Cloridrato de Cinacalcete (Comprimidos 30 mg e 60 mg)

(Bula do profissional de saúde)

INDICAÇÕES

Tratamento do hiperparatiroidismo secundário (HPT) em pacientes com doença renal³ em estágio final (ESRD = end-stage renal³ disease) em diálise⁴ de manutenção.

O cloridrato de cinacalcete pode ser usado como parte de um regime terapêutico que inclua quelantes de fósforo e/ou análogos de Vitamina⁵ D, se adequado (vide “Farmacodinâmica”).

Redução da hipercalcemia em pacientes com:

• carcinoma⁶ da paratireóide.
• HPT primário para aqueles cuja paratireoidectomia seria indicada em função dos níveis de cálcio, porém não é clinicamente apropriada ou é contraindicada.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Hiperparatiroidismo (HPT) secundário

Foram conduzidos três ensaios clínicos⁷, controlados por placebo⁸, duplo-cegos, com duração de 6 meses, em pacientes com ESRD, com HPT secundário não controlado, submetidos a procedimento de diálise⁴ (n = 1.136). As características demográficas basais foram representativas da população de pacientes submetidos à diálise⁴ com HPT secundário. As concentrações de PTH intacto (PTHi) basais médias, nos três estudos, foram 733 pg/mL e 683 pg/mL (77,8 pmol/L e 72,4 pmol/L) para os grupos de cinacalcete e placebo⁸, respectivamente. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes recebiam análogos de vitamina⁵ D, no início do estudo, e > 90% recebiam quelantes de fósforo. Foram observadas reduções significativas no PTHi, no produto cálcio-fósforo séricos (Ca x P), no cálcio e no fósforo, nos pacientes tratados com cinacalcete, comparado com os tratados com placebo⁸, recebendo terapia padrão, e os resultados foram consistentes nos três estudos. Em cada um dos estudos, os desfechos primários (proporção de pacientes com um PTHi ≤ 250 pg/mL (≤ 26,5 pmol/L)) foram alcançados por 41%, 46% e 35% dos pacientes que receberam cinacalcete, comparados com 4%, 7% e 6% dos que receberam placebo⁸. Aproximadamente 60% dos pacientes tratados com cinacalcete atingiram uma redução ≥ 30% nos níveis de PTHi e este efeito foi consistente em todo o espectro de níveis basais de PTHi. As reduções médias noproduto Ca x P, cálcio e fósforo foram, respectivamente, de 14%, 7% e 8%.

Foram mantidas reduções no PTHi e Ca x P, até os 12 meses de tratamento. O cinacalcete diminuiu os níveis de PTHi, Ca x P, do cálcio e fósforo, independentemente dos níveis basais de PTHi ou Ca x P, da modalidade de diálise⁴ (diálise peritoneal⁹ versus hemodiálise¹⁰), da duração da diálise⁴ e da administração ou não de análogos de vitamina⁵ D.

As reduções do PTH foram associadas a reduções não significativas dos marcadores do metabolismo¹¹ ósseo (fosfatase alcalina¹² óssea, N-telopeptídeo, turnover ósseo e fibrose¹³ óssea). Na análise post-hoc de dados conjuntos dos ensaios clínicos⁷ com duração de 6 e 12 meses, as estimativas de Kaplan-Meier de fratura¹⁴ óssea e paratiroidectomia foram significativamente mais baixas no grupo cinacalcete comparadas com o grupo controle.

Estudos investigativos em pacientes com Doença Renal³ Crônica (DRC) e HPT secundário não inseridos em programa de diálise⁴ indicaram que cinacalcete reduz os níveis de PTH para valores semelhantes aos dos pacientes em programa de diálise⁴ com ESRD e HPT secundário.No entanto, a eficácia, segurança, dose ótima e objetivos do tratamento não foram estabelecidos para o tratamento de pacientes com insuficiência renal¹⁵, em fase pré-dialítica. Esses estudos demonstraram que os pacientes com DRC, não submetidos à diálise⁴, tratados com cinacalcete têm um risco aumentado para desenvolver hipocalcemia¹⁶ comparado com os pacientes tratados com cinacalcete com ESRD, o que pode ser devido a níveis basais de cálcio mais baixos e/ou a presença de função renal³ residual.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) foi um estudo clínico randomizado¹⁷, duplo-cego avaliando cinacalcete versus placebo⁸ para a redução do risco de mortalidade¹⁸ por causas gerais e eventos cardiovasculares em 3.883 pacientes com HPT secundário e DRC recebendo diálise⁴. O estudo não alcançou os objetivos primários de demonstrar uma redução no risco de morte por causas gerais ou eventos cardiovasculares incluindo infarto do miocárdio¹⁹, hospitalização por angina²⁰ instável, insuficiência cardíaca²¹ ou evento vascular²² periférico (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Após ajuste para as características basais, numa análise secundária, o HR do desfecho do composto primário foi 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Desfechos Primários e Secundários

