Metronack

(Bula do profissional de saúde)

Metronack® (metronidazol) está indicado na profilaxia e tratamento das infecções³ causadas por bactérias anaeróbias como Bacteroides fragilis e outros bacteroides, Fusobacterium sp; Clostridium sp; Eubacterium sp; e cocos anaeróbios. Está indicado, também, na prevenção e tratamento das infecções³ pós-cirúrgicas, nas quais os anaeróbios tenham sido identificados ou suspeitados.

Metronack® (metronidazol) injetável deve ser administrado em pacientes para os quais a via oral está contraindicada ou impossibilitada.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia de metronidazol injetável é confirmada no estudo de Corder, onde foi usado o produto em pacientes com quadros clínicos de apendicite⁴ gangrenosa, perfurada ou com peritonite⁵. Foram envolvidas nesse estudo comparativo com cefoxetina, 97 pacientes divididos em 2 grupos (48 pacientes no grupo tratado com metronidazol e 49 pacientes no grupo tratado com cefoxetina). Nesse estudo randomizado⁶, o resultado final apresentado foi além de que o metronidazol, na apendicite⁴ grave se apresentou mais eficaz do que a cefoxetina, sendo também sua meia-vida maior em comparação a cefoxetina.¹

Outro estudo realizado por Lansade confirmou a eficácia de metronidazol injetável em profilaxia de pacientes com apendicite⁴ aguda. Nesse estudo randomizado⁶, realizado em um ano, foram analisadas 200 crianças com apendicite⁴, onde um grupo com 100 crianças recebeu metronidazol pré-operatório de apendicite⁴ aguda e outro grupo de 100 crianças não recebeu antibioticoterapia profilática. O resultado foi de que a eficácia de metronidazol foi confirmada com índice de complicações de 1% e no grupo que não recebeu antibioticoterapia profilática foi de 9%.²

Saario confirmou também a eficácia de metronidazol injetável em um estudo prospectivo⁷ controlado, envolvendo 203 pacientes com apendicite⁴ aguda em curso, onde um grupo recebeu, após a confirmação de apendicite⁴ gangrenosa ou inflamada, antibioticoterapia e outro controle não recebeu antibiótico. No grupo controle, a incidência⁸ de complicações foi de 17,5% e no grupo que recebeu metronidazol essa incidência⁸ ficou em apenas 3,4%, confirmando a eficácia de metronidazol injetável.³

Referências Bibliográficas

O metronidazol é um anti-infeccioso da família dos nitro-5-imidazóis, que apresenta o seguinte espectro de atividade antimicrobiana:

• Espécies habitualmente sensíveis (mais do que 90% das cepas⁹ da espécie são sensíveis): Peptostreptococcus,Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp, Bacteroides sp, Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium, Veillonella.
• Espécies com sensibilidade variável: a porcentagem de resistência adquirida é variável. A sensibilidade é imprevisível na ausência de antibiograma. Bifidobacterium, Eubacterium.
• Espécies habitualmente resistentes (pelo menos 50% das cepas⁹ da espécie são resistentes): Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus.

Atividade antiparasitária: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis.

Propriedades farmacocinéticas

A absorção máxima ocorre ao final da infusão.

Distribuição

Após uma única infusão intravenosa de 500 mg de metronidazol em 20 minutos, o pico sérico médio é de 18?g/mL. Após infusões repetidas a cada 8 horas, o pico sérico médio é de 18 ?g/mL. Após infusões repetidas a cada 12 horas, o pico sérico médio é de 13 μg/mL. A meia-vida plasmática é de 8 a 10 horas. A ligação às proteínas¹⁰ plasmáticas é baixa: menor que 10%.

A distribuição é rápida e a concentração tecidual é alta nos seguintes tecidos: pulmões¹¹, rins¹², fígado¹³, vesícula biliar¹⁴, pele¹⁵, LCR, saliva, líquido seminal¹⁶, secreções vaginais. O metronidazol atravessa a barreira placentária e é excretado no leite.

