Oxacilil

(Bula do profissional de saúde)

Oxacilil (oxacilina sódica) é indicado no tratamento de infecções² por estafilococos produtores de penicilinase, sensíveis ao fármaco³. Estudos bacteriológicos deverão ser realizados inicialmente para se determinar os micro-organismos causadores e sua sensibilidade à oxacilina.

Oxacilil (oxacilina sódica) pode ser usado antes da avaliação dos resultados dos testes laboratoriais para se iniciar a terapia em pacientes com suspeita de infecção⁴ estafilocócica (estafilococos produtores de penicilinase).

Oxacilil (oxacilina sódica) deve ser usado somente em infecções² causadas por estafilococos produtores de penicilinase. Este medicamento não deve ser utilizado para o tratamento de infecções² causadas por micro-organismos sensíveis a penicilina G.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Abrams e cols. randomizaram 37 usuários de droga endovenosa, dos quais 20 apresentavam endocardite⁵ infecciosa aguda e subaguda⁶ do coração⁷ direito necessitando terapia com uma penicilina resistente à penicilinase (oxacilina). Dez pacientes foram randomizados para receber monoterapia com oxacilina (12g/dia) durante quatro semanas e 10 pacientes foram randomizados para receber terapia combinada⁸ com oxacilina e gentamicina (80mg a cada 8h) nas primeiras duas semanas. A terapia combinada⁸ com a gentamicina foi tão efetiva quanto a monoterapia com oxacilina por quatro semanas, não tendo ocorrido ausência de resposta clínica ou microbiológica⁹ em nenhum dos grupos (RR 1,0, IC 95% 0,02–45, 64)¹.

As diretrizes baseadas em evidências do American Heart Association para o diagnóstico¹⁰ e tratamento da endocardite⁵ infecciosa recomendam o uso da oxacilina em infusão intermitente¹¹ (dose diária total de 12 gramas administrada a cada 4 ou 6 horas) por até 6 semanas quando o agente etiológico¹² for Staphylococcus aureus sensível a meticilina².

O uso consagrado da oxacilina no tratamento das infecções² em pele¹³ e tecidos moles (Outros transtornos dos tecidos moles, não classificados em outra parte) pode ser demonstrado pelas recomendações para uso deste antimicrobiano nas Diretrizes para o Manejo de Infecções² de Pele¹³ e Tecidos Moles elaborada pela Infectious Diseases Society of America, no qual o uso da oxacilina é recomendado para o tratamento do impetigo¹⁴ e das infecções² de pele¹³, fascia¹⁵ e músculo que cursam com necrose¹⁶ e nas quais o agente etiológico¹² for Staphylococcus aureus sensível a meticilina³.

Wynn e cols conduziram uma análise retropectiva de 1.515 pacientes portadores de infecções² por Staphylococcus aureus sensível a meticilina que foram tratados com monoterapia com antimicrobianos administrados por via parenteral. A avaliação de eficácia foi possível de ser realizada em 1.252 pacientes. As condições clínicas avaliadas foram: Infecção⁴ pós-traumática de ferimento (n=331), infecções² em pele¹³ e tecidos moles (Outros transtornos dos tecidos moles, não classificados em outra parte; n=273), osteomielite¹⁷ aguda hematogênica¹⁸ (n=165) artrite¹⁹ piogênica (n=153), bacteremia²⁰ (n= 100), osteomielite¹⁷ crônica (n=94), infecções² em próteses articulares (Infecção⁴ e reação inflamatória devidas à prótese²¹ articular interna; n=52), endocardite⁵ aguda não especificada (n=30), discite (n=30) e infecções² em cateteres (n=24). Os seis antibióticos mais frequentemente utilizados (ceftriaxona, cefazolina, vancomicina, oxacilina, nafcilina e clindamicina) apresentaram resultados equivalentes nos resultados de eficácia⁴.

Referências bibliográficas

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

A oxacilina sódica é uma penicilina semissintética, ácido-resistente e penicilinase-resistente. Cada grama²² de Oxacilil (oxacilina sódica) contém aproximadamente 2,5 mEq de sódio.

