Benzetacil (Bula do profissional de saúde)
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Benzetacil®
benzilpenicilina benzatina
Suspensão injetável
APRESENTAÇÕES
Suspensão injetável
Embalagem contendo 1, 10 ou 50 frascos-ampola com 4 mL
INTRAMUSCULAR
EXCLUSIVAMENTE PARA INJEÇÃO INTRAMUSCULAR1 PROFUNDA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada mL de suspensão contém:
benzilpenicilina benzatina | 300.000 U |
excipientes* q.s.p | 1 mL |
Excipientes: citrato de sódio, povidona, edetato dissódico, propilparabeno, metilparabeno, metabissulfito de sódio, água para injetáveis.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Benzetacil® (benzilpenicilina benzatina) está indicado no tratamento de infecções3 causadas por microrganismos sensíveis à penicilina G, que sejam suscetíveis aos níveis séricos baixos, porém muito prolongados, característicos desta forma de dosificação. A terapia deverá ser orientada por estudos bacteriológicos (incluindo testes de susceptibilidade4) e pela resposta clínica. As seguintes indicações usualmente irão responder a doses adequadas de Benzetacil®:
- Infecções3 estreptocócicas (grupo A, sem bacteremia5).
- Infecções3 leves e moderadas do trato respiratório superior e da pele6.
- Infecções3 venéreas: sífilis7, bouba, bejel (sífilis7 endêmica) e pinta.
- Profilaxia da glomerulonefrite8 aguda e doença reumática.
- Profilaxia de recorrências9 da febre reumática10 e/ou coreia de Sydenham11.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A benzilpenicilina desempenha elevada atividade in vitro contra estafilococos (exceto as cepas12 produtoras de penicilinase), estreptococos (grupos A, C, G, H, L e M) e pneumococos. Outros microrganismos sensíveis à benzilpenicilina são Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Clostridium sp, Actinomyces bovis, Streptobacillus moniliformis, Listeria monocytogenes e Leptospira. Treponema pallidum é extremamente sensível à ação bactericida da benzilpenicilina.
A benzilpenicilina não é ativa contra bactérias produtoras de penicilinase, as quais incluem muitas cepas12 de estafilococos.
Tratamento de infecções3 por microorganismos susceptíveis
Lagos e cols. compararam a eficácia da penicilina G benzatina em dose única (600.000 UI ou 1.200.000 UI), com a miocamicina (15 mg/kg/dia em duas tomadas), em 149 crianças (idade entre 2 e 15 anos) com faringite13 estreptocócica. A duração da febre14 foi semelhante nos dois grupos (16±14 horas, para a miocamicina e 13±13 horas para a penicilina), assim como a normalização do apetite após três dias (87,7% do grupo miocamicina e 95,8% do grupo penicilina). Contudo, a taxa de erradicação bacteriológica foi superior nas crianças tratadas com penicilina G benzatina (66% contra 32%, P < 0,001). O estudo concluiu que a penicilina G benzatina em dose única é mais eficaz no tratamento da faringite13 estreptocócica, em crianças do que a miocamicina.1
Ferrieri e cols. realizaram um estudo duplo-cego15 controlado com placebo16 no qual 78 crianças com infecções3 estreptocócicas recidivantes17 foram randomizados, para receber uma injeção18 de penicilina G benzatina, por via IM (600.000 UI, para crianças com menos de 6 anos e 1.200.000 UI, para aquelas com mais de 7 anos), ou placebo16. Seis semanas depois, os pacientes que haviam recebido penicilina receberam placebo16 e vice-versa. A incidência19 de infecções3 de pele6 reduziu em 38% durante as seis semanas que se seguiram à administração do antibiótico.2
Riedner e cols. compararam a penicilina G benzatina (2.400.000 UI por intramuscular) com azitromicina (2 g por via oral) em 328 pacientes com sífilis7, num estudo randomizado20. As taxas de cura em 9 meses foram de 97,7% (intervalo de confiança 95% [IC95%] 94,0-99,4%), para a azitromicina e 95,0% (IC95% 90,6-97,8%), para a penicilina G benzatina (P = NS). O estudo concluiu que ambos os esquemas são eficazes para o tratamento da sífilis7.3
Al-Waiz e cols. avaliaram 66 pacientes com doença de Behçet, randomizados para tratamento com colchicina (0,5 mg duas vezes ao dia), penicilina G benzatina (1.200.000 UI uma vez por mês), ou ambos, durante 5 (cinco) meses. A eficácia foi avaliada por meio de um escore clínico calculado para cada paciente. A rapidez da redução do escore foi maior com as medicações em associação, assim como a magnitude da redução4.
