Trezor (Bula do profissional de saúde)
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
TREZOR
rosuvastatina cálcica
Comprimidos
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 5 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 10 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 20 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS (vide indicações)
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Trezor 5 mg contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 5 mg de rosuvastatina) | 5,2 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Cada comprimido de Trezor 10 mg contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina) | 10,4 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Cada comprimido de Trezor 20 mg contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina) | 20,8 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
TREZOR deve ser usado como adjuvante à dieta quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada.
Em pacientes adultos com hipercolesterolemia3 TREZOR é indicado para:
- Redução do LDL4-colesterol5, colesterol5 total e triglicérides6 elevados; aumento do HDL7- colesterol5 em pacientes com hipercolesterolemia3 primária (familiar heterozigótica e não familiar) e dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb). TREZOR também diminui ApoB, não-HDL7-C, VLDL-C, VLDL-TG, e as razões LDL4-C/HDL7-C, C-total/HDL7-C, não-HDL7-C/HDL7-C, ApoB/ApoA-I e aumenta ApoA-I nestas populações.
- Tratamento da hipertrigliceridemia isolada (hiperlipidemia8 de Fredrickson tipo IV).
- Redução do colesterol5 total e LDL4-C em pacientes com hipercolesterolemia3 familiar homozigótica9, tanto isoladamente quanto como um adjuvante à dieta e a outros tratamentos de redução de lipídios (por ex.: aférese de LDL4), se tais tratamentos não forem suficientes.
- Retardamento ou redução da progressão da aterosclerose10.
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade
TREZOR é indicado para redução do colesterol5 total, LDL4-C e ApoB em pacientes com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica (HeFH).
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A rosuvastatina reduz os níveis elevados de LDL4-colesterol5, colesterol5 total e triglicérides6 e aumenta o HDL7-colesterol5. Também reduz a ApoB, o não-HDL7-C, o VLDL-C e o VLDL-TG e aumenta a ApoA-I (ver Tabelas 1 e 2) (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303- 28).
A rosuvastatina reduz ainda as razões LDL4-C/HDL7-C, C-total/HDL7-C, não-HDL7-C/HDL7-C e ApoB/ApoA-I (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Rader DJ et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 20C-24C).
Uma resposta terapêutica11 à rosuvastatina é evidente em 1 semana após o início da terapia e 90% da resposta máxima é alcançada geralmente em 2 semanas. A resposta máxima é geralmente obtida em até 4 semanas e mantida após esse período (Brown W et al. Am Heart J 2002; 144: 1036-43; Olsson AG et al. Am Heart J 2002; 144: 1044-51).
Tabela 1. Resposta em relação à dose em pacientes com hipercolesterolemia3 primária (tipos IIa e IIb) (% da média ajustada de mudanças em relação ao início) (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28).
Dose |
N |
LDL4-C |
C-Total |
HDL7-C |
TG |
Não-HDL7-C |
ApoB |
ApoA-I |
Placebo12 |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
5 |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
10 |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
20 |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
40 |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Tabela 2. Resposta em relação à dose em pacientes com hipertrigliceridemia (tipo IIb ou tipo V) (% mediana de mudanças em relação ao início) (Hunninghake DB et al. Diabetes13 2001; 50 (Suppl 2): A143 Abs 575-P).
Dose |
N |
TG |
LDL4-C |
C-Total |
HDL7-C |
Não- HDL7-C |
VLDL-C |
VLDL-TG |
Placebo12 |
26 |
1 |
5 |
1 |
-3 |
2 |
2 |
6 |
5 |
25 |
-21 |
-28 |
-24 |
3 |
-29 |
-25 |
-24 |
10 |
23 |
-37 |
-45 |
-40 |
8 |
-49 |
-48 |
-39 |
20 |
27 |
-37 |
-31 |
-34 |
22 |
-43 |
-49 |
-40 |
40 |
25 |
-43 |
-43 |
-40 |
17 |
-51 |
-56 |
-48 |
Os dados das Tabelas 1 e 2 são confirmados pelo amplo programa clínico de mais de 5.300 pacientes tratados com rosuvastatina.