Microbiologia: As penicilinas penicilinase-resistentes exercem uma ação bactericida contra micro-organismos sensíveis durante a multiplicação ativa. Todas as penicilinas inibem a biossíntese da parede celular bacteriana.

A oxacilina é ativa contra a maioria dos cocos gram-positivos, incluindo os estreptococos beta-hemolíticos, pneumococos e estafilococos não-produtores de penicilinase. Devido à sua resistência à enzima²³ penicilinase, a oxacilina é ativa também contra estafilococos produtores de penicilinase.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: A oxacilina é rapidamente absorvida após injeção intramuscular²⁴. Os picos séricos de oxacilina são atingidos em aproximadamente 30 minutos após a administração. Após injeção intramuscular²⁴ de uma dose única de 250 mg ou 500 mg de oxacilina em adultos saudáveis, os picos médios de concentração sérica são 5,3 e 10,9 μg/mL, respectivamente.

Distribuição: A oxacilina se liga às proteínas²⁵ séricas em uma taxa de 89% a 94%, principalmente à albumina²⁶. A oxacilina é distribuída para os líquidos sinovial, pleural e pericárdio²⁷, bile²⁸, escarro, pulmões²⁹ e ossos. Com doses normais, concentrações insignificantes de oxacilina são alcançadas nos fluidos cérebro³⁰-espinhal e ascítico.

Metabolismo³¹ e eliminação: A meia-vida sérica de oxacilina em adultos com função renal³² normal é de 0,3 a 0,8 horas.

A oxacilina é parcialmente metabolizada em metabólitos³³ microbiologicamente ativos e inativos. A oxacilina e seus metabólitos³³ são rapidamente excretados na urina³⁴ por secreção tubular e filtração glomerular. A oxacilina é excretada também na bile²⁸. A oxacilina não é dialisável.

CONTRAINDICAÇÕES

Oxacilil (oxacilina sódica) é contraindicado para pacientes³⁵ que mostraram hipersensibilidade a qualquer uma das penicilinas ou a qualquer componente da formulação.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências

Reações anafiláticas³⁶ graves e ocasionalmente fatais ocorreram em pacientes tratados com penicilina. Reações anafiláticas³⁶ sérias requerem tratamento de emergência³⁷ imediato. Como com qualquer penicilina, uma investigação cuidadosa sobre a sensibilidade ou reações alérgicas a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos³⁸, deve ser realizada antes da prescrição deste produto.

Há evidência clínica e laboratorial de sensibilidade cruzada entre antibióticos betalactâmicos bicíclicos, incluindo as penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, 1-oxa-betalactâmicos e carbapenemos. Se ocorrer uma reação alérgica³⁹ durante a terapia, o fármaco³ deve ser descontinuado e medidas apropriadas devem ser tomadas.

O uso de antibióticos pode resultar no supercrescimento de micro-organismos resistentes. Se ocorrer uma superinfecção⁴⁰, deve ser iniciado um tratamento apropriado e a descontinuação do fármaco³ deve ser considerada.

Foi relatado colite⁴¹ pseudomembranosa com praticamente todos agentes antibacterianos, que pode variar de moderada a grave com risco de morte.

Portanto, é importante considerar este diagnóstico¹⁰ em pacientes que apresentam diarreia⁴² após a administração de agentes antimicrobianos. Medidas terapêuticas devem ser tomadas após o estabelecimento do diagnóstico¹⁰.

Estudos bacteriológicos devem ser realizados para determinar os organismos causadores e sua sensibilidade às penicilinas penicilinase-resistentes.

No tratamento de infecções² suspeitas por estafilococos, a terapia deve ser alternada para outro agente ativo se o teste de cultura for insuficiente para demonstrar a presença de estafilococos.

Deverá ser avaliado periodicamente o funcionamento dos sistemas renal³², hepático e hematopoiético durante terapia prolongada com oxacilina sódica. Culturas de sangue⁴³, contagem de leucócitos⁴⁴ e diferencial das células⁴⁵ devem ser obtidos antes do início da terapia e pelo menos uma vez por semana durante o tratamento com oxacilina sódica.

