Tazomaz

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Tazomaz
piperacilina sódica + tazobactam sódico
Injetável 2,25 g ou 4,5 g

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Pó para solução injetável
Embalagem contendo 10 frascos-ampola

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: EXCLUSIVAMENTE PARA USO ENDOVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de dose única de Tazomaz 2,25 mg contém:

Cada frasco-ampola de dose única de Tazomaz 4,5 mg contém:

O produto não contém excipientes ou conservantes.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Tazomaz é indicado para o tratamento das seguintes infecções² bacterianas sistêmicas e/ou locais causadas por microrganismos Gram- positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios sensíveis à piperacilina + tazobactam ou à piperacilina:

Pacientes adultos

1. Infecções² do trato respiratório inferior.
2. Infecções² do trato urinário³.
3. Infecções² intra-abdominais.
4. Infecções² da pele⁴ e tecidos moles.
5. Sepse⁵ bacteriana.
6. Infecções² ginecológicas, incluindo endometrite pós-parto e doença inflamatória pélvica⁶ (DIP).
7. Infecções² neutropênicas febris. É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo.
8. Infecções² osteoarticulares.
9. Infecções² polimicrobianas (microrganismos Gram-positivos/Gram-negativos aeróbios e anaeróbios).

Crianças (acima de 2 anos de idade)

1. Infecções² neutropênicas febris em pacientes pediátricos. É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo.
2. Infecções² intra-abdominais.

Tratamento empírico de infecções² graves com Tazomaz pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de sensibilidade estejam disponíveis.

Enquanto Tazomaz está indicado somente para as condições listadas acima, as infecções² causadas por organismos sensíveis à piperacilina também são sensíveis ao tratamento com Tazomaz devido à presença de piperacilina.

Portanto, o tratamento de infecções² mistas causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos produtores de β-lactamase sensíveis à Tazomaz não necessitam da adição de outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento para identificar os organismos causadores das infecções² e para determinar sua sensibilidade à Tazomaz. Devido a seu amplo espectro de ação contra organismos Gram-negativos e Gram-positivos anaeróbios e aeróbios, como mencionado acima, Tazomaz é particularmente útil no tratamento de infecções² mistas e no tratamento empírico antes da disponibilidade dos resultados dos testes de sensibilidade. O tratamento com Tazomaz pode, contudo, ser iniciado antes dos resultados dos testes serem conhecidos. Modificação no tratamento pode ser necessária após conhecimento destes resultados, ou se não houver resposta clínica.

Tazomaz atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra certas cepas⁷ de Pseudomonas aeruginosa. Esta terapia combinada⁸ tem tido sucesso, especialmente em pacientes com comprometimento imunológico. Ambas as drogas devem ser utilizadas em doses terapêuticas completas.

Assim que os resultados de cultura e testes de sensibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada.

No tratamento de pacientes neutropênicos, doses terapêuticas completas de piperacilina sódica + tazobactam sódico e um aminoglicosídeo devem ser utilizadas. Deve-se levar em conta a possibilidade de hipocalemia⁹ em pacientes com baixa reserva de potássio, e periódicas determinações eletrolíticas devem ser feitas nestes pacientes.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções² do trato respiratório inferior comunitárias tratadas com várias doses da associação piperacilina + tazobactam. Na dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, piperacilina + tazobactam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico 3/0,1 g, 4x/dia, em pacientes com pneumonia¹⁰ comunitária. As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis em 84% e 64% dos que receberam piperacilina + tazobactam e ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (p menor que 0,01). A associação piperacilina + tazobactam também atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia¹⁰ nosocomial associada à ventilação¹¹ mecânica na unidade de terapia intensiva¹², a piperacilina + tazobactam 4/0,5 g, 4x/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4x/dia, mais amicacina 7,5 mg, 2x/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com piperacilina + tazobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia da piperacilina + tazobactam foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia¹⁰ nosocomial. Em pacientes com bronquite purulenta¹³ aguda adquirida no hospital ou pneumonia¹⁰ bacteriana aguda, piperacilina + tazobactam 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções² intra-abdominais tratados com piperacilina + tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina + tazobactam foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de imipenem/cilastatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da Escandinávia). A associação piperacilina + tazobactam (80/10 mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no tratamento de crianças com apendicite¹⁴ ou peritonite¹⁵, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia¹⁶ febril ou granulocitopenia, que receberam tratamento empírico com piperacilina/tazobactam 12–16/1, 5–2 g/dia (em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com piperacilina + tazobactam + amicacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% Vs. 45% ou 54%; p ≤ a 0,05).