Desfechos	cinacalcete N = 1.948 n (%)	Placebo8 N = 1.935 n (%)	Hazard Ratio (95% CI)
Desfecho primário composto	938 (48)	952 (49)	0,93 (0,85, 1,02)
Componentes do Desfecho Primario Composto
Mortalidade18 por causas gerais	703 (36)	718 (37)	0,94 (0,85, 1,04)
Infarto do miocárdio19	187 (10)	183 (9)	0,97 (0,79, 1,19)
Hospitalização por angina20 instável	56 (3)	66 (3)	0,82 (0,58, 1,18)
Insuficiência cardíaca21	206 (11)	236 (12)	0,82 (0,68, 0,99)
Evento vascular22 periférico	184 (9)	200 (10)	0,87 (0,72, 1,07)
Desfechos Secundários
Mortalidade18 CV	377 (19)	391 (20)	0,92 (0,80, 1,07)
Palpitação23	115 (6)	102 (5)	1,07 (0,82, 1,40)
Fratura14 óssea	238 (12)	255 (13)	0,89 (0,75, 1,07)
Paratireoidectomia	140 (7)	278 (14)	0,44 (0,36, 0,54)

Hiperparatiroidismo (HPT) Primário e Carcinoma⁶ de Paratireóide

Duzentos e vinte e sete pacientes com HPT primário ou carcinoma⁶ de paratireóide participaram em estudos clínicos com cinacalcete.

Quarenta e seis pacientes participaram de um estudo aberto de braço único: 29 pacientes apresentavam carcinoma⁶ de paratireóide e 17 pacientes apresentavam HPT primário após cirurgia sem sucesso ou contraindicações para cirurgia, ou seja, aqueles cuja paratireoidectomia não é uma opção de tratamento. Os pacientes foram tratados por até 3 anos. O tempo médio de acompanhamento foi de 328 dias para os pacientes com carcinoma⁶ de paratireóide e 347 dias para os pacientes com HPT primário. O cinacalcete foi administrado em doses que variavam de 30 mg duas vezes ao dia a 90 mg quatro vezes ao dia. O desfecho primário do estudo foi uma redução do cálcio sérico de ≥ 1 mg/dL²⁴ (0,25 mmol/L²⁵). Dezoito dos 29 pacientes (62%) com carcinoma⁶ de paratireóide, e 15 de 17 pacientes (88%) com HPT primário alcançaram uma redução do cálcio sérico de ≥ 1 mg/dL²⁴ (0,25 mmol/L²⁵). Em pacientes com carcinoma⁶ da paratireóide, o cálcio sérico diminuiu de 14,1 mg/dL²⁴ para 12,4 mg/dL²⁴ (3,5 mmol/L²⁵ para 3,1 mmol/L²⁵) no fim da fase de titulação (até 16 semanas). Em pacientes com HPT primário, os níveis de cálcio sérico diminuíram de 12,7 mg/dL²⁴ para 10,4 mg/dL²⁴ (3,2 mmol/L²⁵ para 2,6 mmol/L²⁵) no fim da fase de titulação (até 16 semanas).

Cento e quatorze pacientes com HPT primário, incluindo 25 pacientes com HPT primário recorrente após paratireoidectomia, foram incluídos em quatro estudos. Em um estudo com 45 pacientes com HTP primário, incluindo 12 pacientes com HTP primário recorrente após paratireoidectomia, cinacalcete normalizou o cálcio sérico em aproximadamente 80% dos pacientes, e este foi mantido por até 4,5 anos.