Em um estudo de pacientes com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica, 435 indivíduos foram tratados com rosuvastatina de 20 mg a 80 mg em um desenho de titulação forçada de dose. Todas as doses de rosuvastatina mostraram um efeito benéfico nos parâmetros lipídicos e no tratamento para atingir as metas estabelecidas. Após titulação para a dose de 40 mg (12 semanas de tratamento), o LDL4-C foi reduzido em 53% (Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo aberto de titulação forçada de dose, 42 pacientes com hipercolesterolemia3 familiar homozigótica9 foram avaliados quanto à sua resposta a rosuvastatina 20-40 mg titulado em um intervalo de 6 semanas. Na população geral, a redução média de LDL4-C foi de 22%. Nos 27 pacientes com redução de no mínimo 15% na semana 12 (considerada como sendo a população com resposta), a redução média de LDL4-C foi de 26% na dose de 20 mg e de 30% na dose de 40 mg. Dos 13 pacientes com uma redução de LDL4-C inferior a 15%, 3 não apresentaram resposta ou tiveram um aumento de LDL4-C (Marais D et al. Atherosclerosis Suppl 2002; 3: 159 Abs 435).
No estudo METEOR, a eficácia da rosuvastatina 40 mg na progressão da arterosclerose foi avaliada por ultrassom bidimensional da artéria14 carótida. Neste estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico, placebo12-controlado, 984 indivíduos com baixo risco de doença coronária cardíaca (definido como risco Framingham <10% acima de 10 anos) e com LDL4-C médio de 154,5 mg/dL15, mas com aterosclerose10 subclínica detectada por ultrassom da EIMC (espessura íntima- média das artérias16 carótidas17), foram randomizados em uma relação 5:2 para tratamento com rosuvastatina 40 mg ou placebo12 por 2 anos.
A rosuvastatina retardou significativamente a progressão da aterosclerose10 da carótida comparada com placebo12. A diferença na alteração da EIMC para todos os 12 locais da artéria14 carótida entre os pacientes tratados com rosuvastatina e pacientes tratados com placebo12 foi - 0,0145 mm/ano (IC 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). A mudança a partir do basal (pré- tratamento) para o grupo rosuvastatina foi -0,0014 mm/ano (IC 95% - 0,0041, 0,0014), mas não foi significativamente diferente de zero (p=0,3224). Os efeitos benéficos da rosuvastatina foram consistentes para todos os 4 desfechos secundários da EIMC. Houve progressão significativa no grupo placebo12 (+0,0131mm/ano; IC 95% 0,0087, 0,0174; p<0,0001). No grupo rosuvastatina, 52,1% dos pacientes demonstraram uma ausência de progressão da doença (ex.: regressão) comparada com 37,7% dos pacientes do grupo placebo12 (p=0,0002). A rosuvastatina 40 mg foi bem tolerada e os dados foram consistentes ao perfil de segurança estabelecido para rosuvastatina.