Em pacientes semelhantes, a piperacilina + tazobactam em associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48% (p < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina + tazobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropeniafebril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com piperacilina + tazobactam e ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre¹⁷ também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina + tazobactam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia¹⁸ e em pacientes com infecções² de pele⁴ e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares. A associação piperacilina + tazobactam também foi um tratamento eficaz para pacientes¹⁹ com infecções² do trato urinário³ com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento. As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes comuns.

Referência

1. Perry, C.M. and Markham A. Piperacillin/Tazobactam. An update Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections. Drugs1999;57 (5): 805–843.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antibacteriano de uso sistêmico²⁰, combinações de penicilina incluindo inibidores β-lactamase.

Mecanismo de Ação

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue²¹.

Tazomaz é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintéticopiperacilina sódica e o inibidor da β-lactamase tazobactam sódico para administração endovenosa. Assim, piperacilina + tazobactamcombina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da β-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede celular. A piperacilina e outros antibióticos β-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do peptidoglicano da parede celular em organismos suscetíveis ao interagir com as proteínas²² de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de β-lactamases que inativam quimicamente a piperacilina e outros antibióticos β-lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é um inibidor potente de muitas β-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espectro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e β-lactamases classe D. O tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-β-lactamases classe B.

Duas características da piperacilina + tazobactam levam a um aumento da atividade contra alguns organismos portadores de β-lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz β-lactamases mediadas por cromossomos²³ nos níveis de tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas β-lactamases.

Como outros antibióticos β-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo contra organismos suscetíveis.

Mecanismo de resistência:

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos β-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas β-lactamases bacterianas e baixos níveis intracelulares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo primário de resistência aos antibióticos β-lactâmicos, incluindo piperacilina + tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em staphylococci e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae e streptococci do grupo viridans. Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em espécies gram- negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A piperacilina + tazobactam não tem atividade contra cepas⁷ cuja resistência contra antibióticos β-lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima, existem algumas β-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para determinação da susceptibilidade²⁴ in vitro das bactérias a piperacilina + tazobactam:

Testes de susceptibilidade²⁴ devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de suscetibilidade a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com conteúdos diferentes de drogas.

Para obter informações específicas sobre os critérios interpretativos do teste de suscetibilidade e métodos de teste associados e padrões de controle de qualidade reconhecidos pelo FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STIC.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina + tazobactam são listados na tabela a seguir: 

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.

^a As CIM são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de piperacilina.
^b Os critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendo 100 µg de piperacilina e 10 µg de tazobactam.
^c Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100-S22 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.
^d Com exceção do Bacteroides fragilis em si, as CIMs são determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de controle de qualidade são cepas⁷ específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas⁷ específicas usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da piperacilina + tazobactam que devem ser utilizados com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na tabela a seguir:

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; CLSI document M100ED29. CLSI, Wayne, PA, 2019. a Apenas diluição em ágar.

EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos para piperacilina/tazobactam contra alguns organismos.

Como CLSI, os critérios de sensibilidade EUCAST CIM baseiam-se em uma combinação fixa de 4 mg/L de tazobactam. No entanto, para a determinação da zona de inibição, os discos contêm 30 μg de piperacilina e 6 μg de tazobactam. O documento racional de EUCAST para piperacilina/tazobactam determina que pontos de corte para Pseudomonas aeruginosa é aplicável para a dosagem de 4 g, 4 vezes ao dia, enquanto que os pontos de corte breakpoints para os outros organismos são baseados em 4 g, 3 vezes ao dia.

Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para piperacilina/tazobactam estão listados na tabela a seguir: 

Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 9.0, 1 January, 2019.