Sessenta e sete pacientes com HPT primário, que preencheram os critérios de paratiroidectomia com base no cálcio sérico total corrigido > 11,3 mg/dL²⁴ (2,82 mmol/L²⁵) e ≤ 12,5 mg/dL²⁴ (3,12 mmol/L²⁵), mas que não foram capazes de se submeter à paratireoidectomia, participaram de um estudo controlado por placebo⁸, randomizado¹⁷, duplo-cego. O cinacalcete foi iniciado com uma dose de 30 mg duas vezes por dia e ajustado para manter uma concentração no soro²⁶ de cálcio total corrigido dentro do intervalonormal. Pacientes que completaram 28 semanas no estudo irão permanecer por mais 24 semanas em um estudo aberto de extensão de segurança com cinacalcete totalizando 52 semanas de duração. Uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com cinacalcete atingiram uma concentração média de cálcio sérico total corrigido ≤ 10,3 mg/dL²⁴ (2,57 mmol/L²⁵) e uma queda na concentração média de cálcio sérico total corrigido de ≥ 1 mg/dL²⁴ (0,25 mmol/L²⁵) quando comparado com pacientes tratados com placebo⁸ (75,8% versus 0%, p < 0,001 and 84,8% versus 5,9%, p < 0,001, respectivamente).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: Homeostase cálcica, agentes antiparatiróide.

Mecanismo de ação: O receptor sensível ao cálcio da superfície celular da glândula²⁷ paratiróide é o mais importante regulador da secreção de PTH. O cinacalcete é um agente calcimimético que reduz diretamente os níveis de PTH por aumentar a sensibilidade do receptor ao cálcio extracelular. A redução do PTH está associada a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de cálcio.

As reduções dos níveis de PTH correlacionam-se com as concentrações de cinacalcete. Logo após a ingestão, o PTH começa a diminuir até ao valor mais baixo, aproximadamente 2 a 6 horas após a administração, correspondendo à concentração plasmática máxima (C_max) de cinacalcete. Daí em diante, como os níveis de cinacalcete começam a diminuir, os níveis de PTH aumentam até 12 horas após a administração e, a partir desse ponto, a supressão do PTH mantém-se aproximadamente constante até ao fim do intervalo da dose diária.

Os níveis de PTH, nos ensaios clínicos⁷ com o cloridrato de cinacalcete, foram medidos no final do intervalo entre administrações.

Após ser atingido o estado estacionário, as concentrações séricas de cálcio mantêm-se constantes ao longo do intervalo entre as administrações.

Farmacocinética

Após a administração oral de cloridrato de cinacalcete, a concentração plasmática máxima de cinacalcete é atingida em aproximadamente 2 a 6 horas.

Baseada na comparação de estudos, a biodisponibilidade absoluta de cinacalcete, em pacientes em jejum, foi estimada em 20% a 25%. A administração de cloridrato de cinacalcete com alimentos resulta em um aumento aproximado de 50% a 80% na biodisponibilidade do cinacalcete. Os aumentos na concentração plasmática de cinacalcete são semelhantes independentemente do teor de gordura²⁸ da refeição.

Depois da absorção, as concentrações de cinacalcete diminuem de um modo bifásico com uma meia-vida inicial de aproximadamente 6 horas e uma meia-vida final de 30 a 40 horas. Os níveis do fármaco²⁹, no estado estacionário, são alcançados no prazo de 7 dias com uma acumulação mínima. A AUC³⁰ e a C_max de cinacalcete aumentam de forma aproximadamente linear dentro da variação de dose entre 30 mg a 180 mg uma vez por dia. Para doses superiores a 200 mg, a absorção foi saturada, provavelmente devido a uma solubilidade pobre. A farmacocinética do cinacalcete não se altera ao longo do tempo. O volume de distribuição é elevado (aproximadamente 1.000 litros), indicando uma distribuição extensa. O cinacalcete liga-se às proteínas³¹ plasmáticas em aproximadamente 97% e distribui-se de forma mínima nos glóbulos vermelhos.

O cinacalcete é metabolizado por várias enzimas, predominantemente CYP3A4 e CYP1A2 (a contribuição da CYP1A2 não foi clinicamente caracterizada). Os metabólitos³² circulantes mais importantes são inativos.

Baseado em dados in vitro, cinacalcete é um forte inibidor da CYP2D6, mas não é um inibidor de outras enzimas CYP em concentrações alcançadas clinicamente, incluindo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e nem é um indutor das CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Após a administração de uma dose radiomarcada de 75 mg em voluntários saudáveis, cinacalcete foi rápida e extensamente metabolizado por oxidação seguida de conjugação. A excreção renal³ de metabólitos³² foi a via prevalente de eliminação de radioatividade.

Aproximadamente 80% da dose foi recuperada na urina³³ e 15% nas fezes.

Populações especiais

Idosos: Não existem diferenças clinicamente relevantes devidas à idade na farmacocinética do cinacalcete.

Insuficiência Renal¹⁵: O perfil farmacocinético do cinacalcete, em pacientes com insuficiência renal¹⁵, leve, moderada e grave e nos que estão submetidos à hemodiálise¹⁰ ou à diálise peritoneal⁹, é comparável ao perfil de voluntários saudáveis.

