rapidamente degradados pela enzima30 DPP-4. Ambos os hormônios incretinas estão envolvidos na regulação fisiológica33 da homeostase de glicose32. As incretinas são secretadas em baixos níveis basais ao longo do dia e os níveis aumentam imediatamente após a ingestão de uma refeição. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina5 e a secreção das células beta pancreáticas34, na presença de níveis sanguíneos normais e elevados de glicose32. Além disso, o GLP-1 também reduz a secreção de glucagon31 pelas células35 alfa pancreáticas, resultando numa redução na produção hepática36 de glicose32. A linagliptina liga-se de forma muito eficaz à enzima30 DPP-4 de maneira reversível e, dessa forma, leva a um aumento sustentado e um prolongamento dos níveis de incretina ativa. A linagliptina aumenta a secreção de insulina5 e reduz a secreção de glucagon31 de forma dependente da glicose32, resultando dessa maneira, em uma melhora global na homeostase glicêmica. A linagliptina se liga seletivamente à enzima30 DPP-4 e exibe uma seletividade >10.000 vezes versus as enzimas DPP-8 e DPP-9 in vitro.
Farmacocinética
A farmacocinética da linagliptina foi extensamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2. Após administração oral de uma dose de 5 mg em voluntários sadios ou pacientes, a linagliptina foi rapidamente absorvida, com o pico de concentração plasmática (tmáx mediano) ocorrendo 1,5 horas após a dose.
As concentrações plasmáticas de linagliptina declinam pelo menos de maneira bifásica, com uma prolongada meia vida terminal (meia vida terminal para linagliptina maior que 100 horas), que está principalmente relacionada à forte e saturável ligação da linagliptina à enzima30 DPP-4 e não contribui para o acúmulo do fármaco37. A meia vida efetiva para acumulação da linagliptina, conforme determinada a partir da administração oral de múltiplas doses de 5 mg de linagliptina, é de, aproximadamente, 12 horas. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são atingidas após a terceira dose, em um regime de 5 mg de linagliptina uma vez ao dia. A ASC plasmática da linagliptina aumentou aproximadamente 33% após doses de 5 mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira dose. Os coeficientes intra e inter indivíduos de variação para a ASC da linagliptina foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A ASC plasmática da linagliptina aumentou de uma maneira menor que proporcional à dose. A farmacocinética da linagliptina foi geralmente similar em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 2.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de, aproximadamente, 30%. A coadministração de refeição rica em gorduras com linagliptina não teve efeito clinicamente relevante sobre a sua farmacocinética, por isso a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos. Estudos in vitro indicaram que a linagliptina é um substrato da glicoproteína-P (P- gp) e da CYP3A4. O ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da CYP3A4, levou a um aumento de duas vezes na exposição (ASC) e a múltipla coadministração de linagliptina com rifampicina, um potente indutor da P-gp e da isozima CYP3A4, resultou em uma redução de cerca de 40% na ASC no estado de equilíbrio, presumivelmente por aumentar/reduzir a biodisponibilidade da linagliptina pela inibição/indução da glicoproteína-P.
Distribuição
Como resultado da ligação aos tecidos, o volume aparente médio de distribuição no estado de equilíbrio, após uma dose intravenosa única de 5 mg de linagliptina a indivíduos sadios, é de, aproximadamente, 1.110 litros; o que indica que a linagliptina se distribui extensamente pelos tecidos. A ligação da linagliptina às proteínas38 plasmáticas é dependente da concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol/L, para 75-89% a ≥30 nmol/L; o que reflete a saturação da ligação à DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Em concentrações elevadas, quando DPP-4 está completamente saturada, 70-80% da linagliptina está ligada a outras proteínas38 plasmáticas que não a DPP-4, consequentemente 20-30% está livre no plasma39.