Kent e Romanelli revisaram a epidemiologia, manejo e tratamento da sífilis7 em suas diversas manifestações, ratificando a posição da penicilina G benzatina como medicação de escolha para sífilis7 primária, secundária, latente e terciária, com exceção de neurossífilis, considerando ainda as indicações e tratamentos diferenciados para pacientes21 portadores do vírus22 HIV23.7
Profilaxia de febre reumática10
249 pacientes com febre reumática10 foram randomizados para profilaxia de infecções3 estreptocócicas, com aplicações intramusculares de penicilina G benzatina (1.200.000 UI) a cada 3 semanas, ou a cada 4 semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 3 -6 meses e seguidos por 794 e 775 pacientes-ano, respectivamente. A adesão dos dois esquemas foi semelhante (66,9% no grupo 3/3 semanas e 73,6% no grupo 4/4 semanas, P = NS). A incidência19 de infecções3 estreptocócicas foi mais baixa nos pacientes que receberam injeções a cada 3 semanas (7,5 contra 12,6 casos por 100 pacientes-ano, P < 0,01). O nível sérico de penicilina no momento anterior à próxima dose estava adequado (≥0,02 µg/mL) em 56% dos pacientes do grupo 3/3 semanas, e em 33% do grupo 4/4 semanas. O estudo concluiu que a profilaxia de infecções3 estreptocócicas em pacientes, com febre reumática10 com penicilina G benzatina, a cada 3 semanas se associa a melhor prognóstico24 do que a cada 4 semanas, e deve ser recomendado sempre que possível, em especial naqueles pacientes com doença valvar mais grave.5
As Diretrizes Brasileiras para o Diagnóstico25, Tratamento e Prevenção da Febre Reumática10, publicadas pela Sociedade Brasileira de Cardiologia, colocam a penicilina G benzatina como antibiótico de escolha, tanto para profilaxia primária quanto secundária de febre reumática10 (grau de recomendação I, nível de evidência A).6
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- Lagos R, Topelberg S, Herrera P, Dattas JP, Vallejos M, Aguilera AL. [Benzathine penicillin G and miocamycin in the treatment of children with streptococcal pharyngitis: a controlled therapeutic trial]. Rev Med Chil 1993;121:1274-9.
- Ferrieri P, Dajani AS, Wannamaker LW. Benzathine penicillin in the prophylaxis of streptococcal skin infections: a pilot study. J Pediatr 1973;83:572-7.
- Riedner G, Rusizoka M, Todd J, et al. Single-dose azithromycin versus penicillin G benzathine for the treatment of early syphilis. N Engl J Med 2005;353:1236-44.
- Al-Waiz MM, Sharquie KE, MH AQ, Hayani RK. Colchicine and benzathine penicillin in the treatment of Behcet disease: a case comparative study. Dermatol Online J 2005;11:3.
- Lue HC, Wu MH, Wang JK, Wu FF, Wu YN. Long-term outcome of patients with rheumatic fever receiving benzathine penicillin G prophylaxis every three weeks versus every four weeks. J Pediatr 1994;125:812-6.
- Barbosa P, Mülle R. Diretrizes Brasileiras para o Diagnóstico25, Tratamento e Prevenção da Febre Reumática10. Arq Bras Cardiol 2009;93:1-18.
- M E Kent, F Romanelli Reexamining Syphilis: An Update on Epidemiology, Clinical Manifestations, and Management The Annals of Pharmacotherapy 2008; 42(2):226-236.
- Pedros MC, Ceravolo GS et al. Penicillin G benzathine: characteristic of prescription and use in community pharmacy. Acta Scientiarum. V 23, n.3, p. 661-664, 2001.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
A penicilina G benzatina resulta da combinação de duas moléculas da penicilina com uma da NN´ dibenziletilenodiamina (benzatina).
A benzilpenicilina (penicilina G) exerce ação bactericida durante o estágio de multiplicação ativa dos microrganismos sensíveis. Atua por inibição da biossíntese do mucopeptídeo da parede celular.
A benzilpenicilina benzatina apresenta uma solubilidade extremamente baixa com consequente liberação lenta, a partir do local de administração. O fármaco26 é hidrolisado à penicilina G. Esta combinação de hidrólise e absorção lenta resulta em níveis séricos mais baixos, porém muito mais prolongados do que outras penicilinas para utilização parenteral.