Insuficiência Hepática³⁴: A insuficiência hepática³⁴ leve não afetou de forma notável a farmacocinética de cinacalcete. Comparado com indivíduos com função hepática³⁵ normal, a AUC³⁰ média de cinacalcete foi aproximadamente duas vezes mais elevada em indivíduos com insuficiência³⁶ moderada e aproximadamente quatro vezes superior em indivíduos com insuficiência hepática³⁴ grave. A meia-vida média do cinacalcete é prolongada em 33% e 70% em pacientes com insuficiência hepática³⁴ moderada e grave, respectivamente. A ligação do cinacalcete às proteínas³¹ não é afetada pela insuficiência hepática³⁴. Dado que as doses são ajustadas para cada indivíduo, baseando-se em parâmetros de segurança e eficácia, não é necessário qualquer ajuste de dose para indivíduos com insuficiência hepática³⁴ (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR” e “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Gênero: A depuração do cinacalcete pode ser mais baixa nas mulheres do que nos homens. Uma vez que as doses são ajustadas para cada paciente, não são necessários ajustes de dose adicionais baseados no sexo.

População Pediátrica: A farmacocinética de cinacalcete foi estudada em pacientes pediátricos com ESRD recebendo diálise⁴ de 3 a 17 anos de idade. Após dose única e doses múltiplas diárias de cinacalcete, as concentrações plasmáticas de cinacalcete (valores de C_máx e AUC³⁰ após normalização por dose e peso) foram semelhantes às observadas em pacientes adultos. Uma análise farmacocinética populacional foi realizada para avaliar os efeitos das características demográficas. Esta análise não demonstrou impacto significativo da idade, sexo, raça, área de superfície corporal e peso corporal na farmacocinética de cinacalcete.

Fumantes: A depuração do cinacalcete é mais elevada em fumantes que em não fumantes, devido à indução do metabolismo¹¹ mediado pela CYP1A2. Se um paciente parar ou começar a fumar, os níveis plasmáticos de cinacalcete podem alterar-se e pode ser necessário ajuste de dose.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes.

Hipocalcemia¹⁶ (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos devido à insuficiência³⁶ de dados de segurança e eficácia.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Convulsão³⁷

Casos de convulsão³⁷ foram relatados em pacientes tratados com cloridrato de cinacalcete (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). O limiar convulsivo é diminuído por reduções significativas nos níveis séricos de cálcio. Portanto, os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados de perto em pacientes que recebem cloridrato de cinacalcete, particularmente em pacientes com histórico de distúrbio convulsivo.

Hipotensão³⁸ e/ou Agravamento da Insuficiência Cardíaca²¹

Foram relatados casos de hipotensão³⁸ e/ou agravamento da insuficiência cardíaca²¹ em pacientes com comprometimento da função cardíaca, nos quais uma relação causal com o cinacalcete não pode ser inteiramente descartada e que podem ser mediados por reduções nos níveis séricos de cálcio (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Cálcio sérico

Foram relatados eventos que ameaçam a vida e desfechos fatais associados a hipocalcemia¹⁶ em pacientes tratados com o cloridrato de cinacalcete, incluindo pacientes pediátricos. Manifestações de hipocalcemia¹⁶ podem incluir parestesias³⁹, mialgias⁴⁰, câimbras⁴¹, tetania⁴² e convulsões. Diminuição no cálcio sérico também pode prolongar o intervalo QT, resultando potencialmente em arritimia ventricular. Foram relatados casos de prolongamento do QT e arritimia ventricular, secundários à hipocalcemia¹⁶, em pacientes tratados com cloridrato de cinacalcete (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Aconselha-se cautela aos pacientes com outros fatores de risco ao prolongamento do QT, como pacientes com síndrome⁴³ congênita⁴⁴ do QT longo disgnosticada ou pacientes usando medicamentos que conhecidamente podem prolongar o QT.

Uma vez que o cinacalcete reduz o cálcio sérico, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para a ocorrência de hipocalcemia¹⁶ (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”). O cálcio sérico deve ser mensurado 1 semana após o início ou ajuste de dose do cloridrato de cinacalcete.

O cloridrato de cinacalcete não deve ser iniciado em pacientes com cálcio sérico (corrigido para albumina⁴⁵) abaixo do limite inferior da normalidade.

Em pacientes com DRC em diálise⁴ e que receberam cloridrato de cinacalcete, aproximadamente 30% dos pacientes tiveram pelo menos um valor de cálcio sérico abaixo de 7,5 mg/dL²⁴ (1,875 mmol/L²⁵).