S = suscetível. R = resistente

a As MICs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam variando a concentração de piperacilina. b Os critérios de interpretação do EUCAST são baseados em discos contendo 30 µg de piperacilina e 6 µg de tazobactam

Pelo EUCAST, espécies sem ponto de corte para piperacilina/tazobactam; a suscetibilidade para staphylococci é inferida a partir suscetibilidade à cefoxitina/oxacilina. Para os Streptococcus grupos A, B, C e G e Streptococcus pneumoniae, a suscetibilidade é inferida a partir da susceptibilidade²⁴ da benzil-penicilina. Para outros estretoptococos, enterococos e Haemophilus influenzae, B- lactamase negativa a susceptibilidade²⁴ é inferida a partir da susceptiblidade da amoxicilina-clavulanato. Não há ponto de corte definido pelo EUCAST para Acinetobacter. O documento racional do EUCAST para piperacilina/tazobactam afirma que na endocardite²⁶ causada por estreptococos, exceto do grupo A, B, C e G e S. pneumoniae, diretrizes nacionais ou internacionais devem ser referidos.

As faixas de variação de controle de qualidade definidos pelo EUCAST estão listadas na tabela abaixo:

Fonte: O Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana. A rotina e controle interno de qualidade estendido para determinação de CIM e difusão de disco, conforme recomendado pelo EUCAST. Versão 9.0, 2019. http://www.eucast.org

Espectro antibacteriano (Agrupamentos de espécies relevantes de acordo com a suscetibilidade de piperacilina / tazobactam)

Espécies Comumente Suscetíveis

Microrganismos gram-positivos aeróbios:

• Enterococcus faecalis (apenas isolados suscetíveis à ampicilina ou penicilina)
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (apenas isolados suscetíveis à meticilina)
• Staphylococcus spp., coagulase-negativa (apenas isolados suscetíveis a meticilina)
• Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B)†
• Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A)†

Microrganismos gram-negativos aeróbicos:

• Citrobacter koseri
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

Microrganismos Gram-positivos anaeróbios:

• Clostridium spp.
• Eubacterium spp.
• Cocos gram-positivos anaeróbicos††

Microrganismos Gram-negativos anaeróbios:

• Grupo do Bacteroides fragilis
• Fusobacterium spp.
• Porphyromonas spp.
• Prevotella spp

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema

Microrganismo Gram-positivos aeróbios:

• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae††
• Estreptococos do grupo viridans††

Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Enterobacter spp.
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia spp.

Microrganismos Gram-positivos anaeróbios:

• Clostridium perfringens

Microrganismos Gram-negativos anaeróbios:

• Bacteroides distasonis
• Prevotella melaninogenica

Organismos inerentemente resistentes

Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

• Corynebacterium jeikeium

Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

• Burkholderia cepacia
• Legionella spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Outros microrganismos:

• Chlamydophila pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae

† Estreptococos não são bactérias produtoras de β-lactamase; a resistência nesses organismos é devido a alterações nas proteínas²² de ligação à penicilina (PBPs) e, portanto, os isolados suscetíveis à piperacilina / tazobactam são suscetíveis à piperacilina isoladamente. A resistência à penicilina não foi relatada em S. pyogenes.

†† Incluindo Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. (CLSI M100 Ed. 29,2019 2019)

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Distribuição

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas²² plasmáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito²⁷ do tazobactam é desprezível.

A associação piperacilina + tazobactam distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal²⁸, vesícula biliar²⁹, pulmão³⁰, bile³¹ e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das observadas no plasma³².

Metabolismo³³

A piperacilina é transformada no metabólito²⁷ desetil com atividade microbiológica³⁴ pequena. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito²⁷ microbiologicamente inativo.

Eliminação

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins³⁵ por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco³⁶ inalterado, sendo 68% da dose administrada eliminada na urina³⁷. O tazobactam e seu metabólito²⁷ são eliminados principalmente por excreção renal³⁸, 80% da dose como fármaco³⁶ inalterado e o restante como metabólito²⁷ único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacilina também são secretados na bile³¹.

Após administração única ou múltipla da associação piperacilina/tazobactam a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a duração da infusão. As meias- vidas de eliminação de ambos, piperacilina e tazobactam, aumentaram com a diminuição da depuração renal³⁸.

Não houve alterações significantes da farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam. Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

Populações Especiais

A meia-vida da Tazomaz aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose³⁹ hepática⁴⁰ em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da Tazomaz aumenta com a diminuição da depuração de creatinina⁴¹. Esse aumento é de duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam , respectivamente, com depuração de creatinina⁴¹ menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal³⁸ normal.