Farmacocinética:
Aproximadamente 50% da benzilpenicilina liga-se às proteínas27 plasmáticas. Distribui-se amplamente pelos vários tecidos do organismo. As concentrações mais elevadas são encontradas nos rins28, e em menor intensidade, no fígado29, pele6 e intestinos30. A benzilpenilicina penetra em todos os outros tecidos e no líquor31, em menor grau. Com função renal32 normal, o fármaco26 é rapidamente excretado pelos túbulos. Em recém-nascidos e crianças pequenas, assim como em indivíduos com função renal32 comprometida, a excreção retarda-se consideravelmente. A meia-vida da penicilina benzatina após aplicação IM de 1.200.00 UI em pacientes com função renal32 normal é de aproximadamente 336 horas. Após esta dose, mantêm-se níveis séricos adequados (≥ 0,02 µg/ml penicilina) durante os 28 (vinte e oito) dias seguintes, em número significativo de pacientes, embora a administração a cada três semanas garanta esta concentração numa proporção maior. Este nível sérico foi considerado adequado para proteção contra estreptococos β hemolítico responsável pela febre reumática10. Indivíduos obesos podem atingir níveis séricos inferiores a 0,02 μg/ml penicilina.
CONTRAINDICAÇÕES
Benzetacil® (benzilpenicilina benzatina) está contraindicado para pacientes21 com hipersensibilidade às penicilinas.
Categoria B de risco na gravidez33: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica, ou do cirurgião-dentista.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Reações de hipersensibilidade sérias e ocasionalmente fatais foram registradas em pacientes, sob tratamento com penicilinas. Indivíduos com história de hipersensibilidade a múltiplos alérgenos34 são mais suscetíveis a estas reações.
Foram descritos casos de indivíduos com história de hipersensibilidade às penicilinas que apresentaram reações intensas quando tratados com cefalosporinas. Antes de iniciar-se terapêutica35 com penicilinas, deve ser feito cuidadoso questionário sobre história anterior de hipersensibilidade às penicilinas, cefalosporinas, ou outros alérgenos34.
Se ocorrer reação alérgica36, a administração deverá ser interrompida, e o paciente receber tratamento adequado. Reações anafiláticas37 intensas requerem tratamento de emergência38 com adrenalina39, oxigênio, corticosteróides endovenosos e controle respiratório, incluindo entubação, se necessário.
Deve-se usar penicilina cautelosamente em indivíduos com história de alergia40 intensa e/ou asma41. O uso de antibióticos poderá resultar em proliferação de microrganismos resistentes.
Constante observação do paciente é essencial. Se aparecerem novas infecções3, por bactérias ou fungos, durante a terapia, devem-se tomar medidas apropriadas.
Em infecções3 estreptocócicas, o tratamento deve ser suficiente para eliminar os microrganismos; caso contrário, as sequelas42 da doença estreptocócica poderão surgir. Recomenda-se a realização de culturas ao término do tratamento, para determinar se os estreptococos foram totalmente erradicados.
No tratamento da sífilis7 ou de outras infecções3 por espiroquetas, alguns pacientes podem desenvolver a reação de Jarisch-Herxheimer logo após o início da penicilina, e se deve provavelmente à liberação de endotoxinas43 pelos treponemas mortos, e pode ser confundida como uma reação de hipersensibilidade. Os sintomas44 incluem febre14, calafrios45, cefaleia46 e reações nos locais das lesões47. Esta reação pode ser perigosa em alguns casos.
Em tratamentos prolongados com penicilinas, particularmente quando são utilizados regimes de altas doses, recomendam-se avaliações periódicas das funções renal32 e hematopoiética.
É necessário evitar-se a injeção18 intra-arterial, ou intravenosa, ou junto a grandes troncos nervosos, uma vez que tais injeções podem produzir lesões47 neurovasculares sérias, incluindo mielite48 transversa com paralisia49 permanente, gangrena50, requerendo amputação51 de dígitos e porções mais proximais52 das extremidades, necrose53 ao redor do local da injeção18.
Outras reações sérias decorrentes da administração intravascular54 foram relatadas, tais como palidez, cianose55, ou lesões47 maculares nas extremidades distal56 e proximal57 do local da injeção18, seguida de formação de vesículas58; edema59 intenso, requerendo fasciotomia anterior e/ou posterior na extremidade inferior. As reações descritas ocorreram com maior frequência em crianças pequenas. Fibrose60 e atrofia61 do quadríceps femoral foram descritas em pacientes que receberam injeções repetidas de preparados penicilínicos na região anterolateral da coxa62. Injeções em nervos ou nas proximidades podem resultar em lesões47 permanentes.