O cinacalcete não é indicado para pacientes⁴⁶ com DRC que não estejam em diálise⁴. Estudos investigativos demonstraram que pacientes adultos com DRC que não se encontram em diálise⁴ e em tratamento com cinacalcete apresentam um maior risco de hipocalcemia¹⁶ (níveis séricos de cálcio < 8,4 mg/dL²⁴ [2,1 mmol/L²⁵]), em comparação com pacientes com DRC em diálise⁴ em tratamento com cinacalcete, que pode ser decorrente de níveis basais de cálcio menores e/ou a presença de função renal³ residual.

Administração concomitante com outros medicamentos

Administre cloridrato de cinacalcete com precaução em pacientes que recebam outros medicamentos conhecidos por baixarem o cálcio sérico. Monitore de perto o cálcio sérico (vide “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Geral

O desenvolvimento de doença óssea adinâmica pode ocorrer se os níveis de PTH se mantiverem cronicamente abaixo de aproximadamente 1,5 vezes o limite superior da normalidade com o teste do PTHi. Se os níveis de PTH caírem abaixo dos intervalos recomendados, em pacientes tratados com cloridrato de cinacalcete, a dose de cloridrato de cinacalcete e/ou análogos de vitamina⁵ D deve ser reduzida ou a terapêutica⁴⁷ interrompida.

Eventos Neoplásicos⁴⁸

Em um estudo clínico randomizado¹⁷, duplo-cego, placebo⁸-controle de 3.883 pacientes sob diálise⁴, foram relatados eventos neoplásicos⁴⁸ em 2,9 e 2,5 pacientes por 100 pacientes-ano nos grupos tratados com cloridrato de cinacalcete e placebo⁸, respectivamente. Não foi estabelecida uma relação causal com cloridrato de cinacalcete.

Níveis de testosterona 

Os níveis de testosterona estão habitualmente abaixo do intervalo normal em pacientes adultos com doença renal³ em estágio final. Em um ensaio clínico de pacientes em diálise⁴ com ESRD, os níveis de testosterona livre diminuíram em média 31,3% nos pacientes tratados com cloridrato de cinacalcete e 16,3% nos tratados com placebo⁸, após 6 meses de tratamento. Uma extensão em regime aberto desse estudo demonstrou não haver redução adicional das concentrações de testosterona livre e testosterona total, após um período de 3 anos, nos pacientes tratados com cloridrato de cinacalcete. O significado clínico destas reduções na testosterona sérica é desconhecido.

Insuficiência hepática³⁴

Dada a possibilidade dos níveis plasmáticos de cinacalcete serem 2 a 4 vezes superiores nos pacientes com insuficiência hepática³⁴ moderada a grave (classificação Child-Pugh), o cloridrato de cinacalcete deve ser usado com cuidado nestes pacientes, devendo o tratamento ser cuidadosamente monitorizado.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose⁴⁹, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose⁵⁰-galactose⁴⁹ não devem usar este medicamento.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, certas reações adversas podem afetar a habilidade de dirigir e operar máquinas (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Gravidez⁵¹ e Lactação⁵²

Não há dados clínicos sobre o uso de cinacalcete em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais diretos no que diz respeito à gravidez⁵¹, parto ou ao desenvolvimento pós-natal. Não foi observada toxicidade⁵³ no desenvolvimento embrionário/fetal, em estudos com fêmeas de ratos e coelhos gestantes, com exceção da diminuição do peso corporal fetal em ratos com doses associadas a toxicidades maternas. O cloridrato de cinacalcete só deve ser usado durante a gravidez⁵¹ se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto⁵⁴.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação⁵²: É desconhecido se cinacalcete é excretado no leite humano. O cinacalcete é excretado no leite de ratas lactantes⁵⁵ com uma elevada taxa leite/plasma⁵⁶. Após uma avaliação cuidadosa do risco/benefício, deve ser tomada uma decisão sobre suspender a amamentação⁵⁷ ou o tratamento com cloridrato de cinacalcete.

Efeitos na Fertilidade: Não há dados clínicos sobre o efeito de cinacalcete na fertilidade. Em estudos com animais não houve efeito na fertilidade.

Populações especiais

Uso Pediátrico: cloridrato de cinacalcete não é indicado para uso em pacientes pediátricos.

Idosos: Não existem diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de cinacalcete devido à idade.