Metabolismo40
Após uma dose oral de 10 mg de linagliptina [14C], aproximadamente 5% da radioatividade foi excretada na urina41. O metabolismo40 desempenha um papel secundário na eliminação da linagliptina. Foi detectado, no estado de equilíbrio da linagliptina, um metabólito42 principal com uma exposição relativa de 13,3%; o qual mostrou estar farmacologicamente inativo e, dessa maneira, não contribuir para a atividade inibidora da DPP-4 plasmática exercida pela linagliptina.
Excreção
Após administração de uma dose oral de linagliptina [14C] a indivíduos sadios, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou urina41 (5%) em 4 dias da dose. A depuração renal23 no estado de equilíbrio foi de, aproximadamente, 70 mL/minuto.
Populações Especiais
Disfunção renal23: um estudo dose múltipla, aberto, foi conduzido para avaliar a farmacocinética da linagliptina (dose de 5 mg) em pacientes com vários graus de disfunção renal23 crônica em comparação a voluntários com função renal23 normal. O estudo incluiu pacientes com disfunção renal23 classificada de acordo com a depuração de creatinina43 como leve (50 a <80 mL/minuto), moderada (30 a <50 mL/minuto) e grave (<30 mL/minuto), bem como pacientes com doença renal23 terminal sob hemodiálise44. Além disso, pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 e disfunção renal23 grave (<30 mL/minuto) foram comparados a pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 com função renal23 normal. A depuração de creatinina43 foi medida através da medida de depuração de creatinina43 em urina41 de 24 horas ou estimada a partir da creatinina43 sérica com base na fórmula de Cockcroft-Gault:
zzz
CrCl = [140 - idade (anos)] x peso (kg) {x 0,85 para pacientes20 do sexo feminino}/ [72 x creatinina43 sérica (mg/dL11)].
Sob condições de estado de equilíbrio, a exposição à linagliptina em pacientes com disfunção renal23 leve foi comparável aquela nos indivíduos sadios. Na disfunção renal23 moderada, um aumento moderado na exposição, de cerca de 1,7 vezes, foi observado em comparação ao controle. A exposição em pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 com disfunção renal23 grave foi aumentada em cerca de 1,4 vezes comparada a pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2 com função renal23 normal.
A previsão da ASC da linagliptina no estado de equilíbrio, em pacientes com doença renal23 terminal, indicou exposição comparável àquela de pacientes com disfunção renal23 moderada ou grave. Além disso, não se espera que a linagliptina seja eliminada em grau terapeuticamente significativo por hemodiálise44 ou diálise peritoneal45. Portanto, nenhum ajuste de dose da linagliptina é necessário em pacientes com qualquer grau de disfunção renal23. Além disso, disfunção renal23 leve não teve efeito sobre a farmacocinética da linagliptina em pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 2, conforme avaliado pela análise farmacocinética populacional.
Disfunção hepática36: em pacientes com disfunção hepática36 leve, moderada e grave (segundo a classificação de Child- Pugh), a ASC e Cmáx médias da linagliptina mostraram-se similares àquelas dos correspondentes controles sadios, após administração de múltiplas doses de 5 mg de linagliptina. Nenhum ajuste de dose da linagliptina é necessário para pacientes20 com disfunção hepática36 leve, moderada ou grave.
Índice de Massa Corporal46 (IMC13): nenhum ajuste de dose é necessário com base no IMC13. O índice de massa corporal46 não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina, com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e Fase II.
Gênero: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo dos indivíduos. O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina, com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase II.
Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose é requerido com base na idade, já que a idade não teve um impacto clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase II. Indivíduos idosos (65 a 80 anos de idade) tiveram concentrações plasmáticas de linagliptina comparáveis às de indivíduos mais jovens.
Pacientes pediátricos: ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da linagliptina em pacientes pediátricos.
Raça: nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça. A raça não teve efeito óbvio sobre as concentrações plasmáticas de linagliptina com base em uma análise composta de dados farmacocinéticos disponíveis, incluindo pacientes de origem caucasiana, hispânica, afro-americana e asiática. Além disso, as características farmacocinéticas da linagliptina mostraram-se similares nos estudos de Fase I com voluntários sadios japoneses, chineses e caucasianos e com pacientes diabéticos tipo 2 afro-americanos.