A hemodiálise⁴² remove 30% a 50% da associação piperacilina/tazobactam e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos como metabólito²⁷ do tazobactam. A diálise peritoneal⁴³ remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólito²⁷.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogenicidade:  Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade: Os resultados com a associação piperacilina/tazobactam nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação⁴⁴ em mamíferos (células⁴⁵ hipoxantina fosforibosiltransferase do ovário⁴⁶ de hamster chinês - HPRT) e no ensaio de transformação em células⁴⁵ de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos. In vivo, a associação piperacilina/tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via endovenosa.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve dano ao DNA de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação⁴⁴ em mamíferos (células⁴⁵ de linfoma⁴⁷ de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células⁴⁵ (BALB/c -3T3) o resultado foi negativo. In vivo, a piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via endovenosa.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS) e no ensaio de mutação⁴⁴ em mamíferos (células⁴⁵ de ovário⁴⁶ de hamster chinês - HPRT). Em outro ensaio de mutação⁴⁴ em mamíferos (células⁴⁵ de linfoma⁴⁷ de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células⁴⁵ (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células⁴⁵ de pulmão³⁰ de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via endovenosa.

Toxicidade⁴⁸ Reprodutiva: Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de teratogenicidade após administração endovenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas.

A administração intraperitonial de piperacilina/tazobactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência⁴⁹ de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade⁴⁸ materna. O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na mortalidade⁵⁰ dos filhotes) concomitante com toxicidade⁴⁸ materna.

Prejuízo da Fertilidade: Os estudos de reprodução⁵¹ em ratos não revelaram nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado intraperitonealmente.

CONTRAINDICAÇÕES

O uso de Tazomaz está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer β-lactâmico (incluindo penicilinas e cefalosporinas) ou inibidores da β-lactamase.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Antes do início do tratamento com Tazomaz os pacientes devem ser questionados detalhadamente sobre reações de hipersensibilidade anteriores a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos⁵². Reações de hipersensibilidade (anafilática/anafilactoide⁵³ incluindo choque⁵⁴) graves e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes em tratamento com penicilinas, incluindo piperacilina/tazobactam. Essas reações são mais comuns em pessoas com história de sensibilidade a múltiplos alérgenos⁵². Reações de hipersensibilidade graves exigem a descontinuação do antibiótico e podem necessitar da administração de epinefrina e de outras condutas de emergência⁵⁵.

A associação piperacilina/tazobactam pode causar reações cutâneas⁵⁶ graves, tais como síndrome⁵⁷ de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica⁵⁸, reações adversas a medicamentos com eosinofilia⁵⁹ e sintomas⁶⁰ sistêmicos⁶¹ (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) e pustulose exantemática aguda generalizada (ver Item 9. Reações Adversas). Se pacientes desenvolverem erupções cutâneas⁵⁶, eles devem ser monitorados cuidadosamente e Tazomaz deve ser descontinuado caso as lesões⁶² progridam.

A colite⁶³ pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por diarreia⁶⁴ grave e persistente, que pode ser potencialmente fatal. Os sintomas⁶⁰ da colite⁶³ pseudomembranosa podem começar durante ou após o tratamento antibacteriano.

Ocorreram manifestações hemorrágicas⁶⁵ em alguns pacientes tratados com antibióticos β-lactâmicos. Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação⁶⁶, como tempo de coagulação⁶⁶, agregação plaquetária e tempo de protrombina⁶⁷, e são mais frequentes em pacientes com insuficiência renal⁶⁸ (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Se essas reações ocorrerem, o antibiótico deve ser suspenso e um tratamento adequado deve ser instituído.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico 2,25 g contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama⁶⁹ de piperacilina e Piperacilina sódica + tazobactam sódico 4,5 g contém 2,84 mEq (65 mg) de sódio por grama⁶⁹ de piperacilina, o que pode aumentar a quantidade total de sódio do paciente. Pode ocorrer hipocalemia⁹ em pacientes com baixas reservas de potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos⁷⁰ nesses pacientes.

Leucopenia⁷¹ e neutropenia¹⁶ podem ocorrer, principalmente durante tratamento prolongado. Portanto deve-se avaliar periodicamente a função hematopoiética.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina, complicações neurológicas na forma de convulsões (crises convulsivas) podem ocorrer quando altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal⁶⁸ (ver item 9. Reações Adversa).

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção⁷², medidas apropriadas devem ser tomadas.

Embora a associação piperacilina/tazobactam possua características de baixa toxicidade⁴⁸ do grupo das penicilinas, recomenda- se avaliação periódica das funções orgânicas incluindo renal³⁸, hepática⁴⁰ e hematopoiética durante tratamento prolongado.

