Besilato de Anlodipino (Comprimidos 5 mg e 10 mg)

(Bula do profissional de saúde)

Hipertensão²

O besilato de anlodipino é indicado como fármaco³ de primeira linha no tratamento da hipertensão², podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo (diferente do anlodipino) podem ser beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com diuréticos⁴ tiazídicos, alfa- bloqueadores, agentes betabloqueadores adrenérgicos⁵ ou inibidores da enzima⁶ conversora da angiotensina (ECA).

Angina⁷ Estável Crônica

O besilato de anlodipino é indicado no tratamento da isquemia⁸ miocárdica como fármaco³ de primeira linha, devido tanto à obstrução fixa (angina⁷ estável) e/ou vasoespasmo/vasoconstrição⁹ (angina⁷ de Prinzmetal ou angina⁷ variante) da vasculatura coronária. O besilato de anlodipino pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos antianginosos em pacientes com angina⁷ refratária a nitratos e/ou doses adequadas de betabloqueadores.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

1. de Bruijn B, Cocco G, Tyler HM, et al. Multicenter placebo¹⁶-controlled comparison of amlodipine and atenolol in mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12[Suppl 7]:S107-S109.
2. Frick MH, McGibney D, Tyler HM, et al. Amlodipine: a double-blind evaluation of the dose-response relationship in mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12[Suppl 7]:S76-S78.
3. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA, Scott AK, Petrie JC. Once daily amlodipine in the treatment of mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 [Suppl 7]:S72-S75.
4. Rofman BA. Long term open evaluation of amlodipine versus hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 [Suppl 7]:S94-S97.
5. Lorimer AR, Smedsrud T, Walker P, Tyler HM. Comparison of amlodipine and verapamil in the treatment of mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12[Suppl 7]:S89-S93.
6. Heber ME, Brigden G, Al-Khawaja I, Raftery EB. 24h blood pressure control with the once daily antagonist amlodipine. Br J Clin Pharmacol 1989;27:359-365.
7. Ram CVS, Kaplan NM, Burris JF, et al. Amlodipine or hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension: effects on blood pressure and lipids. J Clin Pharmacol 1988:28[Abstract]:913.
8. Chrysant SG, Chrysant C, Trus J, Hitchcock A. Antihypertensive effectiveness of amlodipine in combination with hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 1989;2:537-541.
9. Glasser SP, Chrysant SG, Graves J, Rofman B, Koehn DK. Safety and efficacy of amlodipine added to hydrochlorothiazide therapy in essential hypertension. Am J Hypertens 1989;2:154-157.
10. Maclean D, Mitchell ET, Wilcox RG, Walker P, Tyler HM. A double-blind crossover comparison of amlodipine and placebo¹⁶ added to captopril in moderate to severe hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 [Suppl 7]:S85-S88.
11. Glasser SP, West TW. Clinical safety and efficacy of once-a-day amlodipine for chronic stable angina⁷ pectoris. Am J Cardiol 1988;62:518-522.
12. Glasser SP, Wizda West T. Clinical safety and efficacy of once-a-day amlodipine for chronic stable angina⁷ pectoris. Am Heart J 1989;118:1127-1128.
13. Ezekowitz MD, Edmiston A, Hossack K, et al. Eight week double-blind crossover comparison of amlodipine and placebo¹⁶ in patients with stable exertional angina⁷. Circulation 1989;80 [Suppl II]:I-I268.
14. Thadani U, Wombolt DG, Chesnie BM, et al. Amlodipine: a once daily calcium antagonist in the treatment of angina⁷ pectoris: a parallel dose- response, placebo¹⁶-controlled study. Am Heart J 1989;118:1135.
15. Chahine RA, Feldman RL, Giles TD, et al. Efficacy and safety of amlodipine in vasospastic angina⁷: an interim report of a multicenter, placebo¹⁶- controlled trial. Am Heart J 1989;118:1128-1130.
16. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. 2000;102(13):1503-10.
17. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure.

Propriedades Farmacodinâmicas

O anlodipino é um inibidor do influxo do íon³⁶ de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista³⁷ do íon³⁶ cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon³⁶ cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular¹⁴.

O mecanismo da ação anti-hipertensiva do anlodipino deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular¹⁴ lisa. O mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina⁷ não está completamente definido, mas reduz o grau de isquemia⁸ total pelas duas seguintes ações:

1. O anlodipino dilata as arteríolas³⁸ periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica³⁹ total (pós-carga) contra o trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
2. O mecanismo de ação do anlodipino também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias⁴⁰ principais e arteríolas³⁸ coronárias, tanto em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio¹⁸ em pacientes com espasmo⁴¹ coronariano arterial (angina⁷ de Prinzmetal ou angina⁷ variante) e abranda a vasoconstrição⁹ coronariana induzida pelo fumo.

Em pacientes com hipertensão², a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início de ação, a hipotensão⁴² aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.

Em pacientes com angina⁷, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício, tempo de início da angina⁷ e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, e diminuir tanto a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.

O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo adequada para uso em pacientes com asma⁴³, diabetes⁴⁴ e gota⁴⁵.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.

Os estudos in vitro demonstram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado ás proteínas⁴⁶ plasmáticas.

Biotransformação/Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, e é consistente com a dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são obtidos após 7 a 8 dias de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado⁴⁷ em metabólitos⁴⁸ inativos, com 10% do fármaco³ inalterado e 60% dos metabólitos⁴⁸ excretados na urina⁴⁹.

Uso em Pacientes Idosos

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC⁵⁰) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva²⁵ (ICC), aumentos na área sob a curva (AUC⁵⁰) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes⁵¹ com a idade do grupo estudado.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese, Mutagênese, Diminuição da Fertilidade

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram evidência de carcinogenicidade. A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada de 10 mg na base de mg/m²) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco³, mesmo em níveis de genes ou cromossomos⁵².

