Papilup

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÃO

Comprimido revestido 400 mg. Embalagem com 10, 20, 30, 60, 100* ou 200** unidades.
*Embalagem Fracionável
** Embalagem Hospitalar

USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

sulfato de hidroxicloroquina*	400,00 mg
excipiente** q.s.p.	1 com rev

*Cada comprimido revestido contém 400mg de sulfato de hidroxicloroquina, equivalente a 309,6 mg de hidroxicloroquina base.
**amido, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, estearato de magnésio, hipromelose+macrogol+dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

PAPILUP® é indicado para o tratamento de:

• afecções¹ reumáticas e dermatológicas (reumatismo² e problemas de pele³);
• artrite reumatoide⁴ (inflamação⁵ crônica das articulações⁶);
• artrite reumatoide⁴ juvenil (em crianças);
• lúpus⁷ eritematoso⁸ sistêmico⁹ (doença multissistêmica);
• lúpus⁷ eritematoso⁸ discoide (lúpus⁷ eritematoso⁸ da pele³);
• condições dermatológicas (problemas de pele³) provocadas ou agravadas pela luz solar.

Malária (doença causada por protozoários¹⁰)
Tratamento das crises agudas e tratamento supressivo de malária por Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae e cepas¹¹ (linhagens) sensíveis de P. falciparum (protozoários¹⁰ causadores de malária).
Tratamento radical da malária provocada por cepas¹¹ sensíveis de P. falciparum.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

PAPILUP® possui diversas ações farmacológicas, tais como interferência com a atividade enzimática, ligação ao DNA, inibição da formação de prostaglandinas¹², ruptura das células¹³ dos protozoários¹⁰ e possível interferência no aumento de produção de células¹³ de defesa. Em doenças reumáticas sua função é a inibição da interação antígeno¹⁴-anticorpo¹⁵, a inibição da síntese de interleucina-1 (IL-1) e da degradação da cartilagem¹⁶ induzida por esta citocina¹⁷, além de inibir as funções lisossomais dos fagócitos¹⁸ e dos macrófagos¹⁹.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

PAPILUP® é contraindicado em pacientes com alergia²⁰ conhecida aos componentes da fórmula, aos derivados da 4-aminoquinolina e pacientes que apresentam maculopatias pré-existentes (distúrbios visuais). Só o médico pode decidir sobre o uso de PAPILUP® durante a gravidez²¹ e amamentação²².

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

ADVERTÊNCIAS

Retinopatia (lesão²³ nas células¹³ da retina²⁴)
Antes de iniciar o tratamento prolongado, o médico deve realizar exame oftalmológico e este deverá ser repetido ao menos anualmente. O exame deve incluir oftalmoscopia (exame para verificação da retina²⁴)
cuidadosa incluindo teste de acuidade visual²⁵ (clareza ou nitidez da visão²⁶), verificação do campo visual²⁷, visão²⁶ para cores e fundoscopia (exame de fundo de olho²⁸).
A toxicidade²⁹ na retina²⁴ é amplamente relacionada à dose. Assim, o risco de danos na retina²⁴ é pequeno com a dose diária de até 6,5 mg/kg de peso de sulfato de hidroxicloroquina. Exceder a dose diária recomendada aumenta severamente o risco de ocorrência de toxicidade²⁹ na retina²⁴.
O exame oftalmológico deve ser mais frequente e adaptado a cada paciente, nas seguintes situações:

• dose diária superior ao ideal 6,5 mg/kg de peso (magro). O peso corporal absoluto tomado como parâmetro de dosagem, pode resultar em uma superdosagem no obeso.
• insuficiência renal³⁰ (redução da função dos rins³¹);
• dose cumulativa maior que 200 g;
• idosos;
• comprometimento da acuidade visual²⁵.

Se ocorrer qualquer distúrbio visual (acuidade visual²⁵, visão²⁶ para cores), o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e o médico deve observar o paciente cuidadosamente quanto à possível progressão do distúrbio visual. Alterações retinianas (e distúrbios visuais) podem progredir mesmo após o término da terapia (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

O uso concomitante de hidroxicloroquina com medicamentos conhecidos por induzir toxicidade²⁹ na retina²⁴, como por exemplo, o tamoxifeno, não é recomendado.