Como com outras penicilinas semissintéticas, o tratamento com piperacilina tem sido associado com um aumento na incidência⁴⁹ de febre¹⁷ e eritema⁷³ em pacientes com fibrose cística⁷⁴.

Pacientes com Insuficiência Hepática⁷⁵ (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)

Insuficiência Renal⁶⁸

Devido à potencial nefrotoxicidade⁷⁶ (ver item 9. Reações Adversas), a associação piperacilina/tazobactam deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal⁶⁸ ou em pacientes em hemodiálise⁴². Doses endovenosas e intervalos de administração devem ser ajustados ao grau de comprometimento da função renal³⁸ (ver item 8. Posologia e Modo de Usar - Uso em Pacientes com Insuficiência Renal⁶⁸ para ajuste de dose).

Em uma análise secundária utilizando dados de um grande estudo multicêntrico, randomizado⁷⁷ controlado quando a taxa de filtração glomerular (TFG) foi examinada após a administração de antibióticos utilizados com frequência em pacientes criticamente doentes, o uso da associação piperacilina/tazobactam foi associado com uma menor taxa de melhoria de TFG reversível em comparação com os outros antibióticos. Esta análise secundária concluiu que a associação piperacilina/tazobactam foi uma causa de recuperação retardada renal³⁸ nesses pacientes.

O uso combinado de piperacilina/tazobactam e vancomicina pode estar associado a um aumento da incidência⁴⁹ de lesão⁷⁸ renal³⁸ aguda (ver item 6. Interações Medicamentosas).

Fertilidade, Gravidez⁷⁹ e Lactação⁸⁰

Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade com associação piperacilina + tazobactam quando administrada endovenosamente, mas demonstraram toxicidade⁴⁸ reprodutiva em ratos em doses tóxicas maternas quando administrada endovenosamente ou intraperitonealmente. Não existem estudos adequados e bem-controlados com a associação piperacilina + tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em monoterapia em mulheres grávidas. A piperacilina e o tazobactam atravessam a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto⁸¹.

A piperacilina é excretada em baixas concentrações no leite materno; as concentrações de tazobactam no leite materno ainda não foram determinadas. As mulheres lactantes⁸² devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e a criança.

Tazomaz é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez⁷⁹. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Relaxantes musculares não despolarizantes

A piperacilina quando utilizada concomitantemente à vecurônio têm sido relacionada ao prolongamento do bloqueio neuromuscular do vecurônio. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera-se que haja prolongamento do bloqueio neuromuscular provocado por qualquer relaxante muscular não despolarizante na presença de piperacilina.

Anticoagulantes⁸³ orais

Durante a administração simultânea de heparina, anticoagulantes⁸³ orais e outros medicamentos com potencial para alterar o sistema de coagulação⁶⁶ sanguínea, incluindo a função trombocítica, testes adequados de coagulação⁶⁶ deverão ser realizados com maior frequência e monitorizados regularmente (ver item 5. Advertências e Precauções).

Metotrexato

A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexato, portanto os níveis séricos de metotrexato devem ser monitorizados para evitar toxicidade⁴⁸ do medicamento.

Probenecida

Como ocorre com outras penicilinas, a administração concomitante de probenecida e a associação piperacilina sódica + tazobactam sódico prolonga a meia-vida e diminui a depuração renal³⁸ da piperacilina e do tazobactam, entretanto não há alteração da concentração plasmática máxima de cada droga.

Aminoglicosídeos

A piperacilina em monoterapia ou em associação ao tazobactam não altera significantemente a farmacocinética da tobramicina em pacientes com função renal³⁸ normal e com insuficiência renal⁶⁸ leve ou moderada. A farmacocinética da piperacilina, do tazobactam e do metabólito²⁷ M1 não sofreu alteração significante com a administração da tobramicina.