CONTRAINDICAÇÕES
Trayenta é contraindicado para pacientes20 com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
Trayenta não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus2 do tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética47.
Pancreatite48
Houve relatos pós-comercialização de pancreatite48 aguda por pacientes que utilizaram a linagliptina. Se houver suspeita de pancreatite48, deve-se descontinuar o tratamento com Trayenta.
Hipoglicemia19
A linagliptina isoladamente mostrou uma incidência18 de hipoglicemia19 comparável à de placebo7.
Em estudos clínicos de linagliptina como parte de terapia combinada49 usando agentes que não são conhecidos por causar hipoglicemia19 (por exemplo, metformina3, tiazolidinedionas), as taxas de hipoglicemia19 relatadas com linagliptina foram similares às taxas verificadas nos pacientes tomando placebo7.
Insulinas e sulfonilureias4 são conhecidas por causar hipoglicemia19. Portanto, aconselha-se cautela quando linagliptina for usada em combinação com insulina5 ou sulfonilureia. Uma redução na dose da insulina5 ou sulfonilureia pode ser considerada.
Penfigóide bolhoso
Existem relatos pós-comercialização de penfigóide bolhoso em pacientes tomando linagliptina. Se houver suspeita de penfigóide bolhoso, Trayenta deve ser descontinuado.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.
Fertilidade, Gravidez50 e Lactação51
Existem dados limitados sobre o uso de linagliptina em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade52 reprodutiva.
Como uma medida de precaução, é preferível evitar o uso de Trayenta durante a gravidez50.
Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais têm mostrado excreção da linagliptina/metabólitos53 no leite.
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. É necessário ter precaução ao administrar Trayenta em mulheres que estão amamentando.
Nenhum estudo sobre o efeito exercido na fertilidade humana foi conduzido com a linagliptina. Nenhum efeito adverso sobre a fertilidade foi observado em animais até a dose mais elevada de 240 mg/kg/dia (aproximadamente 943 vezes a exposição humana, com base em comparações da ASC).
Trayenta está classificado na categoria B de risco na gravidez50.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações Farmacocinéticas
Avaliação in vitro das interações medicamentosas: a linagliptina é um competidor fraco e um inibidor baseado no mecanismo da isozima CYP3A4 com potência fraca a moderada, mas não inibe outras isozimas CYP. Esse fármaco37 não é um indutor de isozimas CYP.
A linagliptina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e inibe com baixa potência o transporte de digoxina mediado pela glicoproteína P. Com base nesses resultados e nos estudos de interação medicamentosa in vivo, considera-se que a linagliptina tem pouca probabilidade de causar interações com outros substratos da P-gp.
Avaliação in vivo de interações medicamentosas: os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco para interações clinicamente significativas devidas a medicamentos coadministrados é baixo. Nenhuma interação clinicamente significativa requerendo ajuste de dose foi observada. A linagliptina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina3, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais; fornecendo evidência in vivo de uma baixa propensão para causar interações medicamentosas com substratos das CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e com transportadores catiônicos orgânicos (TCO).
Metformina3: a coadministração de múltiplas doses supraterapêuticas de 10 mg de linagliptina uma vez ao dia, com doses de 850 mg três vezes ao dia de metformina3, não alterou de forma clinicamente significativa a farmacocinética da linagliptina ou da metformina3 em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado por TCO.
Sulfonilureias4: a farmacocinética no estado de equilíbrio de 5 mg de linagliptina não foi alterada pela coadministração de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) e doses orais múltiplas de 5 mg de linagliptina. Entretanto, houve uma redução clinicamente não relevante de 14% de AUC54 e Cmax da glibenclamida. Como a glibenclamida é, primariamente, metabolizada pela isozima CYP2C9, estes dados também suportam a conclusão de que a linagliptina não é um inibidor da isozima CYP2C9. Interações clinicamente significativas não são esperadas com outras sulfonilureias4 (por exemplo, glipizida55, tolbutamida e glimepirida21) as quais, da mesma forma que a glibenclamida, são primariamente eliminadas pela CYP2C9.