Hipoglicemia³² (diminuição da taxa de açúcar³³ no sangue³⁴)
Foi demonstrado que a hidroxicloroquina causa hipoglicemia³² (diminuição da taxa de açúcar³³ no sangue³⁴) severa incluindo perda de consciência que pode ser um risco para a vida em pacientes tratados com e sem medicação antidiabética (vide “Interações Medicamentosas” e “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Pacientes tratados com hidroxicloroquina devem ser alertados sobre o risco de hipoglicemia³² e dos sinais³⁵ e sintomas³⁶ clínicos associados. Pacientes que apresentarem sintomas³⁶ sugestivos de hipoglicemia³² durante o tratamento com hidroxicloroquina devem ter seus níveis de glicose³⁷ no sangue³⁴ avaliados e o tratamento revisado, se necessário.

Prolongamento do intervalo QT (intervalo medido no eletrocardiograma³⁸, que quando aumentado associa-se ao aumento do risco de arritmias³⁹ e até morte súbita)

A hidroxicloroquina tem potencial para prolongar o intervalo QTc em pacientes com fatores de risco específicos.
A hidroxicloroquina deve ser utilizada com precaução em pacientes com prolongamento QT congênito⁴⁰ ou adquirido documentado e/ou fatores de risco conhecidos para prolongamento do intervalo QT, tais como:

• doença cardíaca, por exemplo, insuficiência cardíaca⁴¹, enfarte do miocárdio⁴²;
• condições pró-arrítmicas, por exemplo, bradicardia⁴³ (< 50 ppm);
• histórico de disritmias ventriculares;
• hipocalemia⁴⁴ e/ou hipomagnesemia não corrigida;
• durante a administração concomitante com agentes que prolongam o intervalo QT (vide “Precauções), uma vez que isso pode levar a um aumento do risco de arritmias³⁹ ventriculares.

A magnitude do prolongamento do QT pode aumentar com concentrações crescentes do fármaco⁴⁵.
Por conseguinte, a dose recomendada não deve ser excedida (vide “Interações Medicamentosas”, “Quais os males que este medicamento pode me causar?” e “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Toxicidade²⁹ cardíaca crônica
Casos de cardiomiopatia (doença do coração⁴⁶), resultando em insuficiência cardíaca⁴¹, em alguns casos com desfecho fatal, têm sido relatados em pacientes tratados com PAPILUP® (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?” e “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento? – Sinais³⁵ e Sintomas”). O monitoramento clínico de sinais³⁵ e sintomas³⁶ de cardiomiopatia é aconselhado e PAPILUP® deve ser descontinuado aos primeiros sinais³⁵ da doença. Toxicidade²⁹ crônica deve ser considerada quando distúrbios de condução (dificuldade da passagem do estímulo elétrico) (bloqueio de ramo/bloqueio átrioventricular) e/ou hipertrofia⁴⁷ biventricular (espessamento da parede dos ventrículos) são diagnosticados (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Outros monitoramentos de tratamentos em longo prazo
Pacientes em tratamento em longo prazo devem realizar contagens periódicas de sangue³⁴ completo, e caso desenvolvam anormalidades, a hidroxicloroquina deve ser descontinuada (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Todos os pacientes submetidos à terapia de longo prazo com hidroxicloroquina devem realizar exame periódico da função dos músculos⁴⁸ esqueléticos e reflexos tendinosos (movimentos reflexos desencadeados pela percussão⁴⁹ de um tendão⁵⁰ muscular). Caso sejam observadas alterações (fraqueza), o medicamento deverá ser suspenso (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Apenas dados pré-clínicos limitados estão disponíveis para hidroxicloroquina, portanto, dados da cloroquina são considerados devido à semelhança da estrutura e propriedades farmacológicas entre os 2 produtos.

Carcinogenicidade
Não existem dados sobre a carcinogenicidade com hidroxicloroquina.
Em um estudo de 2 anos realizado em ratos com cloroquina, não se observou aumento nas alterações neoplásicas⁵¹ ou proliferativas. Não houve estudo realizado em camundongos. Não houve mudanças proliferativas nos estudos de toxicidade²⁹ subcrônica.

Potencial risco carcinogênico
Dados de carcinogenicidade em animais estão disponíveis somente para uma espécie com medicamentos semelhantes à cloroquina e, este estudo foi negativo. Em humanos, dados são insuficientes para descartar que hidroxicloroquina pode levar um aumento do risco de câncer⁵² em pacientes submetidos ao tratamento em longo prazo.

Foram reportados casos raros de comportamento suicida em pacientes tratados com hidroxicloroquina (vide “Quais os Males que este medicamento pode me causar?”).