A rosuvastatina é eficaz em uma ampla variedade de populações de pacientes com hipercolesterolemia3, com e sem hipertrigliceridemia (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28), independentemente de raça, sexo ou idade (Martin P et al. J Clin Pharmacol 2002; 42 (10): 1116-21), e em populações especiais como diabéticos (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Blasetto JW et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 3C- 10C; Durrington P et al. Diabetologia 2001; 44 (Suppl 1): A165, Abs 631) ou pacientes com hipercolesterolemia3 familiar (Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo clínico controlado denominado ASTEROID (estudo para avaliar os efeitos da rosuvastatina na placa18 de ateroma coronariano através de ultrassom intravascular19), os pacientes tratados com rosuvastatina 40 mg tiveram uma regressão significativa da aterosclerose10 para todas as três medidas de ultrassom intravascular19 (IVUS) avaliadas. No estudo ASTEROID, os pacientes tratados com rosuvastatina atingiram o nível mais baixo de LDL4-C (-53%) e os maiores níveis do HDL7-C (+15%) já observados em um estudo de progressão de aterosclerose10 com estatinas. Neste estudo de dois anos de duração, a rosuvastatina demonstrou ser bem tolerada. São necessários mais estudos clínicos para determinar a extensão na qual rosuvastatina pode reduzir a formação e regredir a placa18 de ateroma (Nissen Steven E et al. Jama 2006; 295: E1-10).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia3
Em um estudo placebo12-controlado, multicêntrico, randomizado20 e duplo-cego de 12 semanas (n= 176, 97 sexo masculino e 79 sexo feminino) seguido por fase de titulação de dose de rosuvastativa, aberto de 40 semanas (n= 173, 96 sexo masculino e 77 sexo feminino), indivíduos de idade entre 10 e 17 anos (estágio Tanner II-V, sexo feminino pelo menos 1 ano após a menarca21) com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica receberam rosuvastatina 5, 10 ou 20 mg ou placebo12 diariamente por 12 semanas e em seguida todos receberam rosuvastatina diariamente por 40 semanas. Na entrada do estudo, aproximadamente 30% dos pacientes tinham 10-13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam em estágio Tanner II, III, IV e V, respectivamente.
A rosuvastatina reduziu os níveis LDL4-C (objetivo primário), colesterol5 total e ApoB. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.
Tabela 3. Efeito modificador da rosuvastatina nos lipídios em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica (mínimos quadrados indicam o percentual de mudança do valor basal até a semana 12).
Dose (mg) |
N |
LDL4-C |
HDL7-C |
Total-C |
TG |
Não-HDL7-C |
ApoB |
ApoA-1 |
Placebo12 |
46 |
-0,7 |
6,9 |
-0,0 |
5,1 |
-0,9 |
-1,7 |
2,8 |
5 |
42 |
-38,3 |
4,2 |
-29,9 |
0,3 |
-36,1 |
-31,7 |
1,8 |
10 |
44 |
-44,6 |
11,2 |
-34,2 |
-13,6 |
-43,0 |
-38,1 |
5,4 |
20 |
44 |
-50,0 |
8,9 |
-38,7 |
-8,1 |
-47,5 |
-40,7 |
4,0 |
No final da semana 40, na fase aberta do estudo, aumentou-se gradativamente a dose para no máximo 20 mg uma vez ao dia. Setenta dos 173 pacientes (40,5%) atingiram objetivo de LDL4-C menor que 110 mg/dL15 (2,8 mmol/L22).
Após 52 semanas de tratamento do estudo, nenhum efeito no crescimento ou maturação sexual foi detectado (ver item advertências e precauções).
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Mecanismo de ação
A rosuvastatina é um seletivo e potente inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima23 que limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol5. Os triglicérides6 (TG) e o colesterol5 são incorporados no fígado24 à apolipoproteína B (ApoB), e liberados no plasma25 como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), para serem distribuídos nos tecidos periféricos. As partículas VLDL são ricas em triglicérides6. A lipoproteína de baixa densidade (LDL4), rica em colesterol5, é formada a partir de VLDL e captada principalmente através do receptor de LDL4 de alta afinidade no fígado24.
A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores sobre os lipídios de duas maneiras: ela aumenta o número de receptores LDL4 hepáticos na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo26 do LDL4, e inibe a síntese hepática27 de VLDL, reduzindo, assim, o número total de partículas de VLDL e LDL4.
A lipoproteína de alta densidade (HDL7) que contém ApoA-I é envolvida, entre outros, no transporte do colesterol5 dos tecidos de volta para o fígado24 (transporte reverso de colesterol5).