Um desfecho fatal foi relatado em um estudo clínico pediátrico em paciente com hipocalcemia¹⁶ grave.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos conhecidos por reduzir o cálcio sérico

A administração concomitante de outros medicamentos conhecidos por reduzir o cálcio sérico e cloridrato de cinacalcete pode resultar num risco aumentado de hipocalcemia¹⁶ (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Efeito de outros medicamentos sobre cinacalcete

O cinacalcete é metabolizado em parte pela enzima⁵⁸ CYP3A4. A administração concomitante de 200 mg de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, duas vezes ao dia, causou um aumento aproximado de 2 vezes nos níveis de cinacalcete. Pode ser necessário um ajuste da dose de cloridrato de cinacalcete, se o paciente iniciar ou suspender tratamento com um potente inibidor (exemplos: cetoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) ou indutor (exemplo: rifampicina) desta enzima⁵⁸.

Dados in vitro indicam que cinacalcete é, em parte, metabolizado pela CYP1A2. O cigarro induz a CYP1A2; foi observado que a depuração de cinacalcete é 36% a 38% superior em fumantes que em não fumantes. O efeito de inibidores da CYP1A2 (exemplos: fluvoxamina, ciprofloxacina) nos valores plasmáticos de cinacalcete não foi estudado. O ajuste de dose pode ser necessário em pacientes que iniciam ou deixam de fumar ou quando se inicia ou se interrompe um tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP1A2.

Carbonato de cálcio: A administração concomitante de carbonato de cálcio (1.500 mg em dose única) não alterou a farmacocinética de cinacalcete.

Sevelamer: A administração concomitante de sevelamer (2.400 mg três vezes ao dia) não alterou a farmacocinética de cinacalcete.

Pantoprazol: A administração concomitante de pantoprazol (80 mg uma vez ao dia) não alterou a farmacocinética de cinacalcete. Efeito de cinacalcete em outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pela enzima⁵⁸ P450 2D6 (CYP2D6): O cinacalcete é um potente inibidor da CYP2D6. Podem ser necessários ajustes de doses de medicações concomitantes quando o cloridrato de cinacalcete é administrado com medicamentos de janela terapêutica⁴⁷ estreita que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 (exemplos: flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina, nortriptilina, clomipramina).

Desipramina: A administração concomitante de 90 mg de cinacalcete, uma vez ao dia, com 50 mg de desipramina, um antidepressivo tricíclico metabolizado primariamente pela CYP2D6, aumenta significativamente a exposição da desipramina em 3,6 vezes (IC 90% 3,0;4,4) nos metabolizadores extensivos da CYP2D6.

Dextrometorfano: Múltiplas doses de 50 mg de cinacalcete aumentaram a AUC³⁰ de 30 mg de dextrometorfano (metabolizado primariamente pela CYP2D6) em 11 vezes nos metabolizadores extensivos da CYP2D6.

Varfarina: Doses orais múltiplas de cinacalcete não afetaram a farmacocinética ou farmacodinâmica (medida pelo tempo de protrombina⁵⁹ e fator de coagulação⁶⁰ VII) da varfarina.
A ausência de efeito de cinacalcete sobre a farmacocinética da varfarina R e S e a ausência de autoindução, em pacientes com administrações múltiplas, indicam que cinacalcete não é indutor da CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2C9 em seres humanos.

Midazolam: A administração concomitante de cinacalcete (90 mg) com midazolam (2 mg) por via oral, um substrato das enzimas CYP3A4 e CYP3A5, não altera a farmacocinética do midazolam. Estes dados sugerem que o cinacalcete não irá afetar a farmacocinética desta classe de medicamentos que são metabolizados por CYP3A4 e CYP3A5, como certos imunossupressores, incluindo ciclosporina e tacrolimo.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

O cloridrato de cinacalcete deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Os comprimidos revestidos de cloridrato de cinacalcete são de cor verde-clara, ovais, gravados, de um lado “C” e do outro, a concentração do comprimido (30 ou 60).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

POSOLOGIA

Hiperparatiroidismo (HPT) secundário

Adultos e idosos (> 65 anos): A dose inicial recomendada para adultos é de 30 mg uma vez por dia. cloridrato de cinacalcete deve ser ajustado a cada 2 a 4 semanas até a dose máxima de 180 mg, uma vez ao dia, para atingir um valor de hormônio⁶¹ paratiroideano (PTH) entre 150 pmol/L a 300 pg/mL (15,9 pmol/L a 31,8 pmol/L) no teste do PTH intacto (PTHi), em pacientes dialisados. Os valores da PTH devem ser analisados pelo menos 12 horas após a dose de cloridrato de cinacalcete. Devem ser consideradas as atuais normas orientadoras de tratamento.