Uso durante a gravidez33
As penicilinas atravessam a placenta rapidamente. Os efeitos para o feto63, caso existam, não são conhecidos. Ainda que as penicilinas sejam consideradas seguras para o uso durante a gravidez33, Benzetacil® (benzilpenicilina benzatina) deve ser utilizado nesta circunstância somente quando necessário, segundo critério médico.
Categoria B de risco na gravidez33: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica, ou do cirurgião-dentista.
Uso durante a lactação64
A benzilpenicilina é excretada no leite materno. Os efeitos para o lactente65, caso existam, não são conhecidos. A administração para mulheres que estão amamentando somente deve ser realizada segundo critério médico.
Uso em pacientes pediátricos
A benzilpenicilina oferece segurança para o uso em crianças, incluindo lactentes66, semelhante à observada com adultos, embora em recém-nascidos e crianças pequenas sua eliminação se retarde consideravelmente. A utilização e posologia de Benzetacil® (benzilpenicilina benzatina) em pacientes pediátricos devem seguir as orientações descritas anteriormente e no item 8. Posologia e Modo de Usar.
Uso em pacientes com comprometimento renal32
A excreção da benzilpenicilina é retardada nestes pacientes; assim, o uso deve ser feito com cuidado. Pacientes portadores de epilepsia67 têm um risco maior de convulsões quando expostos à penicilina, o que se intensifica ainda mais se houver prejuízo da função renal32.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interação com outros medicamentos
- Anticoncepcionais orais: pode haver redução da eficácia contraceptiva..
- Metotrexato: as penicilinas diminuem a excreção do metotrexato, acarretando risco de intoxicação por este fármaco26.
- Micofenolato de mofetila: há redução dos níveis séricos deste fármaco26, possivelmente por interação das penicilinas com a circulação68 êntero-hepática69.
- Probenecida: diminui a taxa de excreção das penicilinas, assim como prolonga e aumenta os níveis sanguíneos. Tetraciclinas: podem reduzir o efeito terapêutico das penicilinas.
Interação com testes de laboratório
As penicilinas podem interferir com a medida da glicosúria70 realizada pelo método do sulfato de cobre, ocasionando falsos resultados de acréscimo, ou diminuição.
Esta interferência não ocorre com o método da glicose71-oxidase.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade deste medicamento é de 18 (dezoito) meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Benzetacil® é uma suspensão branca, fluida, livre de material estranho.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Administração
Benzetacil® deve ser administrado exclusivamente por via intramuscular profunda.
O frasco deve ser vigorosamente agitado antes da retirada da dose a ser injetada, para completa homogeneização do produto.
Desprezar o que não for imediatamente utilizado.
Recomenda-se injeção intramuscular1 profunda no quadrante superior lateral da nádega.
Em lactentes66 e crianças pequenas, pode ser preferível a face72 lateral da coxa62. Para doses repetidas, recomenda-se variar o local da injeção18.
Deve-se evitar a administração em vasos sanguíneos73 e nervos, ou próximo a estes, uma vez que tais injeções podem provocar lesões47 neurovasculares sérias.
Antes de injetar a dose, deve-se puxar o êmbolo74 da seringa75 para trás, a fim de certificar-se de que a agulha não esteja em um vaso sanguíneo. Se aparecer sangue76, ou qualquer alteração na cor do produto (pois nem sempre a cor típica de sangue76 surge quando a agulha se encontra em um vaso sanguíneo), deve-se retirar a agulha e injetar em outro local. A injeção18 deve ser feita lentamente. Interrompa a administração se o paciente queixar-se de dor intensa no local, ou se, especialmente em crianças, ocorrerem sinais77 e sintomas44 que sugiram dor intensa.
Devido às altas concentrações da suspensão deste produto, a agulha poderá entupir caso a administração não seja feita de forma lenta e contínua.
Posologia
Recomendam-se, a critério médico, as seguintes dosagens:
A - Infecções3 estreptocócicas (grupo A) do trato respiratório superior e da pele6:
- Injeção18 única de 300.000 a 600.000 unidades de Benzetacil® para crianças até 27 kg.
- Injeção18 única de 900.000 unidades para crianças maiores.
- Injeção18 única de 1.200.000 unidades para adultos.