O envolvimento do LDL4-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos estabeleceram que LDL4-C e TG altos e HDL7-C e ApoA-I baixos foram associados a um maior risco de doença cardiovascular. Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução de LDL4-C e TG ou do aumento do HDL7-C sobre as taxas de mortalidade28 e de eventos cardiovasculares (CV). Dados mais recentes associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à diminuição do não-HDL7 (por ex.: todo colesterol5 circulante que não está em HDL7) e da ApoB ou à redução da razão ApoB/ApoA-I.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos ocorrendo 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um acúmulo mínimo com dose única diária repetida.
A rosuvastatina sofre metabolismo29 de primeira passagem no fígado24, que é o local primário da síntese de colesterol5 e da depuração de LDL4-C.
Aproximadamente 90% da rosuvastatina liga-se às proteínas30 plasmáticas, principalmente à albumina31. Mais de 90% da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase circulante é atribuída ao princípio ativo.
A rosuvastatina sofre metabolismo29 limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N-desmetila, e 90% são eliminados como droga inalterada nas fezes, sendo o restante excretado na urina32.
Populações especiais
- Idade e sexo: não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou sexo na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. A farmacocinética da rosuvastatina em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica foi similar à de voluntários adultos.
- Raça: estudos farmacocinéticos mostram uma elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da área sob a curva (ASC) em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou grupos de afro-caribenhos.
- Insuficiência renal33: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal33, a doença renal34 de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, indivíduos com insuficiência35 grave (depuração de creatinina36 < 30 mL/min) apresentaram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática em comparação com voluntários sadios.
- Insuficiência hepática37: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática37, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 indivíduos com doença hepática27 mais grave (graus 8 e 9 de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi aumentada em no mínimo 2 vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.
- Polimorfismos genéticos: a disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve OATP1B1 e as proteínas30 transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe um risco de maior exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com uma exposição (ASC) à rosuvastatina aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes maior, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam danos especiais em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia38 de segurança, toxicidade39 de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade39 reprodutiva.
CONTRAINDICAÇÕES
TREZOR é contraindicado para pacientes40 com hipersensibilidade à rosuvastatina cálcica ou aos outros componentes da fórmula.
TREZOR é contraindicado para pacientes40 com doença hepática27 ativa.
TREZOR é contraindicado durante a gravidez41, na lactação42, e em mulheres com potencial de engravidar que não estão usando métodos contraceptivos apropriados.
Categoria de risco na gravidez41: X.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Fígado24
Como outros inibidores da HMG-CoA redutase, TREZOR deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham uma história de doença hepática27.
É recomendado que os testes de enzimas hepáticas43 sejam realizados antes e por 12 semanas após o início da terapia e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo, semestralmente).
Sistema musculoesquelético
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados efeitos musculoesqueléticos, como mialgia44, miopatia45 e, raramente, rabdomiólise46 em pacientes tratados com rosuvastatina. Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência de rabdomiólise46 no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas. Pacientes que desenvolverem quaisquer sinais47 ou sintomas48 sugestivos de miopatia45 devem ter os seus níveis de creatinoquinase (CK) medidos. O tratamento com TREZOR deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem notadamente elevados (>10 vezes o limite superior de normalidade, LSN) ou se houver diagnóstico49 ou suspeita de miopatia45.
Houve relatos muito raros de uma miopatia45 necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal50 persistente e elevação da creatinoquinase sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de estatinas, incluindo a rosuvastatina. Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos.
Nos estudos com a rosuvastatina não houve evidência de aumento de efeitos musculoesqueléticos na administração concomitante com qualquer terapia. Entretanto, foi observado um aumento da incidência51 de miosite e miopatia45 em pacientes que estavam recebendo outros inibidores da HMG-CoA redutase junto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ácido nicotínico, antifúngicos do grupo azóis e antibióticos macrolídeos.
TREZOR deve ser prescrito com precaução em pacientes com fatores de predisposição para miopatia45, tais como, insuficiência renal33, idade avançada e hipotireoidismo52, ou situações em que pode ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos (vide 6. Interações Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).