Vancomicina

Estudos têm detectado um aumento da incidência⁴⁹ de lesão⁷⁸ renal³⁸ aguda em pacientes com administração concomitante de piperacilina/tazobactam e vancomicina, em comparação com vancomicina isoladamente (ver item 5. Advertências e Precauções). Alguns destes estudos têm relatado que a interação é vancomicina dose-dependente. As diretrizes de especialistas recomendam a administração intensiva de vancomicina e a manutenção de níveis mínimos entre 15 mg/L e 20 mg/L, o que é um aumento das recomendações previamente publicadas de concentrações mínimas alvo de 5–10 mg/L. A obtenção destas concentrações mínimas frequentemente requer que os médicos prescrevam doses de vancomicina que excedam as recomendações dos fabricantes. Portanto, é possível que, além do risco aumentado de nefrotoxicidade⁷⁶ induzida pela vancomicina relatada com adesão a essas diretrizes, o risco de nefrotoxicidade⁷⁶ também possa aumentar devido à interação com piperacilina/tazobactam.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a associação piperacilina/tazobactam e vancomicina.

Interações com Exames Laboratoriais

Como ocorre com outras penicilinas, a administração de a associação piperacilina / tazobactam pode provocar resultado falso- positivo de glicose⁸⁴ na urina³⁷ pelo método de redução de cobre. Assim, recomenda-se o uso de testes de glicose⁸⁴ à base de reações enzimáticas da glicose⁸⁴-oxidase.

Há relatos de resultados positivos quando se utiliza o teste para Aspergillus pelo ensaio imunoenzimático (EIA) – Platelia da Bio- Rad Laboratories em pacientes recebendo a associação piperacilina sódica + tazobactam sódico sem que estejam com Aspergillus. Têm-se relatado reações cruzadas entre polissacarídeos não Aspergillus e polifuranoses no teste da Bio-Rad Laboratories (Platelia Aspergillus EIA).

Assim, resultados positivos para o teste em pacientes recebendo a associação piperacilina sódica + tazobactam sódico devem ser cuidadosamente interpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Tazomaz deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C) antes da reconstituição e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (15–30°C) por 24 horas ou manter sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C) por 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Pó ou massa branca a quase branca. Após reconstituição: solução límpida, incolor a amarelo pálido e livre de partículas não dissolvidas.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Tazomaz é para uso endovenoso somente. Quando utilizado de outra forma que não a recomendada nesta bula, não há garantia de sua efetividade nem da sua segurança.

Tazomaz deve ser administrado em infusão endovenosa lenta (p. ex., de 20–30 minutos).

Duração do Tratamento

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção⁸⁵ e nos progressos clínicos e bacteriológicos do paciente.

INSTRUÇÕES PARA RECONSTITUIÇÃO E DILUIÇÃO PARA USO ENDOVENOSO

Injeção⁸⁶ endovenosa

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 minutos.

As soluções sabidamente compatíveis com piperacilina sódica + tazobactam sódico para reconstituição são:

• solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica⁸⁷)
• água estéril para injeção⁸⁶
• solução glicosada a 5% (solução de dextrose⁸⁸ a 5%)

Infusão Endovenosa

Cada frasco-ampola de Tazomaz 2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de Tazomaz 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 23 mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa⁸⁹. Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa⁸⁹ fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução de Tazomaz reconstituída pode ainda ser diluída ao volume desejado (p. ex., de 50 mL a 150 mL) com um dos solventes compatíveis para uso endovenoso mencionados a seguir:

• solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica⁸⁷)
• água estéril para injeção⁸⁶*
• solução glicosada a 5% (solução de dextrose⁸⁸ a 5%)

* Volume máximo recomendado de água estéril para injeção⁸⁶ por dose é 50 mL.

Incompatibilidades farmacêuticas

Sempre que Tazomaz for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p.ex., aminoglicosídeos, que não amicacina e gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de Tazomaz com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo.

Tazomaz não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa⁸⁹ ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, Tazomaz não deve ser usado em soluções que contenham somente bicarbonato de sódio. Tazomaz não deve ser adicionado a sangue²¹ e derivados ou a hidrolisados de albumina⁹⁰.

Atenção: frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40x12, as quais aumentam a incidência⁴⁹ do carreamento de pequenos fragmentos⁹¹ de rolha para dentro do frasco durante este procedimento. Desta forma, recomenda-se a utilização de agulhas com 0,8 mm de diâmetro externo (calibre 21) que, embora dificultem o processo de reconstituição, possuem menor probabilidade de carrearem partículas de rolha para dentro dos frascos. Ainda, deve-se sempre inspecionar visualmente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas

POSOLOGIA

Adultos e Crianças Acima de 12 Anos de idade: Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina + 1,5 g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina + 2,25 g de tazobactam por dia em doses divididas podem ser utilizadas em caso de infecções² graves.