Podem ocorrer distúrbios extrapiramidais com PAPILUP® (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Comportamento suicida e desordens psiquiátricas
Foram reportados comportamento suicida e desordens psiquiátricas em alguns pacientes tratados com PAPILUP® (vide “Quais os Males que este medicamento pode me causar?”).
Os efeitos colaterais⁵³ psiquiátricos geralmente ocorrem no primeiro mês após o início do tratamento com hidroxicloroquina e foram relatados também em pacientes sem história prévia de transtornos psiquiátricos. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico imediatamente se apresentarem sintomas³⁶ psiquiátricos durante o tratamento.

Distúrbios extrapiramidais
Podem ocorrer distúrbios extrapiramidais (relacionados à coordenação e controle dos movimentos) com PAPILUP® (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Outras Precauções
Uma redução da dose pode ser necessária em pacientes com doença hepática⁵⁴ (do fígado⁵⁵) ou renal⁵⁶, bem como naqueles que tomam medicamentos que afetam esses órgãos.

Pacientes com porfiria⁵⁷ cutânea⁵⁸ tardia (doença metabólica que se manifesta através de problemas na pele³ e/ou com complicações neurológicas) são mais suscetíveis à hepatotoxicidade⁵⁹ (danos ao fígado⁵⁵).
Converse com seu médico caso você tenha alguma doença chamada porfiria⁵⁷ que afeta seu metabolismo⁶⁰.

Recomenda-se cautela a pacientes com problemas gastrintestinais (do estômago⁶¹ e/ou no intestino), neurológicos (do sistema nervoso⁶²) ou hematológicos (do sangue³⁴), e àqueles com alergia²⁰ à quinina, deficiência de glicose³⁷-6-fosfato desidrogenase, porfiria⁵⁷ (doença metabólica) ou psoríase⁶³ (doença de pele³).

Embora o risco de depressão da medula óssea⁶⁴ seja pequeno, aconselha-se hemograma (exame de sangue³⁴) periódico e suspensão do tratamento caso surjam alterações hematológicas.

Crianças pequenas são particularmente sensíveis aos efeitos tóxicos das 4-aminoquinolinas, e, portanto, você deve guardar PAPILUP® longe do alcance das crianças.

A hidroxicloroquina não é eficaz contra cepas¹¹ de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, e também não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P. malariae. Consequentemente, PAPILUP® não previne a infecção⁶⁵ por esses plasmódios, nem as recaídas da doença.

Uso em Malária
Malária: a hidroxicloroquina não é eficaz contra estirpes resistentes à cloroquina de P. falciparum, e não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P. malariae e, portanto, não impedirá a infecção⁶⁵ por esses organismos quando administrado profilaticamente, nem prevenir a recidiva⁶⁶ da infecção⁶⁵ devido a esses organismos.

Desordens do ritmo cardíaco

A hidroxicloroquina pode causar alterações do ritmo cardíaco em alguns pacientes: deve ter precaução ao usar hidroxicloroquina se você nasceu ou tem histórico familiar de intervalo QT prolongado, se você tem prolongamento QT adquirido (observado no ECG, registro elétrico do coração⁴⁶), se você tem problemas cardíacos, ou tem histórico de ataque cardíaco (enfarte do miocárdio⁴²), se você tiver desequilíbrio eletrolítico no sangue³⁴ (especialmente baixo nível de potássio ou magnésio, se toma medicamentos conhecidos por afetar o ritmo de batidas do seu coração⁴⁶ vide “Outros medicamentos e hidroxicloroquina”).

Se você sentir palpitações⁶⁷ ou batimentos cardíacos irregulares, deve informar o seu médico imediatamente. O risco de problemas cardíacos pode aumentar com o aumento da dose. Portanto, a dose recomendada deve ser seguida.

Problemas de saúde⁶⁸ mental

Algumas pessoas em tratamento com PAPILUP® podem ter problemas de saúde⁶⁸ mental, como pensamentos irracionais, ansiedade, alucinações⁶⁹, sensação de confusão ou depressão, incluindo pensamentos de automutilação ou suicídio, mesmo aqueles que nunca tiveram problemas semelhantes antes. Se você ou outras pessoas ao seu redor perceberem algum destes efeitos colaterais⁵³ (vide “Quais os Males que este medicamento pode me causar?”), consulte um médico imediatamente e interrompa o tratamento se tiver pensamentos de automutilação ou suicídio.