Biotransformação

O metronidazol é metabolizado em 2 metabólitos¹⁷ conjugados, que apresentam uma atividade antimicrobiana de 10 a 30%.

Excreção

As concentrações hepática¹⁸ e biliar são altas, enquanto a concentração no cólon¹⁹ é baixa. A excreção é principalmente urinária (40 a 70% de metronidazol não metabolizado, considerando para 20% do total), causando uma coloração marrom ou avermelhada na urina²⁰. A eliminação fecal é baixa.

Em pacientes com insuficiência renal²¹, a meia-vida de eliminação é idêntica, não havendo necessidade de ajuste posológico. Em caso de hemodiálise²², o metronidazol é rapidamente eliminado e a meia-vida de eliminação é reduzida a 2 horas e 30 minutos.

CONTRAINDICAÇÕES

Metronack® (metronidazol) é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao metronidazol ou outro derivado imidazólico e/ou aos demais componentes do produto.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O uso de Metronack® (metronidazol) para tratamento de duração prolongada deve ser cuidadosamente avaliado (vide Carcinogenicidade e Mutagenicidade).

Caso o tratamento com metronidazol, por razões especiais, necessite de uma duração maior do que a geralmente recomendada, devem-se realizar testes hematológicos regularmente, principalmente contagem leucocitária, e o paciente deve ser monitorizado quanto ao aparecimento de reações adversas, como neuropatia²³ central ou periférica, por exemplo: parestesia²⁴, ataxia²⁵, tontura²⁶, vertigem²⁷ e crises convulsivas.

Os pacientes devem ser alertados que metronidazol pode provocar escurecimento da urina²⁰ (devido aos metabólitos¹⁷ de metronidazol).

Os pacientes devem ser aconselhados a não ingerir bebidas alcoólicas ou medicamentos que contenham álcool em sua formulação durante e no mínimo 1 dia após o tratamento com metronidazol, devido à possibilidade de reação do tipo dissulfiram (efeito antabuse²⁸).

Foram reportados casos de hepatotoxicidade²⁹/insuficiência hepática³⁰ aguda, incluindo casos fatais, com início muito rápido após o começo do tratamento, em pacientes com Síndrome³¹ de Cockayne usando medicamentos contendo metronidazol para uso sistêmico³². Portanto, nesta população, o metronidazol deve ser utilizado após uma cuidadosa avaliação de risco-benefício, e apenas se não houver tratamento alternativo disponível.

Os testes da função hepática¹⁸ devem ser realizados imediatamente antes do início do tratamento, durante e após o término do tratamento até que a função hepática¹⁸ esteja dentro dos limites normais ou até que os valores basais sejam atingidos. Se os testes de função hepática¹⁸ se tornarem acentuadamente elevados durante o tratamento, o medicamento deve ser descontinuado.

Os pacientes com Síndrome³¹ de Cockayne devem ser aconselhados a reportar imediatamente ao seu médico, quaisquer sintomas³³ de potencial dano hepático tais como novo evento de dor abdominal constante, anorexia³⁴, náusea³⁵, vômito³⁶, febre³⁷, mal-estar, fadiga³⁸, icterícia³⁹, urina²⁰ escurecida ou coceira e parar de utilizar metronidazol.

Foram notificados casos de reações cutâneas⁴⁰ bolhosas severas, com síndrome³¹ de Stevens Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica⁴¹ (NET) ou pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) com metronidazol (vide Reações adversas). Se estiverem presentes sintomas³³ ou sinais⁴² de SSJ, NET, PEGA, o tratamento com Metronack® (metronidazol) deve ser imediatamente interrompido.

Casos de ideação suicida com ou sem depressão têm sido relatados durante o tratamento com metronidazol. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper o tratamento e entrar em contato imediatamente com seu médico se apresentarem sintomas³³ psiquiátricos durante o tratamento.

Gravidez⁴³ e Lactação⁴⁴

O uso de metronidazol durante a gravidez⁴³ deve ser cuidadosamente avaliado visto que atravessa a barreira placentária e seus efeitos sobre a organogênese fetal humana ainda são desconhecidos.