O uso de TREZOR deve ser temporariamente interrompido em qualquer paciente com uma condição aguda grave sugestiva de miopatia45 ou que predispõe ao desenvolvimento de insuficiência renal33 secundária à rabdomiólise46 (por exemplo: sépsis; hipotensão53; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não controladas).
Diabetes13 Mellitus
Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado em pacientes tratados com rosuvastatina um aumento dos níveis de HbA1c54 e de glicose55 sérica e, em alguns casos, estes aumentos podem exceder o limiar para o diagnóstico49 do diabetes13, principalmente em pacientes com alto risco de para o desenvolvimento do diabetes13 mellitus. (vide 9. Reações Adversas).
Raça
Estudos de farmacocinética mostraram um aumento na exposição em pacientes descendentes asiáticos comparados com pacientes caucasianos (vide 8. Posologia e Modo de Usar e 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade
A avaliação do crescimento linear (altura), peso, índice de massa corpórea e características secundárias de maturidade sexual pelo estágio de Tanner em pacientes pediátricos que utilizam rosuvastatina, é limitada ao período de um ano (vide 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes40 idosos, crianças, pacientes com insuficiência renal33 e/ou hepática27, ver item “Posologia e Modo de Usar”.
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Testes farmacológicos não revelaram evidências de efeito sedativo da rosuvastatina. A partir do perfil de segurança, não se espera que TREZOR afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Uso durante a gravidez41 e lactação42
A segurança da rosuvastatina durante a gravidez41 e a lactação42 não foi estabelecida. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados (vide 4. Contraindicações).
Este medicamento contém lactose1 (44,3 mg/comprimido para TREZOR 5 mg; 88,6 mg/comprimido para TREZOR 10 mg; 177,2 mg/comprimido para TREZOR 20 mg), portanto deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância à lactose1.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de medicamentos coadministrados sobre a rosuvastatina
Dados in vitro e in vivo indicam que a rosuvastatina não tem interação clinicamente significativa com o citocromo P450 (como um substrato, inibidor ou indutor). A rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas30 transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante de TREZOR com medicamentos que são inibidores destas proteínas30 transportadoras pode resultar em maior concentração plasmática de rosuvastatina e maior risco de miopatia45 (vide Tabela 4, 8. Posologia e Modo de Usar e 5. Advertências e Precauções).
Tabela 4. Efeito da coadministração de medicamentos sobre a exposição de rosuvastatina (ASC; em ordem decrescente de magnitude) de ensaios clínicos56 publicados.
Esquema posológico da droga coadministrada |
Esquema posológico de rosuvastatina |
Alteração na ASC de rosuvastatina |
ciclosporina 75 mg, duas vezes ao dia a 200 mg duas vezes ao dia, 6 meses |
10 mg uma vez ao dia, 10 dias |
7,1 – vezes ↑ |
atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg uma vez ao dia, 8 dias |
10 mg, dose única |
3,1 – vezes ↑ |
simeprevir 150 mg uma vez ao dia, 7 dias |
10 mg, dose única |
2,8-vezes ↑ |
lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, 17 dias |
20 mg uma vez ao dia, 7 dias |
2,1 – vezes ↑ |
clopidogrel 300 mg iniciais, seguidos por 75 mg em 24 horas |
20 mg, dose única |
2 vezes ↑ |
genfibrozila 600 mg duas vezes ao dia, 7 dias |
80 mg, dose única |
1,9 – vezes ↑ |
eltrombopag 75 mg uma vez ao dia, 10 dias |
10 mg, dose única |
1,6 – vezes ↑ |
darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 7 dias |
10 mg uma vez ao dia, 7 dias |
1,5 – vezes ↑ |
tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg duas vezes ao dia, 11 dias |