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da reprodução⁵³) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg, na base de mg/m²).
*com base no peso do paciente de 50 kg.

CONTRAINDICAÇÕES

O besilato de anlodipino é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas* ou a qualquer componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.

Besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez⁵⁴. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

ATENÇÃO: Este produto, na concentração de 10 mg, contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma⁴³ brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca³²

Em um estudo placebo¹⁶-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca³² de etiologia⁵⁵ não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar³⁵, apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência²⁷ de piora da insuficiência cardíaca³² quando comparado com o placebo¹⁶ (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).

Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática⁵⁶

Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com insuficiência hepática⁵⁶ e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco³ deve ser administrado com cautela nestes pacientes.

Fertilidade, Gravidez⁵⁴ e Lactação⁵⁷

A segurança do anlodipino na gravidez⁵⁴ humana ou lactação⁵⁷ não foi estabelecida. O anlodipino não demonstrou toxicidade⁵⁸ em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Consequentemente, o uso na gravidez⁵⁴ é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto⁵⁹. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).

A experiência em seres humanos indica que o anlodipino é transferido para o leite materno humano. A proporção da concentração média de anlodipino de leite/plasma⁶⁰ em 31 mulheres lactantes⁶¹ com hipertensão² induzida pela gravidez⁵⁴ foi de 0,85 após a administração de anlodipino numa dose inicial de 5 mg uma vez por dia, que foi ajustada conforme necessário (dose diária média e dose diária ajustada por peso corporal: 6 mg e 98,7 mcg/kg, respectivamente). A dose diária estimada de anlodipino no lactente⁶² através do leite materno foi de 4.17 mcg/kg.

O besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez⁵⁴. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar máquinas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

ATENÇÃO: Este produto, na concentração de 10 mg, contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma⁴³ brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos⁴ tiazídicos, alfa-bloqueadores, betabloqueadores, inibidores da enzima⁶ conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais⁶³.

Dados in vitro de estudos com plasma⁶⁰ humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas⁴⁶ dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).

sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.

Suco de Grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de anlodipino 10 mg em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima⁶ primária responsável pelo metabolismo⁶⁴ do anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.

Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração versus tempo [AUC⁵⁰]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos.

Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com inibidores da CYP3A4.

claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão⁴² em pacientes recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for coadministrado com claritromicina.

Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com indutores de CYP3A4.

Nos estudos a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.

Estudos especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o Anlodipino

Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.

Alumínio/Magnésio (antiácido⁶⁵): a coadministração de alumínio/magnésio (antiácido⁶⁵) com uma dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.

Sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão² essencial não teve efeito nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.

Estudos Especiais: Efeito do Anlodipino sobre Outros Agentes

Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não resultou em mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.

Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal⁶⁶ de digoxina nos voluntários sadios.

Etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na farmacocinética do etanol.

Varfarina: a coadministração de anlodipino com varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da varfarina.

Ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal⁶⁶. Vários estudos com os pacientes com transplante renal⁶⁶ relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal⁶⁶ que recebem anlodipino.

Tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue⁶⁷ quando coadministrado com anlodipino. A fim de evitar a toxicidade⁵⁸ do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue⁶⁷ e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.

Alvo Mecânico dos Inibidores da rapamicina (mTOR): os inibidores de mTOR, tais como, sirolimo, tensirolimo e everolimo são substratos da CYP3A. O anlodipino é um inibidor fraco da CYP3A. Com a utilização concomitante de inibidores de mTOR, o anlodipino pode aumentar a exposição dos inibidores de mTOR.

Medicamento/Interações em Testes Laboratoriais: desconhecidas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

O besilato de anlodipino deve ser conservado em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco. O besilato de anlodipino pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Besilato de anlodipino 5 mg: comprimido branco, circular, biconvexo e monossectado. Besilato de anlodipino 10 mg: comprimido amarelo, circular, biconvexo e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O besilato de anlodipino deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição⁶⁸, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

No tratamento da hipertensão² e da angina⁷, a dose inicial usual de besilato de anlodipino é de 5 mg 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do paciente.

Não é necessário ajuste de dose de besilato de anlodipino na administração concomitante com diuréticos⁴ tiazídicos, betabloqueadores e inibidores da enzima⁶ conversora da angiotensina (ECA).

Uso em Pacientes Idosos

Os regimes posológicos habituais são recomendados. Besilato de anlodipino usado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado.

Uso em Crianças

A eficácia e segurança de besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática⁵⁶

Vide item 5. Advertências e Precauções.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal⁶⁹

Besilato de anlodipino pode ser empregado nas doses habituais em paciente com insuficiência renal⁶⁹. Alterações nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal⁶⁹. O anlodipino não é dialisável.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar o besilato de anlodipino no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

REAÇÕES ADVERSAS

Besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo¹⁶-controlados envolvendo pacientes com hipertensão² ou angina⁷, os efeitos colaterais⁷⁰ mais comumente observados foram:

Nestes estudos clínicos não foram observados padrões de anormalidades laboratoriais clinicamente significantes relacionados ao anlodipino. Os efeitos colaterais⁷⁰ menos comumente observados na experiência pós-comercialização incluem:

Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido¹¹³, rash¹¹⁴, angioedema¹¹⁵ e eritema multiforme¹¹⁶.

Foram raramente relatados casos de hepatite¹¹⁷, icterícia¹¹⁸ e elevações da enzima⁶ hepática¹¹⁹ (a maioria compatível com colestase¹²⁰). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino. Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.

Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio²³, arritmia¹²¹ (incluindo bradicardia¹²², taquicardia¹²³ ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

DIZERES LEGAIS