O PTH deve ser medido 1 a 4 semanas após o início ou quando do ajuste de dose de cloridrato de cinacalcete. O PTH deve ser monitorado aproximadamente a cada 1 a 3 meses durante a manutenção. Tanto o PTH intacto (PTHi) como o PTH bio-intacto (PTHbi) podem ser utilizados para medir os níveis de PTH; o tratamento com cloridrato de cinacalcete não altera a relação entre o PTHi e o PTHbi.

Ajuste de dose baseado nos níveis de cálcio sérico - O cálcio sérico corrigido deve ser medido e monitorado e deve estar no limite mínimo da faixa normal antes da administração da primeira dose de cloridrato de cinacalcete (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). A faixa normal de cálcio pode variar dependendo dos métodos usados pelo seu laboratório local.

Durante o ajuste da dose, os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados frequentemente e dentro de 1 semana após o início de cloridrato de cinacalcete ou do ajuste de dose. Uma vez estabelecida a dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser medido aproximadamente 1 vez por mês. No caso de níveis corrigidos de cálcio sérico abaixo de 8,4 ng/dL (2,1 mmol/L²⁵) e/ou sintomas⁶² de hipocalcemia¹⁶ ocorrerem, recomenda-se o seguinte tratamento: 

Nível de cálcio sérico corrigido ou sintomas62 clínicos de hipocalcemia16	Recomendações
< 8,4 mg/dL24 (2,1 mmol/L25) e > 7,5 mg/dL24 (1,9 mmol/L25), ou na presença de sintomas62 clínicos de hipocalcemia16.	Quelante de fósforo a base de cálcio, esteróides de vitamina5 D e/ou ajustar a concentração de cálcio fluído na diálise4 a fim de aumentar o nível de cálcio sérico de acordo com o julgamento clínico.
< 8,4 mg/dL24 (2,1 mmol/L25) e > 7,5 mg/dL24 (1,9 mmol/L25), ou sintomas62 persistentes de hipocalcemia16 apesar das tentativas de aumentar o cálcio sérico.	Reduzir ou descontinuar a dose de cloridrato de cinacalcete.
< 7,5 mg/dL24 (1,9 mmol/L25) ou sintomas62 persistentes de hipocalcemia16 e Vitamina5 D não possa ser aumentada.	Suspenda a administração de cloridrato de cinacalcete até o nível de cálcio sérico alcançar 8,0 mg/dL24 (2,0 mmol/L25) e/ou os sintomas62 de hipocalcemia16 serem resolvidos. O tratamento deve ser re-iniciado usando a próxima menor dose de cloridrato de cinacalcete.

Crianças e adolescentes: cloridrato de cinacalcete não é indicado para uso em pacientes pediátricos. (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Carcinoma⁶ de Paratireóide/Hiperparatiroidismo (HPT) Primário Intratável

Adultos e Idosos (> 65 anos) - A dose inicial recomendada de cloridrato de cinacalcete para adultos é de 30 mg duas vezes por dia. A dose de cloridrato de cinacalcete deve ser ajustada a cada 2 a 4 semanas através de doses sequencias de 30 mg duas vezes ao dia, 60 mg duas vezes ao dia, 90 mg duas vezes ao dia e 90 mg, três ou quatro vezes ao dia, conforme necessidade para normalização do cálcio sérico.

O cálcio sérico deve ser medido dentro de 1 semana após o início ou ajuste da dose de cloridrato de cinacalcete. Uma vez que os níveis da dose de manutenção foram estabelecidos, o cálcio sérico deve ser medido a cada 2 a 3 meses. Após ajuste para a dose máxima de cloridrato de cinacalcete o cálcio sérico deve ser monitorado periodicamente; se reduções clinicamente relevantes no cálcio sérico não forem mantidas, a descontinuação de cloridrato de cinacalcete deve ser considerada (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Crianças e Adolescentes: A segurança e eficácia de cloridrato de cinacalcete em crianças com menos de 3 anos de idade para o tratamento de hiperparatiroidismo secundário não foi estabelecido. Dados insuficientes disponíveis.