Categoria de risco na gravidez⁴³: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Visto que o metronidazol é excretado no leite materno, a exposição desnecessária ao medicamento deve ser evitada.

Populações especiais

Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento em pacientes idosos.

Metronack® (metronidazol) deve ser administrado com cautela em pacientes com encefalopatia⁴⁵ hepática¹⁸. Metronack® (metronidazol) deve ser utilizado com cautela em pacientes com doença severa, ativa ou crônica, do sistema nervoso central⁴⁶ e periférico, devido ao risco de agravamento do quadro neurológico.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de confusão, tontura²⁶, vertigem²⁷, alucinações⁴⁷, convulsões ou distúrbios visuais (vide Reações adversas) e aconselhados a não dirigir veículos ou operar máquinas caso estes sintomas³³ ocorram.

Carcinogenicidade

O metronidazol mostrou ser carcinogênico em camundongos e ratos. Contudo, estudos semelhantes em hamsters mostraram resultados negativos e estudos epidemiológicos em humanos não mostraram qualquer evidência de aumento do risco carcinogênico em humanos.

Mutagenicidade

O metronidazol mostrou ser mutagênico em bactérias in vitro. Em estudos conduzidos em células⁴⁸ de mamíferos in vitro, assim como em roedores ou humanos in vivo, houve evidência inadequada de efeito mutagênico do metronidazol, com alguns estudos reportando efeitos mutagênicos enquanto outros não. Portanto, o uso de Metronack® (metronidazol) em tratamento com duração prolongada deve ser cuidadosamente avaliado.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Álcool: bebidas alcoólicas e medicamentos contendo álcool não devem ser ingeridos durante o tratamento com metronidazol e, no mínimo, 1 dia após o mesmo, devido à possibilidade de reação do tipo dissulfiram (efeito antabuse²⁸), com aparecimento de rubor, vômito³⁶ e taquicardia⁴⁹.

Dissulfiram: foram relatadas reações psicóticas em pacientes utilizando concomitantemente metronidazol e dissulfiram.

Terapia com anticoagulante⁵⁰ oral (tipo varfarina): potencialização do efeito anticoagulante⁵⁰ e aumento do risco hemorrágico⁵¹, causado pela diminuição do catabolismo⁵² hepático. Em caso de administração concomitante, deve-se monitorizar o tempo de protrombina⁵³ com maior frequência e realizar ajuste posológico da terapia anticoagulante⁵⁰ durante o tratamento com metronidazol.

Lítio: os níveis plasmáticos de lítio podem ser aumentados pelo metronidazol. Deve-se, portanto, monitorizar as concentrações plasmáticas de lítio, creatinina⁵⁴ e eletrólitos⁵⁵ em pacientes recebendo tratamento com lítio, enquanto durar o tratamento com metronidazol.

Ciclosporina: risco de aumento dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Os níveis plasmáticos de ciclosporina e creatinina⁵⁴ devem ser rigorosamente monitorizados quando a administração concomitante é necessária.

Fenitoína ou fenobarbital: aumento da eliminação de metronidazol, resultando em níveis plasmáticos reduzidos.

5-fluorouracila: diminuição do clearance do 5-fluorouracila, resultando em aumento da toxicidade⁵⁶ do mesmo. Bussulfano: os níveis plasmáticos de bussulfano podem ser aumentados pelo metronidazol, o que pode levar a uma severa toxicidade⁵⁶ do bussulfano.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Metronack® (metronidazol) deve ser mantido em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. Não é recomendado o reaproveitamento do seu conteúdo ou seu armazenamento em geladeiras para ser novamente reutilizado em pacientes.

Características físicas e organolépticas do produto

Líquido límpido apresentando uma ligeira coloração amarela e isento de partículas.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Metronack® (metronidazol) pode ser administrado isolado ou concomitantemente (mas separadamente) com outros agentes antibacterianos, por via intravenosa. A perfusão deve ser feita à razão de 5 mL por minuto.