Outros medicamentos e hidroxicloroquina:

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Isso inclui, em particular:

• Medicamentos conhecidos por afetar o ritmo do seu coração⁴⁶. Isso inclui medicamentos usados para ritmo cardíaco anormal (antiarrítmicos), para depressão (antidepressivos tricíclicos), para transtornos psiquiátricos (antipsicóticos), para infecções⁷⁰ bacterianas (por exemplo, moxifloxacino, azitromicina), para infecções⁷⁰ virais (por exemplo, saquinavir), para infecções⁷⁰ fúngicas⁷¹ (por exemplo, fluconazol), para infeções parasitárias (pentamidina) ou contra malária (por exemplo, halofantrina).
• Medicamentos antiácidos⁷² (para azia⁷³) e caulinos. Tome PAPILUP® com pelo menos 4 horas de intervalo destes medicamentos.
• Alguns medicamentos e PAPILUP® podem interferir um com o outro: isso inclui medicamentos usados para infecções⁷⁰ por fungos (por exemplo, itraconazol), para infecções⁷⁰ bacterianas (como rifampicina, claritromicina), para epilepsia⁷⁴ (convulsões) (como fenitoína, carbamazepina), para distúrbios lipídicos (como genfibrozila, estatinas), para tratamento do HIV⁷⁵ (como ritonavir), para transplante de órgãos ou distúrbios do sistema imunológico⁷⁶ (como como ciclosporina), para coágulos sanguíneos (como dabigatran, clopidogrel), para doenças do coração⁴⁶ (como digoxina, flecainida, propafenona) e tratamento à base de plantas para a depressão: erva de São João.

Alimentos e hidroxicloroquina:

• Evite tomar suco de toranja, pois pode aumentar o risco de efeitos colaterais⁵³.

Gravidez²¹ e amamentação²²

Gravidez²¹
O uso da hidroxicloroquina é desaconselhado durante a gravidez²¹, exceto quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais individuais superarem os riscos.

Amamentação²²
A hidroxicloroquina é excretada no leite materno (menos de 2% da dose materna após correção do peso corporal).

Aplica-se apenas à indicação de malária
A amamentação²² é possível em caso de tratamento curativo da malária. Embora a hidroxicloroquina seja excretada no leite materno, a quantidade é insuficiente para conferir qualquer proteção contra a malária ao lactente⁷⁷.
É necessária quimioprofilaxia separada para o lactente⁷⁷.

Existem dados muito limitados sobre a segurança da criança amamentada durante o tratamento com hidroxicloroquina a longo prazo; o prescritor deve avaliar os potenciais riscos e benefícios do uso de hidroxicloroquina durante a amamentação²², de acordo com a indicação e duração do tratamento.

Desta forma, apenas o médico pode decidir sobre o uso de PAPILUP® durante a gravidez²¹ e amamentação²², pois o uso do medicamento nesses períodos necessita de cuidados especiais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez²¹.

Populações especiais
Recomenda-se cautela em pacientes com disfunções hepáticas⁷⁸ (do fígado⁵⁵) ou renais (dos rins³¹) ou que estejam tomando medicamentos capazes de afetar esses órgãos: pode ser necessária redução da dose da hidroxicloroquina.

Insuficiência renal³⁰
Não é esperado que o comprometimento renal⁵⁶ modifique significativamente a farmacocinética da hidroxicloroquina em pacientes com insuficiência renal³⁰ porque a maior parte da hidroxicloroquina é metabolizada e apenas 20-25% da dose de hidroxicloroquina é eliminada sem alterações na urina⁷⁹. Os modelos farmacocinéticos de base fisiológica⁸⁰ mostram que a exposição à hidroxicloroquina aumentaria em 17-30% em pacientes com insuficiência renal³⁰ grave.

Insuficiência hepática⁸¹ (redução da função do fígado⁵⁵)
O efeito da insuficiência hepática⁸¹ na farmacocinética da hidroxicloroquina não foi avaliado em um estudo específico de farmacocinética. Os modelos farmacocinéticos de base fisiológica⁸⁰ mostram que a exposição à hidroxicloroquina aumentaria em 34-57% nos pacientes com insuficiência hepática⁸¹ moderada e grave.

Pacientes idosos
Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento por pacientes idosos. Os dados limitados disponíveis em pacientes idosos com artrite reumatoide⁴ sugerem que as exposições à hidroxicloroquina permanecem na mesma faixa que as observadas em pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos
A farmacocinética da hidroxicloroquina em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foi estabelecida.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Os pacientes deverão ser alertados quanto a dirigir veículos e operar máquinas, pois a hidroxicloroquina pode alterar a acomodação visual e provocar visão²⁶ turva. Caso essa condição não seja autolimitante, pode haver necessidade de reduzir a dose temporariamente.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Insulina⁸² e drogas antidiabéticas
Como a hidroxicloroquina pode aumentar os efeitos do tratamento hipoglicêmico (diminuição da taxa de açúcar³³ no sangue³⁴), pode ser necessária uma diminuição nas doses de insulina⁸² ou drogas antidiabéticas.

Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/com potencial para induzir arritmia⁸³ cardíaca
A hidroxicloroquina deve ser utilizada com precaução em pacientes que estejam recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, por exemplo, antiarrítmicos da classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, alguns anti-infecciosos devido ao aumento do risco de arritmia⁸³ ventricular (vide “Quando não devo usar este medicamento?“ e “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”). A halofantrina não deve ser administrada com hidroxicloroquina.

Antimaláricos⁸⁴
A hidroxicloroquina pode diminuir o limiar convulsivo. A coadministração de hidroxicloroquina com outros antimaláricos⁸⁴ conhecidos por baixarem o limiar convulsivo (por exemplo, mefloquina) pode aumentar o risco de convulsões.

Drogas antiepiléticas
Além disso, a atividade de drogas antiepilépticas pode ser prejudicada se coadministradas com hidroxicloroquina.

Praziquantel
Em um estudo de interação de dose única, foi reportado que a cloroquina reduz a biodisponibilidade do praziquantel. É desconhecido se existe um efeito semelhante quando hidroxicloroquina e praziquantel são coadministrados. Por extrapolação, devido às semelhanças de estrutura e parâmetros farmacocinéticos entre hidroxicloroquina e cloroquina, um efeito similar pode ser esperado para hidroxicloroquina.

Agalgidase
Existe o risco teórico de inibição da atividade intracelular da α-galactosidase quando hidroxicloroquina é coadministrada com agalsidase.

Interações Farmacocinéticas

Efeitos de outros medicamentos na hidroxicloroquina:
Antiácidos⁷² e caulinos
A administração concomitante com antiácidos⁷² ou caulinos contendo magnésio pode resultar em redução absorção de cloroquina. Por extrapolação, a hidroxicloroquina deve, portanto, ser administrada pelo menos quatro horas de intervalo de antiácidos⁷² ou caulino.

Inibidores ou indutores do CYP
Os modelos farmacocinéticos de base fisiológica⁸⁰ mostram que fortes inibidores de CYP2C8 ou CYP3A4 aumentariam a exposição à hidroxicloroquina em menos de 1,5 vezes. Na ausência de estudos de interação “in vivo” recomenda-se cautela (por exemplo, monitoramento de reações adversas) quando inibidores fortes do CYP2C8 e/ou CYP3A4 (como gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazol, claritromicina, suco de toranja) são administrados concomitantemente. Os modelos farmacocinéticos de base fisiológica⁸⁰ mostram que fortes indutores de CYP2C8 e/ou CYP3A4 diminuiriam a exposição à hidroxicloroquina em 2 vezes. Foi relatada falta de eficácia da hidroxicloroquina quando a rifampicina, um CYP2C8 e CYP3A4 indutor forte, foi administrado concomitantemente. Recomenda-se cautela (por exemplo, monitoramento da eficácia) quando indutores fortes do CYP2C8 e do CYP3A4 (como rifampicina, erva de São João, carbamazepina, fenobarbital) são administrados concomitantemente.

Efeitos da hidroxicloroquina em outros medicamentos:

Substratos do CYP3A4
A hidroxicloroquina inibe o CYP3A4 “in vitro” e os modelos farmacocinéticos de base fisiológica⁸⁰ mostram que a hidroxicloroquina é um inibidor moderado de CYP3A4 “in vivo”. A hidroxicloroquina aumentaria as exposições de medicamentos altamente metabolizados pelo CYP3A4, tais como midazolam e sinvastatina em 2,3 e 4,2 vezes, respectivamente. Um aumento do nível plasmático de ciclosporina (um substrato CYP3A4 e P-gp) foi relatado quando ciclosporina e hidroxicloroquina foram coadministradas. Recomenda-se cautela (por exemplo, monitorização de reações adversas) quando substratos do CYP3A4 (como ciclosporina, estatinas) são administradas concomitantemente.

Substratos do CYP2D6
A hidroxicloroquina inibe a CYP2D6 “in vitro”. Em pacientes que receberam hidroxicloroquina e uma dose única de metoprolol, CYP2D6 “probe”, a concentração máxima e ASC de metoprolol foram aumentadas em 1,7 vezes, o que sugere que a hidroxicloroquina é um inibidor leve da CYP2D6. Recomenda-se cautela (por exemplo, monitorização de reações adversas ou de concentrações plasmáticas, conforme apropriado) quando forem administrados concomitantemente substratos do CYP2D6 com índice terapêutico estreito (como flecainida, propafenona).