Insuficiência hepática³⁴: Não são necessárias alterações na dose inicial. O cloridrato de cinacalcete deve ser usado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática³⁴ moderada a grave e o tratamento deve ser cuidadosamente monitorado durante o ajuste de dose e o tratamento contínuo (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Modo de usar: Para uso oral. Os comprimidos devem ser tomados inteiros e não devem ser mastigados, esmagados ou divididos. É recomendado que cloridrato de cinacalcete seja tomado com alimento ou logo após as refeições, uma vez que os estudos demonstraram que a biodisponibilidade do cinacalcete é aumentada quando tomado juntamente com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

Hiperparatiroidismo secundário, Carcinoma⁶ de Paratireóide e Hiperparatiroidismo (HPT) Primário

Com base nas informações disponíveis de pacientes recebendo cinacalcete em estudos placebo⁸-controle e em estudos de braço único, as reações adversas mais comumente relatadas foram náusea⁶³ e vômito⁶⁴. Náusea⁶³ e vômito⁶⁴ foram consideradas de severidade média a moderada e de natureza transitória para a maioria dos pacientes. A descontinuação da terapia como resultados de efeitos indesejáveis foi principalmente devido a náusea⁶³ e vômito⁶⁴.

Lista tabelada de reações adversas - As reações adversas, consideradas ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento com cinacalcete em estudos placebo⁸-controle e estudos de braço único, baseadas na evidência da análise de causalidade estão listadas abaixo, seguindo a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 e < 1/10); incomum (> 1/1.000 e < 1/100); rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

A incidência⁶⁵ de reações adversas a partir de estudos clínicos controlados e experiência pós-comercialização é: 

Classe de sistema de orgão do MedDRA	Incidência65 da reação	Reação adversa
Distúrbios do sistema imunológico66	Comum*	Reações de hipersensibilidade
Distúrbios do metabolismo11 e nutrição67	Comum	Anorexia68
		Diminuição do apetite
Distúrbios do sistema nervoso69	Comum	Convulsões†
		Tontura70
		Parestesia71
		Dor de cabeça72
Distúrbios cardíacos	Desconhecido*	Agravamento de insuficiência36 cardíaca†
		Prolongamento do QT e arritmia73 ventricular secundária à hipocalcemia†
Distúrbios Vasculares74	Comum	Hipotensão38
Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal	Comum	Infecção75 respiratória superior
		Dispnéia76
		Tosse
Distúrbios gastrintestinais	Muito comum	Náusea63
		Vômito64
	Comum	Dispepsia77
		Diarréia78
		Dor abdominal
		Dor abdominal – superior
		Constipação79
Distúrbios de pele80 e do tecido subcutâneo81	Comum	Rash82
Distúrbio musculoesquelético e do tecido conectivo83	Comum	Mialgia84
		Espasmo85 muscular
		Dor nas costas86
	Desconhecido	Condrocalcinose de pirofosfato
Distúrbios gerais e condições de no local de administração	Comum	Astenia87
Investigações	Comum	Hipocalcemia†
		Hipercalemia88
		Níveis reduzidos de testosterona†

† vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”

* vide “Descrição das reações adversas selecionados”

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações de hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade incluindo angioedema⁸⁹ e urticária⁹⁰ têm sido identificadas durante o uso pós-comercialização de cloridrato de cinacalcete. A frequência indidual dos termos designados inclundo angioedema⁸⁹ e urticária⁹⁰ não puderam ser estimados a partir das informações disponíveis.

Hipotensão³⁸ e/ou agravamento de insuficiência cardíaca²¹: Houve relatos de casos idiossincráticos de hipotensão³⁸ e/ou agravamento de insuficiência cardíaca²¹ em pacientes tratados com cinacalcete com a função cardíaca prejudicada na vigilância de segurança durante a comercialização, as respectivas frequências não puderam ser estimadas a partir das informações disponíveis.

Prolongamento do QT e arritmia⁷³ ventricular secundária à hipocalcemia¹⁶: Prolongamento do QT e arritmia⁷³ ventricular secundária à hipocalcemia¹⁶ têm sido identificados durante o uso de cloridrato de cinacalcete no pós-comercialização, as respectivas frequências não puderam ser estimadas a partir das informações disponíveis (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

População pediátrica: A segurança de cloridrato de cinacalcete no tratamento de HPT secundário em pacientes pediátricos com ESRD em diálise⁴ foi avaliada em dois estudos clínicos controlados randomizados e em um estudo de braço único⁹¹. Entre todos os pacientes pediátricos expostos ao cinacalcete nos estudos clínicos um total de 19 pacientes (24,1%; 64,5 por 100 pacientes ano) teve ao menos um evento de hipocalcemia¹⁶. Um desfecho fatal foi relatado em um estudo clínico pediátrico em um paciente com hipocalcemia¹⁶ severa (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica⁴⁷ no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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