Tratamento

Adultos e crianças maiores de 12 anos: Metronack® (metronidazol) de 100 mL (500 mg de metronidazol) em perfusão intravenosa a cada 8 horas ou Metronack® (metronidazol) de 300 mL (1500 mg de metronidazol) em dose única.

Crianças menores de 12 anos: mesmo procedimento utilizado para o adulto, mas a dose intravenosa deve ser estabelecida à base de 1,5 mL (7,5 mg de metronidazol) a cada 8 horas ou 4,5 mL (22,5 mg de metronidazol) por quilograma de peso corporal (em dose única).

Prevenção

Adultos e crianças maiores de 12 anos: Metronack® (metronidazol) de 300mL (1500 mg de metronidazol) em perfusão intravenosa uma hora antes da cirurgia. Esta dosagem fornece níveis bactericidas por 24 horas. Quando ocorrer contaminação durante o ato cirúrgico ou deiscência⁵⁷ da anastomose⁵⁸, deve-se repetir esta dose 24 horas após.

Crianças menores de 12 anos: mesmo esquema utilizado no adulto, sendo que a dose é de 4,5 mL (22,5 mg de metronidazol) por quilograma de peso.

Não há estudos dos efeitos de Metronack® (metronidazol) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações podem ser classificadas em:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Distúrbios gastrintestinais: dor epigástrica, náusea³⁵, vômito³⁶, diarreia⁵⁹, mucosite⁶⁰ oral, alterações no paladar⁶¹, incluindo gosto metálico, anorexia³⁴, casos reversíveis de pancreatite⁶², descoloração da língua⁶³/ sensação de língua⁶³ áspera (devido ao crescimento de fungos, por exemplo).

Distúrbios do sistema imunológico⁶⁴: angioedema⁶⁵, choque anafilático⁶⁶.

Distúrbios do sistema nervoso⁶⁷: neuropatia²³ sensorial periférica, cefaleia⁶⁸, convulsões, tontura²⁶, síndrome³¹ cerebelar subaguda⁶⁹ (por exemplo ataxia²⁵, disartria⁷⁰, alteração da marcha, nistagmo⁷¹ e tremor) e relatos de encefalopatia⁴⁵ (por exemplo confusão, vertigem²⁷). Essas reações podem ser resolvidas com a descontinuação do medicamento, meningite asséptica⁷².

Distúrbios psiquiátricos: alterações psicóticas incluindo confusão e alucinações⁴⁷, humor depressivo.

Distúrbios visuais: alterações visuais transitórias como diplopia⁷³ e miopia⁷⁴, visão⁷⁵ borrada, diminuição da acuidade visual⁷⁶ e alteração da visualização das cores; neuropatia²³ óptica /neurite⁷⁷.

Distúrbios do ouvido e labirinto⁷⁸: deficiência auditiva/perda da audição (incluindo neurossensorial), tinido.

Distúrbios no sangue⁷⁹ e no sistema linfático⁸⁰: foram relatados casos de agranulocitose⁸¹, neutropenia⁸², trombocitopenia⁸³.

Distúrbios hepatobiliares⁸⁴: foram relatados casos de aumento das enzimas hepáticas⁸⁵ (AST, ALT, fosfatase alcalina⁸⁶), hepatite⁸⁷ colestática ou mista e lesão⁸⁸ hepatocelular, algumas vezes com icterícia³⁹. Foram relatados casos de falência hepática¹⁸ necessitando de transplante hepático em pacientes tratados com metronidazol em associação com outros medicamentos antibióticos.

Distúrbios na pele¹⁵ e tecido⁸⁹ cutâneo⁹⁰: rash⁹¹, prurido⁹², rubor, urticária⁹³, erupções pustulosas, erupção⁹⁴ fixa medicamentosa, síndrome de Stevens-Johnson⁹⁵, necrólise epidérmica tóxica⁴¹.

Distúrbios gerais: febre³⁷.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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