Tiazolidinedionas: a coadministração de múltiplas doses diárias de 10 mg de linagliptina (supraterapêutica) com múltiplas doses diárias de 45 mg de pioglitazona, um substrato das isozimas CYP2C8 e CYP3A4, não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina ou da pioglitazona, ou sobre os metabólitos53 ativos da pioglitazona, indicando que a linagliptina não é um inibidor do metabolismo40 in vivo mediado pela isozima CYP2C8 e suportando a conclusão de que a inibição in vivo da isozima CYP3A4 pela linagliptina é desprezível.
Ritonavir: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética da linagliptina. A coadministração de uma dose oral única de 5 mg de linagliptina com múltiplas doses orais de 200 mg de ritonavir aumentou a AUC54 e a Cmax da linagliptina em, aproximadamente, duas e três vezes, respectivamente. Simulações das concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da linagliptina, com e sem ritonavir, indicaram que o aumento na exposição não estaria associado a um maior acúmulo. Estas mudanças na farmacocinética da linagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes. Portanto, interações clinicamente relevantes não seriam esperadas com outros inibidores da glicoproteína-P/isozima CYP3A4 e um ajuste de dose não seria requerido.
Rifampicina: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de rifampicina, um potente indutor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética de 5 mg de linagliptina. A coadministração múltipla de linagliptina com rifampicina resultou em uma diminuição de 39,6% e 43,8% na AUC54 e Cmax da linagliptina no estado de equilíbrio e numa redução da inibição da DPP-4 de cerca de 30% no nível de vale. Assim sendo, espera-se que a linagliptina em combinação com indutores fortes da P-gp seja clinicamente eficaz, embora a eficácia plena possa não ser atingida.
Digoxina: a coadministração de múltiplas doses diárias de 5 mg de linagliptina com doses múltiplas de 0,25 mg de digoxina não teve efeito sobre a farmacocinética da digoxina em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um inibidor in vivo do transporte mediado pela glicoproteína-P.
Varfarina: doses diárias múltiplas de 5 mg de linagliptina não alteraram a farmacocinética dos isômeros R(+) e S(-) da varfarina, um substrato da CYP2C9, mostrando que a linagliptina não é um inibidor da CYP2C9.
Sinvastatina: doses diárias múltiplas (supraterapêuticas) de 10 mg de linagliptina tiveram um efeito mínimo sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio da sinvastatina, um substrato sensível da CYP3A4, em voluntários sadios. Após administração de 10 mg de linagliptina concomitantemente com 40 mg diários de sinvastatina por 6 dias, a ASC plasmática da sinvastatina foi aumentada em 34%, e a Cmáx plasmática em 10%. Portanto, a linagliptina é considerada como sendo um inibidor fraco do metabolismo40 mediado pela CYP3A4 e o ajuste de dose de substâncias metabolizadas pela CYP3A4, administradas concomitantemente, é considerado desnecessário.
Contraceptivos orais: a coadministração com 5 mg de linagliptina não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio de levonorgestrel ou etinilestradiol.
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Como a coadministração de uma refeição rica em gorduras com linagliptina não exerceu efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, a linagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Manter em temperatura ambiente (15–30°C). O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
O comprimido revestido de Trayenta é vermelho claro, redondo, biconvexo, com bordas chanfradas e com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face56 e D5 na outra.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
O comprimido de Trayenta deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos. A dose recomendada é 1 comprimido de 5 mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia.
Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes20 com disfunção renal23, disfunção hepática36 e idosos. No entanto, a experiência clínica em doentes acima de 80 anos de idade é limitada e deve haver cautela no tratamento desta população. Não é indicado para uso em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia nessa população.