B - Sífilis7 primária, secundária, latente e terciária (exceto neurossífilis):
- Sífilis7 primária, secundária e latente precoce: injeção18 única de 2.400.000 unidades de Benzetacil®.
- Sífilis7 latente tardia (incluindo as de “tempo não definido”) e terciária, exceto neurossífilis: 3 injeções de 2.400.000 unidades de Benzetacil®, com intervalo de 1 semana, entre as doses.
- Sífilis7 congênita78 (pacientes assintomáticos): 50.000 U/kg de Benzetacil® em dose única para crianças menores de 2 anos de idade e dose única ajustada de acordo com a tabela de adultos, para crianças entre 2 e 12 anos.
- Bouba, bejel (sífilis7 endêmica) e pinta: injeção18 única de 1.200.000 unidades de Benzetacil®.
C - Profilaxia da febre reumática10 e da glomerulonefrite8:
- Recomenda-se a utilização periódica de Benzetacil® a cada 4 semanas, na dose de 1.200.000 unidades. Embora a taxa de recorrência79 de febre reumática10 seja baixa utilizando-se este procedimento, pode-se considerar a administração a cada 3 semanas, caso o paciente tenha história de múltiplas recorrências9, possua lesão80 valvar grave, ou tenha apresentado recorrência79 com a administração a cada 4 semanas. O médico deve avaliar os benefícios de injeções mais frequentes contra a possibilidade de reduzir a aceitação do paciente a este procedimento.
Pacientes com insuficiência renal81
É necessário ajuste de dose, segundo a taxa de filtração glomerular:
- Depuração de creatinina82 entre 10-50 mL/min: administrar 75% da dose usual
- Depuração de creatinina82 menor que 10 mL/min: administrar 20-50% da dose usual
REAÇÕES ADVERSAS
As penicilinas são substâncias de baixa toxicidade83, mas com índice significativo de sensibilização. As principais reações adversas, associadas com o uso penicilina G benzatina, e agrupadas de acordo com a frequência, são:
Reações comuns (>1/100 e <1/10)
- Sistema nervoso central84: cefaleia46
- Sistema gastrointestinal: monilíase oral; náusea85; vômito86; diarreia87.
- Trato genital: monilíase vaginal e/ou vulvar.
Reações incomuns (>1/1.000 e < 1/100)
- Pele6: erupções cutâneas88; rash89; prurido90; urticária91.
- Sistema urinário92/eletrolítico: edema59 por retenção de fluidos.
- Reações de hipersensibilidade: reações anafiláticas37; reação semelhante à doença do soro93; edema59 de laringe94.
- Sistema cardiovascular95: hipotensão96.
Reações raras (>1/10.000 e < 1/1.000)
- Pele6: síndrome de Stevens-Johnson97; necrólise epidérmica tóxica98; eritema multiforme99.
- Sistema nervoso central84: confusão mental; convulsões.
- Vasos sanguíneos73: trombose100 venosa; tromboflebite101
- Sistema gastrointestinal: hepatite102 medicamentosa; colite103 pseudomembranosa.
- Sistema urinário92 e eletrolítico: nefrite104 intersticial105 aguda; cristalúria; insuficiência renal81 aguda; hipocalemia106
- Sangue76: anemia hemolítica107; trombocitopenia108; leucopenia109; agranulocitose110; eosinofilia111; distúrbios da coagulação112.
- Sintomas44 locais: tumoração, lesão80 e dor no local de injeção18.
- Outros: febre14, como com outros tratamentos para sífilis7, casos de ocorrência de reação de Jarisch-Herxheimer foram relatados.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual, ou Municipal.
SUPERDOSE
Não há relatos de superdosagem com Benzetacil®. Normalmente, as penicilinas apresentam toxicidade83 direta mínima para o homem. No entanto, a natureza viscosa da suspensão de benzipenicilina benzatina pode causar quaisquer das alterações neurovasculares descritas no item 5. Advertências e precauções.Como não há antídotos, o tratamento deve ser sintomático113 e de suporte.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
M.S.: 1.0043.0686
Responsável Técnica: Dra. Sônia Albano Badaró – CRF-SP 19.258
Fabricado por:
MOMENTA FARMACÊUTICA LTDA
Rua Enéas Luis Carlos Barbanti, 216 - São Paulo/SP
Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira
Apresentações com 1 ou 10 frascos-ampola:
Comercializado por:
SUPERA RX MEDICAMENTOS LTDA.
Rua Guará S/N, Quadra 04/05/06 Galpão 08
Aparecida de Goiânia – GO
SAC 0800 704 3876