Substratos de glicoproteínas-P
A hidroxicloroquina inibe P-gp “in vitro” em altas concentrações. Portanto, existe um potencial para concentrações aumentadas de substratos da gp-P quando a hidroxicloroquina é concomitantemente administrado. Níveis séricos aumentados de digoxina foram relatados quando a digoxina e hidroxicloroquina foram coadministradas. Recomenda-se cautela (por exemplo, monitoramento de reações adversas ou para concentrações plasmáticas, conforme apropriado) quando substratos da gp-P com índice terapêutico estreito (como digoxina, ciclosporina, dabigatran) são administrados concomitantemente.

PAPILUP® pode também estar sujeito a várias das interações descritas para a cloroquina, muito embora relatos específicos não tenham sido divulgados. Estão incluídos:

• potencialização da sua ação bloqueadora direta na junção neuromuscular⁸⁵ pelos antibióticos aminoglicosídeos;
• antagonismo (interferência) do efeito da neostigmina e piridostigmina (medicamentos utilizados no tratamento da miastenia⁸⁶ grave, fraqueza muscular);
• redução da resposta humoral⁸⁷ (mediada por anticorpos⁸⁸) à imunização⁸⁹ primária com a vacina⁹⁰ humana diploide⁹¹ antirrábica intradérmica;

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde⁶⁸.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15° e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS
Comprimido revestido na cor branca, oblongo, biconvexo e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

PAPILUP® deve ser tomado durante uma refeição, ou com um copo de leite.

Doenças reumáticas (doença caracterizada por dor muscular e na articulação⁹²)
A ação do PAPILUP® é cumulativa e exigirá várias semanas para exercer seus efeitos terapêuticos benéficos, enquanto que efeitos colaterais⁵³ de baixa gravidade podem ocorrer relativamente cedo. Alguns meses de terapia podem ser necessários antes que os efeitos máximos possam ser obtidos. Caso uma melhora objetiva (redução do inchaço⁹³ da articulação⁹², aumento da mobilidade) não ocorra em 6 meses, PAPILUP® deverá ser descontinuado.

• Lúpus⁷ eritematoso⁸ sistêmico⁹ e discoide
  Dose inicial para adultos: 400 a 800 mg diários.
  Dose de manutenção: 200 a 400 mg diários.
• Artrite reumatoide⁴
• Dose inicial para adultos: 400 a 600 mg diários.
  Dose de manutenção: 200 a 400 mg diários.
• Artrite⁹⁴ crônica juvenil
  A posologia não deve exceder 6,5mg/kg de peso/dia, até uma dose máxima diária de 400 mg.
• Doenças fotossensíveis (condições na pele³ provocadas ou agravadas pela luz)
  O tratamento com PAPILUP® deve ser de 400 mg/dia no momento inicial e depois reduzido para 200 mg/dia. Se possível, o tratamento deve ser iniciado alguns dias antes à exposição solar.
• Malária (doença causada por protozoários¹⁰)

Tratamento supressivo
Uso adulto: 1 comprimido de 400 mg de PAPILUP® a intervalos semanais.
Uso em crianças: a dose supressiva é de 6,5 mg/kg de peso semanalmente. Não deverá ser ultrapassada a dose para adultos, a despeito do peso.
Caso as circunstâncias permitam, o tratamento supressivo deverá ser iniciado 2 semanas antes da exposição. Entretanto, se isso não for possível, uma dose dupla inicial de 800 mg para adultos ou de 12,9 mg/kg para crianças pode ser recomendada, dividida em duas tomadas com 6 horas de intervalo. A terapêutica⁹⁵ supressiva deverá ser continuada por 8 semanas após deixar à área endêmica (área geográfica reconhecida pela transmissão de uma determinada doença).