Insulinas e sulfonilureias4 são conhecidas por causar hipoglicemia19. Portanto, aconselha-se cautela quando linagliptina for usada em combinação com insulina5 ou sulfonilureia. Uma redução na dose da insulina5 ou sulfonilureia pode ser considerada.
Esquecimento de dose
Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
A segurança da linagliptina foi avaliada em pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2, sendo que a maioria destes recebeu a dose alvo de 5 mg.
Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo7, a incidência18 global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo7 foi similar à da linagliptina 5 mg (63,4% versus 59,1%).
A descontinuação da terapia devido a efeitos adversos foi mais elevada nos pacientes que receberam placebo7, em comparação àqueles que receberam linagliptina 5 mg (4,3% versus 3,4%).
Devido ao impacto da terapia de base sobre eventos adversos (por exemplo, sobre hipoglicemia19), os eventos adversos foram analisados e são exibidos com base nos respectivos regimes de tratamento [monoterapia, associada à metformina3, associada à tiazolidinediona (agente PPARγ), associada à sulfonilureia, associada à metformina3 mais sulfonilureia, associada à insulina5 (com ou sem metformina3) e associada à metformina3 mais inibidores de SGLT-2].
Os estudos controlados por placebo7 incluíram 28 estudos, nos quais a linagliptina foi administrada como:
- Monoterapia com duração de curto prazo de até 4 semanas
- Monoterapia com duração ≥ 12 semanas
- Associação à metformina3
- Terapia inicial em associação a pioglitazona
- Associação à sulfonilureia
- Associação à metformina3 + sulfonilureia
- Associação à insulina5 (com ou sem metformina3)
- Associação à metformina3 e empagliflozina
As reações adversas relatadas em pacientes que receberam 5 mg de linagliptina nos estudos duplo-cegos como monoterapia, terapia inicial em combinação ou como terapia associada são apresentadas por regime de tratamento e estão classificadas por frequência:
Monoterapia (linagliptina 5 mg)
- Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
- Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse.
- Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): pancreatite48.
Em combinação com metformina3
- Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
- Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse.
- Reação com frequência desconhecida (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis): pancreatite48.
Em combinação com pioglitazona:
- Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): ganho de peso e lipase aumentada*.
- Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade.
- Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, hiperlipidemia57, tosse, pancreatite48.
Em combinação com sulfonilureia:
- Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
- Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, hipersensibilidade, hipertrigliceridemia, tosse, pancreatite48.
Em combinação com sulfonilureia + metformina3
- Reação muito comum (≥ 1/10): hipoglicemia19.
- Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
- Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade.
- Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, tosse, pancreatite48.
Em combinação com insulina5
- Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
- Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse, pancreatite48, constipação58.
Em combinação com metformina3 + inibidor de SGLT-2
- Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): lipase aumentada*.
- Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): nasofaringite, hipersensibilidade, tosse, pancreatite48.
*Com base no aumento da lipase >3 vezes o limite superior normal observado em estudos clínicos.
O evento adverso mais frequentemente relatado foi hipoglicemia19, observada sob a combinação tripla linagliptina mais metformina3 mais sulfonilureia: 22,9% vs. 14,8% (placebo7).
Os episódios de hipoglicemia19 nos estudos controlados por placebo7 (10,9%; N=471) foram leves (80%; N=384), moderados (16,6%; N=78) ou graves (1,9%; N=9).
Reações adversas identificadas pós-comercialização
Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): rash59.
Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): angioedema60, urticária61, penfigóide bolhoso e ulceração62 de boca63.
Atenção, esse produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica64 no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Sintomas65
Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 vezes a dose recomendada) foram bem toleradas. Não há experiência com doses acima de 600 mg em humanos.
Tratamento
Na eventualidade de uma superdose, é recomendado empregar medidas usuais de suporte como remover o material não absorvido do trato gastrintestinal, empregar monitorização clínica e a instituição de terapia de suporte, se necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS – 1.0367.0167
Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP 08828
Importado e embalado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
Indústria Brasileira
Fabricado por:
West-Ward Columbus Inc.
Columbus, Estados Unidos da América
SAC 0800 7016633