10 mg, dose única |
1,4 – vezes ↑ |
dronedarona 400 mg, duas vezes ao dia |
Não disponível |
1,4 – vezes ↑ |
itraconazol 200 mg uma vez ao dia, 5 dias |
10 mg ou 80 mg, dose única |
1,4 – vezes ↑ |
ezetimiba 10 mg uma vez ao dia, 14 dias |
10 mg, uma vez ao dia, 14 dias |
1,2 – vezes ↑ |
fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 8 dias |
10 mg, dose única |
↔ |
aleglitazar 0,3 mg, 7 dias |
40 mg, 7 dias |
↔ |
silimarina 140 mg três vezes ao dia, 5 dias |
10 mg, dose única |
↔ |
fenofibrato 67 mg três vezes ao dia, 7 dias |
10 mg, 7 dias |
↔ |
rifampicina 450 mg uma vez ao dia, 7 dias |
20 mg, dose única |
↔ |
cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia, 7 dias |
80 mg, dose única |
↔ |
fluconazol 200 mg uma vez ao dia, 11 dias |
80 mg, dose única |
↔ |
eritromicina 500 mg quatro vezes ao dia, 7 dias |
80 mg, dose única |
20% ↓ |
baicalina 50 mg três vezes ao dia, 14 dias |
20 mg, dose única |
47% ↓ |
↔ = sem alteração
Interações que requerem ajuste da dose de rosuvastatina
(vide também Tabela 4)
Quando é necessária a coadministração de TREZOR com outros medicamentos que conhecidamente aumentam a exposição à rosuvastatina, a dose de TREZOR deve ser ajustada. É recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos concomitantemente com TREZOR. Deve-se iniciar com uma dose de 5 mg uma vez dia de TREZOR se o aumento esperado na exposição (ASC) for de aproximadamente 2 vezes ou maior. A dose máxima diária de TREZOR deve ser ajustada e então a exposição esperada de rosuvastatina provavelmente não excederá aquela de uma dose diária de 40 mg de rosuvastatina administrado sem medicamentos que possam interagir, por exemplo, uma dose de 5 mg de TREZOR com ciclosporina (aumento de 7,1 vezes na exposição), uma dose de 10 mg de TREZOR com ritonavir/atazanavir combinados (aumento de 3,1 vezes) e uma dose de 20 mg de TREZOR com genfibrozila (aumento de 1,9 vezes). Interação com outros medicamentos
- antiácidos57: a administração simultânea de rosuvastatina com uma suspensão de antiácido58 contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina de aproximadamente 50%.
Este efeito foi reduzido quando o antiácido58 foi administrado 2 horas após rosuvastatina. A relevância clínica desta interação não foi estudada. - ácido fusídico: estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram conduzidos. Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados incluindo rabdomiólise46 foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do tratamento com rosuvastatina pode ser apropriada.
Efeito da rosuvastatina sobre medicamentos coadministrados
- varfarina: a farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada após a coadministração com rosuvastatina. Entretanto, como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a coadministração de rosuvastatina e varfarina pode resultar em um aumento da razão internacional normalizada (INR) em comparação com a varfarina isoladamente. Em pacientes em tratamento com antagonistas da vitamina59 K, recomenda-se a monitorização da INR, tanto no início quanto no término do tratamento com rosuvastatina ou após ajuste de dose.
- fenofibratos / derivados do ácido fíbrico: embora nenhuma interação farmacocinética entre rosuvastatina e fenofibrato tinha sido observada, uma interação farmacodinâmica pode ocorrer. A genfibrozila, o fenofibrato e outros ácidos fíbricos, incluindo o ácido nicotínico, podem aumentar o risco de miopatia45 quando administrados concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (vide 5. Advertências e Precauções).
- ciclosporina: a coadministração de rosuvastatina com ciclosporina não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina.
- outros medicamentos: não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral, digoxina, ezetimiba ou fenofibrato.