Tratamento da crise aguda

Uso adulto: dose inicial de 800 mg seguida de 400 mg após 6 a 8 horas e 400 mg diários em 2 dias consecutivos (total de 2 g de PAPILUP®). Um método alternativo, empregando uma única dose de 800 mg (620 mg base) provou ser também eficaz. A dose para adultos também pode ser calculada na base do peso corporal. Esse método é o preferível para uso em pediatria (em crianças).
Uso em crianças: administrar dose total de 32 mg/kg (não superior a 2 g) dividida em 3 dias, como se segue: primeira dose 12,9 mg/kg (não exceder 800 mg); segunda dose 6,5 mg/kg (não exceder 400 mg) seis horas após a primeira dose; terceira dose 6,5 mg/kg 18 horas após a segunda dose; quarta dose 6,5 mg/kg 24 horas após a terceira dose.
Não há estudos dos efeitos de PAPILUP® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
Frequência desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Distúrbios do sangue³⁴ e do sistema linfático⁹⁶
Desconhecida: depressão da medula óssea⁶⁴, anemia⁹⁷ (redução no número de células¹³ vermelhas do sangue³⁴), anemia⁹⁷ aplástica (forma de anemia⁹⁷ na qual a medula óssea⁶⁴ falha em produzir números adequados de elementos do sangue³⁴), agranulocitose⁹⁸ (diminuição de alguns tipos de leucócitos⁹⁹ do sangue³⁴), leucopenia¹⁰⁰ (redução das células brancas do sangue¹⁰¹), trombocitopenia¹⁰² (diminuição no número de plaquetas¹⁰³ sanguíneas).

Distúrbios do sistema imune¹⁰⁴
Desconhecida: urticária¹⁰⁵ (erupção¹⁰⁶ na pele³, geralmente de origem alérgica, que causa coceira), angioedema¹⁰⁷ (inchaço⁹³ em região subcutânea¹⁰⁸ ou em mucosas¹⁰⁹, geralmente de origem alérgica), broncoespasmo¹¹⁰ (contração dos brônquios¹¹¹, que pode ocasionar chiado no peito¹¹²).

Distúrbios de metabolismo⁶⁰ e nutrição¹¹³
Comum: anorexia¹¹⁴ (perda de apetite).
Desconhecida: hipoglicemia³² (diminuição da taxa de açúcar³³ no sangue³⁴).
A hidroxicloroquina pode exacerbar o quadro de porfiria⁵⁷ (grupo de doenças metabólicas).

Distúrbios psiquiátricos
Comum: labilidade emocional (mudança rápida de humor). Incomum: nervosismo.
Desconhecida: psicose¹¹⁵, comportamento suicida, depressão, alucinações⁶⁹, ansiedade, agitação, confusão, delírios, mania e distúrbios do sono.

Distúrbios do sistema nervoso⁶²
Comum: dor de cabeça¹¹⁶. Incomum: tontura¹¹⁷.
Desconhecida: convulsões (contração involuntária¹¹⁸ dos músculos⁴⁸) têm sido reportadas com esta classe de medicamentos.
Distúrbios extrapiramidais (relacionados à coordenação e controle dos movimentos), como distonia¹¹⁹ (contrações musculares involuntárias), discinesia (movimentos involuntários anormais do corpo), tremor (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Distúrbios oculares
Comum: visão²⁶ borrada devido a distúrbios de acomodação que é dose dependente e reversível.
Incomum: retinopatia (doença da retina²⁴) com alterações na coloração e do campo visual²⁷. Na sua forma precoce, elas parecem ser reversíveis com a descontinuação da hidroxicloroquina. Caso o tratamento não seja suspenso a tempo existe risco de progressão da retinopatia, mesmo após a suspensão do mesmo. Pacientes com alterações retinianas podem ser inicialmente assintomáticos (sem sintomas³⁶), ou podem apresentar escotomas¹²⁰ (perda total ou parcial da clareza ou nitidez da visão²⁶) visuais paracentral e pericentral do tipo anular, escotomas¹²⁰ temporais e visão²⁶ anormal das cores.
Foram relatadas alterações na córnea¹²¹ incluindo opacificação (perda da transparência) e inchaço⁹³. Tais alterações podem ser assintomáticas, ou podem causar distúrbios tais como halos visão²⁶ borrada ou fotofobia¹²² (sensibilidade à luz). Estes sintomas³⁶ podem ser transitórios ou são reversíveis com a suspensão do tratamento.
Desconhecida: casos de maculopatia e degeneração macular¹²³ foram reportados e podem ser irreversíveis.

Distúrbios de audição e labirinto¹²⁴
Incomum: vertigem¹²⁵ (tontura¹¹⁷), zumbido.
Desconhecida: perda de audição.

Distúrbios cardíacos
Desconhecida: cardiomiopatia (doença do coração⁴⁶) que pode resultar em insuficiência cardíaca⁴¹ e em alguns casos podendo ser fatal (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?” e “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento? – Sinais³⁵ e Sintomas”).
Toxicidade²⁹ crônica deve ser considerada quando ocorrerem distúrbios de condução (dificuldade da passagem do estímulo elétrico) (bloqueio de ramo/bloqueio átrioventricular) bem como hipertrofia⁴⁷ biventricular (espessamento da parede dos ventrículos). A suspensão do tratamento leva à recuperação.

Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: dor abdominal, náusea¹²⁶.
Comum: diarreia¹²⁷, vômito¹²⁸.
Esses sintomas³⁶ geralmente regridem imediatamente com redução da dose ou suspensão do tratamento.

Distúrbios hepatobiliares¹²⁹
Incomum: alterações dos testes de função do fígado⁵⁵.
Desconhecida: lesão²³ hepática⁵⁴ induzida por medicamentos (problemas no fígado⁵⁵ que podem fazer com que os olhos¹³⁰ ou a pele³ fiquem amarelos, icterícia¹³¹). incluindo lesão²³ hepatocelular (lesão²³ na célula¹³² do fígado⁵⁵), hepatite¹³³ aguda (inflamação⁵ do fígado⁵⁵) e insuficiência hepática⁸¹ fulminante (redução grave da função do fígado⁵⁵).

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo¹³⁴
Comum: erupção¹⁰⁶ cutânea⁵⁸ (da pele³), prurido¹³⁵ (coceira).
Incomum: alterações da cor na pele³ e nas membranas mucosas¹⁰⁹, descoloração do cabelo¹³⁶, alopecia¹³⁷ (perda de cabelo¹³⁶).
Estes sintomas³⁶ geralmente regridem rapidamente com a suspensão do tratamento.
Desconhecida: erupções bolhosas incluindo eritema multiforme¹³⁸ (manchas vermelhas planas ou elevadas, bolhas, ulcerações¹³⁹ que podem acometer todo o corpo), síndrome de Stevens-Johnson¹⁴⁰ (forma grave de reação alérgica¹⁴¹ caracterizada por bolhas em mucosas¹⁰⁹ e grandes áreas do corpo) e necrólise epidérmica tóxica¹⁴² (quadro grave, caracterizado por erupção¹⁰⁶ generalizada, com bolhas rasas extensas e áreas de necrose¹⁴³ epidérmica, à semelhança de grande queimadura, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários medicamentos), rash¹⁴⁴ medicamentoso com eosinofilia¹⁴⁵ e sintomas³⁶ sistêmicos¹⁴⁶ (erupção¹⁰⁶ cutânea⁵⁸ com aumento de eosinófilos¹⁴⁷ no sangue³⁴), fotossensibilidade, dermatite¹⁴⁸ esfoliativa (alteração da pele³ acompanhada de descamação¹⁴⁹), pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) (doença da pele³ geralmente induzida por droga, acompanhada de febre¹⁵⁰). PEGA deve ser diferenciada de psoríase⁶³ (doença inflamatória da pele³), embora a hidroxicloroquina possa precipitar crises de psoríase⁶³. Pode estar associada com febre¹⁵⁰ e hiperleucocitose (contagem elevada de células¹³ brancas no sangue³⁴). A evolução do quadro é geralmente favorável após a suspensão do tratamento.

Distúrbios musculoesquelético do e tecido conjuntivo¹⁵¹

Incomum: distúrbios motores sensoriais.
Desconhecida: miopatia¹⁵² (problema no sistema muscular¹⁵³) dos músculos⁴⁸ esqueléticos ou neuromiopatia (problema que ataca ao mesmo tempo o sistema nervoso⁶² e os músculos⁴⁸) levando à fraqueza progressiva e atrofia¹⁵⁴ (diminuição no tamanho) do grupo de músculos⁴⁸ proximais¹⁵⁵.
A miopatia¹⁵² pode ser reversível com a suspensão do tratamento, mas a recuperação pode durar alguns meses.
Estudos de diminuição dos reflexos tendinosos (movimentos reflexos desencadeados pela percussão⁴⁹ de um tendão⁵⁰ muscular) e anormalidade na condução nervosa.

Pare de tomar PAPILUP® e contate um médico imediatamente se notar algum dos seguintes efeitos colaterais⁵³ graves - pode necessitar de tratamento médico urgente: ter pensamentos de automutilação ou suicídio (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Informe imediatamente o seu médico se algum dos seguintes efeitos colaterais⁵³ se agravar ou durar mais do que alguns dias: Sentir-se deprimido, nervoso ou ansioso, sentir-se confuso, agitado, dificuldade em dormir, delírios, alucinações⁶⁹, mudanças de humor, sentir-se exultante ou superexcitado (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Efeitos colaterais⁵³
Desconhecida (frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): ritmo cardíaco anormal, ritmo cardíaco irregular com risco à vida (observado no ECG) (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa, através do seu serviço de atendimento.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?