Neutropenia¹⁶ Pediátrica: Pacientes com neutropenia¹⁶ febril em combinação com um aminoglicosídeo:

Em crianças com função renal³⁸ normal e menos de 50 kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo. Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo

Infecções² Intra-Abdominais Pediátricas: Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal³⁸ normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a cada 8 horas (100 mg de piperacilina + 12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal³⁸ normal, seguir a orientação posológica para adultos. Recomenda- se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais⁹² clínicos e sintomas⁶⁰.

Dosagens especiais

Uso em Pacientes Idosos: Tazomaz pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal⁶⁸ (ver abaixo).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal⁶⁸: Em pacientes com insuficiência renal⁶⁸ ou em hemodiálise⁴², as doses endovenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados para o grau de insuficiência renal⁶⁸ como a seguir:

Para pacientes¹⁹ em hemodiálise⁴², a dose diária máxima é 8 g/1 g de Tazomaz. Além disso, uma vez que a hemodiálise⁴² remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg de Tazomaz deve ser administrada após cada sessão de diálise⁹³. Para pacientes¹⁹ com insuficiência renal⁶⁸ e hepática⁴⁰, medidas dos níveis séricos de Tazomaz, quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência Renal⁶⁸ em Crianças Pesando Menos que 50 kg: Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal⁶⁸, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência renal⁶⁸ conforme indicado a seguir:

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise⁴², a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8 horas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática⁷⁵: Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática⁷⁵.

Administração Concomitante Tazomaz com Aminoglicosídeos: Devido à inativação in vitro do aminoglicosídeo pelos antibióticos B -lactâmicos, recomenda-se que o Tazomaz e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. O Tazomaz e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os aminoglicosídeos for indicada (ver item Incompatibilidades Farmacêuticas).

Nas circunstâncias em que houver preferência da administração concomitante, a formulação de Tazomaz contendo EDTA fornecida em frascos-ampolas é compatível para administração concomitante simultânea via infusão por equipo em Y, apenas com os seguintes aminoglicosídeos e nas seguintes condições:

‡A dose do aminoglicosídeo deve se basear no peso do paciente, no status da infecção⁸⁵ (séria ou potencialmente fatal) e na função renal³⁸ (depuração de creatinina⁴¹).

A compatibilidade do Tazomaz com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida. Apenas a concentração e os diluentes da amicacina e da gentamicina com as doses de piperacilina sódica+tazobactam sódico apresentadas na tabela acima foram estabelecidas como compatíveis para administração concomitante por infusão em equipo em Y. A administração concomitante simultânea via equipo infusão em Y de qualquer maneira diferente da mencionada acima pode resultar em inativação do aminoglicosídeo pelo Tazomaz.

REAÇÕES ADVERSAS

A suspeita de efeitos indesejáveis é baseada nos estudos clínicos e/ou taxas de relatos espontâneos de pós-comercialização.

Reações Adversas por Sistema de Classe de Órgãos (SOC) e categorias de frequência do Conselho das Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC. 

*Reações adversas ao medicamento identificadas no período pós-comercialização

O tratamento com piperacilina está associado ao aumento da incidência⁴⁹ de febre¹⁷ e erupções cutâneas⁵⁶ em pacientes com fibrose cística⁷⁴.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Sintomas⁶⁰

Há relatos de superdose da associação piperacilina/tazobactam na experiência pós-comercialização. A maioria desses eventos, incluindo náuseas¹⁴², vômitos¹¹⁵ e diarreia⁶⁴, também foi relatada nas doses usuais recomendadas. Os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular ou convulsões se forem administradas doses acima das recomendadas por via endovenosa (particularmente na presença de insuficiência renal⁶⁸).

Tratamento de Intoxicação

O tratamento deve ser de suporte e sintomático¹⁴³ de acordo com a manifestação clínica apresentada pelo paciente. Nenhum antídoto¹⁴⁴ específico é conhecido. Concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise⁴² (ver item 3. Características farmacológicas). No caso de reações alérgicas graves (anafiláticas), medidas usualmente indicadas devem ser empregadas (anti-histamínicos, corticosteroides, drogas simpatomiméticas e, se necessário, oxigênio e respiração artificial¹⁴⁵).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA
 

Registro MS – 1.0497.1432
Farm. Resp.: Florentino de Jesus Krencas CRF-SP n° 49136

Registrado por:
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