Em estudos clínicos, a rosuvastatina foi coadministrada com agentes anti-hipertensivos, agentes antidiabéticos e terapia de reposição hormonal. Esses estudos não demonstraram evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que a rosuvastatina em monoterapia não reduz a concentração de cortisol plasmático basal ou prejudique a reserva adrenal, deve-se ter cautela se rosuvastatina for administrada concomitantemente com fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 - 30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36 meses para a concentração de 5mg e 24 meses para as concentrações de 10mg e 20mg, a contar da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
TREZOR 5 mg: comprimidos revestidos, redondos e de cor rosa claro.
TREZOR 10 mg: comprimidos revestidos, redondos e de cor salmão.
TREZOR 20 mg: comprimidos revestidos, redondos e de cor salmão.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
MODO DE USAR
TREZOR deve ser administrado por via oral, a qualquer hora do dia, com ou sem a ingestão de alimentos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
POSOLOGIA
A faixa de dose usual é de 10 mg a 40 mg, por via oral, uma vez ao dia. A dose máxima diária é de 40 mg. A dose de TREZOR deve ser individualizada de acordo com a meta da terapia e a resposta do paciente. A maioria dos pacientes é controlada na dose inicial. Entretanto, se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de 2 a 4 semanas.
Adultos:
- Hipercolesterolemia3 primária (incluindo hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica), dislipidemia mista, hipertrigliceridemia isolada e tratamento da aterosclerose10: a dose inicial habitual é de 10 mg uma vez ao dia. Uma dose inicial de 5 mg está disponível para populações especiais de pacientes quando necessário. Para pacientes40 com hipercolesterolemia3 grave (incluindo hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL4-C, pode-se considerar uma dose inicial de 20 mg.
- Hipercolesterolemia3 familiar homozigótica9: recomenda-se uma dose inicial de 20 mg uma vez ao dia.
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade:
- Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica a dose usual é de 5 mg a 20 mg uma vez ao dia por via oral. A dose deve ser apropriadamente titulada para atingir o objetivo do tratamento. A segurança e eficácia de doses maiores que 20 mg não foram estudadas nessa população.
- Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia3 familiar homozigótica9 a experiência é limitada a um pequeno número de pacientes (idade igual ou maior que 8 anos).
Populações especiais:
- Idosos: utiliza-se a faixa de dose habitual.
- Pacientes com insuficiência renal33: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência renal33 de leve a moderada. Para pacientes40 com insuficiência renal33 grave, a dose de TREZOR não deve exceder 10 mg uma vez ao dia (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).
- Pacientes com insuficiência hepática37: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática37 de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática37 grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).
- Raça: a dose inicial de 5 mg de TREZOR deve ser considerada para pacientes40 descendentes asiáticos. Tem sido observada uma concentração plasmática aumentada de rosuvastatina em descendentes asiáticos (ver itens “Propriedades Farmacocinéticas” e “Advertências e Precauções”). O aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes descendentes asiáticos cuja hipercolesterolemia3 não é adequadamente controlada com doses diárias de até 20 mg.
- Polimorfismo genético: genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA têm mostrado serem associados com um aumento da exposição à rosuvastatina (ASC) em comparação com SLCO1B1 c.521TT e c.421CC ABCG2. Para os pacientes com genótipo60 c.521CC ou c.421AA, recomenda-se uma dose máxima de 20 mg de TREZOR, uma vez ao dia (vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).
- Terapia concomitante: a rosuvastatina é um substrato de várias proteínas30 transportadoras (por exemplo, OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia45 (incluindo rabdomiólise46) é maior quando TREZOR é administrado concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas30 transportadoras (por exemplo, ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir, vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas). É recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos concomitantemente com TREZOR. Sempre que possível, medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, considerar a interrupção temporária da terapia com TREZOR. Em situações em que a coadministração destes medicamentos com TREZOR é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes da posologia de TREZOR devem ser cuidadosamente considerados (vide 6. Interações Medicamentosas).
- Interações que requerem ajuste de dose: Vide item 6. Interações Medicamentosas.
Conduta em caso de esquecimento de dose
Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de TREZOR, não é necessário tomar a dose esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual. Nunca deve ser tomada uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.
REAÇÕES ADVERSAS
TREZOR é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos observados com a rosuvastatina são geralmente leves e transitórios. Em estudos clínicos controlados, menos de 4% dos pacientes tratados com rosuvastatina foram retirados dos estudos devido a eventos adversos. Esta taxa de retirada foi comparável à relatada em pacientes recebendo placebo12.
Reação comum (≥ 1/100, < 1/10): cefaleia61, mialgia44, astenia62, constipação63, vertigem64, náusea65 e dor abdominal.
Reação incomum (≥ 1/1000, <1/100): prurido66, exantema67 e urticária68.
Reação rara (≥ 1/10.000, <1/1000): miopatia45 (incluindo miosite), reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema69), rabdomiólise46 e pancreatite70.
Como ocorre com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a incidência51 de reações adversas ao fármaco71 tende a aumentar com a elevação da dose.
Efeitos musculoesqueléticos: raros casos de rabdomiólise46, os quais foram ocasionalmente associados com dano da função renal34, foram relatados com rosuvastatina e com outras estatinas.
Efeitos laboratoriais: como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado um aumento relacionado à dose das transaminases hepáticas72 e da CK em um pequeno número de pacientes em tratamento com rosuvastatina. Foi observado aumento da HbA1c54 em pacientes tratados com rosuvastatina. Foram observados testes de análise de urina32 anormais (teste de fita reagente positivo para proteinúria73) em um pequeno número de pacientes tomando rosuvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase. A proteína detectada foi principalmente de origem tubular. Na maioria dos casos, a proteinúria73 diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação do tratamento e ela não é um indicativo de doença renal34 aguda ou progressiva.
Outros efeitos: em um estudo clínico controlado de longo prazo, a rosuvastatina mostrou não ter efeitos nocivos ao cristalino74.
Nos pacientes tratados com rosuvastatina, não houve danos na função adrenocortical.
O evento adverso faringite75 (rosuvastatina 9,0% vs placebo12 7,6%) e outros eventos respiratórios como infecções76 das vias aéreas superiores (rosuvastatina 2,3% vs placebo12 1,8%), rinite77 (rosuvastatina 2,2% vs placebo12 2,1%) e sinusite78 (rosuvastatina 2,0% vs placebo12 1,8%), foram relatados em estudos clínicos, independentemente da causalidade.
Experiência pós-comercialização
Em adição às relatadas acima, as seguintes reações adversas têm sido relatadas durante a comercialização de rosuvastatina:
Distúrbios hematológicos:
- Frequência desconhecida: trombocitopenia79.
Distúrbios hepatobiliares80:
- Muito raras: icterícia81 e hepatite82.
- Rara: aumento das transaminases hepáticas72.
Distúrbios musculoesqueléticos:
- Muito raras: artralgia83.
- Frequência desconhecida: miopatia45 necrotizante imunomediada.
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência relatada para rabdomiólise46 no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas.
Distúrbios do sistema nervoso84:
- Muito raras: perda de memória.
- Frequência desconhecida: neuropatia periférica85
Distúrbios psiquiátricos:
- Frequência desconhecida: depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos).
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas86:
- Frequência desconhecida: ginecomastia87.
Crianças e adolescentes de 10 – 17 anos de idade
O perfil de segurança de TREZOR é semelhante em crianças ou adolescentes e adultos embora elevações de CK > 10 x LSN e sintomas48 musculares após exercício ou aumento da atividade física, que se resolveram mesmo com a continuação do tratamento, foram observados com maior frequência nos estudos clínicos com crianças e adolescentes. Entretanto, as mesmas precauções e advertências para os pacientes adultos são também aplicáveis para crianças e adolescentes (vide 5. Advertências e Precauções).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise88 possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por rosuvastatina.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS – 1.0573.0414
Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP nº 30.138 Fabricado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos - SP
Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP
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Indústria Brasileira
SAC 0800 701 6900