Deverá ser realizado urinálise periódica, determinações de ureia⁴⁶ no sangue⁴³, creatinina⁴⁷, concentrações de transaminase glutâmico oxaloacética (TGO) e transaminase glutâmico pirúvica (TGP) durante a terapia com este medicamento. Deve-se considerar possíveis alterações na dosagem se estes valores estiverem muito elevados.

Gravidez⁴⁸ e Lactação⁴⁹

A segurança durante a gravidez⁴⁸ não foi estabelecida. Os estudos de reprodução⁵⁰ realizados em camundongos, ratos e coelhos não revelaram evidência de fertilidade prejudicada ou dano ao feto⁵¹ devido às penicilinas penicilinase-resistentes. Enquanto a experiência com penicilinas durante a gravidez⁴⁸ em seres humanos não tem mostrado evidência conclusiva de efeitos adversos sobre o feto⁵¹, estudos adequados ou bem controlados não têm sido realizados para excluir esta possibilidade.

Visto que os estudos de reprodução⁵⁰ animal nem sempre predizem a resposta humana, este fármaco³ só deverá ser usado durante a gravidez⁴⁸ quando estritamente necessário.

A oxacilina é excretada no leite humano. Portanto, a administração de oxacilina em mulheres lactantes⁵² deve ser exercida com cautela.

Categoria de risco na gravidez⁴⁸: B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Populações especiais

Uso em crianças: Devido ao desenvolvimento incompleto da função renal³² nos recém-nascidos, as penicilinas penicilinase-resistentes (especialmente a meticilina) podem não ser completamente excretadas, resultando em níveis sanguíneos anormalmente altos. Nestes pacientes é aconselhável a determinação frequente dos níveis sanguíneos e o ajuste de dosagem é necessário.

Uso em idosos: Não há recomendações especiais para pacientes³⁵ idosos.

Todos os recém-nascidos tratados com penicilinas devem ser cuidadosamente monitorizados na evidência clínico- laboratorial de efeitos tóxicos ou adversos.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade

Não existem estudos em longo prazo conduzidos em animais com estes fármacos.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A probenecida aumenta e prolonga os níveis séricos de penicilina. A administração concomitante de probenecida com penicilinas reduz o grau de excreção pela inibição competitiva da secreção tubular renal³² de penicilina.

Aminoglicosídeos e penicilinas são fisicamente e/ou quimicamente incompatíveis e podem inativar um ao outro mutuamente in vitro. In vitro a mistura de penicilina penicilinase-resistente e aminoglicosídeos deve ser evitada durante a terapia concomitante, e os fármacos devem ser administrados separadamente. A penicilina pode inativar os aminoglicosídeos nas amostras de soro⁵³ in vitro dos pacientes recebendo ambos os fármacos, que pode produzir erroneamente resultados diminuídos de doseamentos séricos de aminoglicosídeos nas amostras de soro⁵³.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Oxacilil (oxacilina sódica) deve ser mantido na sua embalagem original, protegido da luz e umidade, devendo ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C)). Oxacilil (oxacilina sódica) têm validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, a solução poderá ser mantida em temperatura ambiente (15–30°C) por 3 dias ou sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) por 1 semana.

Após reconstituição com posterior diluição, a solução poderá ser mantida em temperatura ambiente (15–30°C) por 6 horas.

Atenção: Medicamentos parenterais devem ser bem inspecionados visualmente antes da administração, para se detectar alterações de coloração ou presença de partículas sempre que o recipiente e a solução assim o permitirem. Frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40 x 1,2 mm. Pequenos fragmentos⁵⁴ de rolha podem ser levados para dentro do frasco durante o procedimento. Deve-se, portanto, inspecionar cuidadosamente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas. Agulhas 25 x 0,8 mm, embora dificultem o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de rolhas para dentro dos frascos.

No preparo e administração de soluções parenterais, devem ser seguidas as recomendações da Comissão de Infecção⁴ em Serviços da Saúde¹ quanto à desinfecção⁵⁵ do ambiente e de superfícies, higienização das mãos⁵⁶, uso de equipamentos de ampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões das linhas de infusão.

A rolha de borracha do frasco-ampola não contém látex.

Características físicas e organolépticas do produto

Pó fino, cristalino⁵⁷, branco e inodoro ou com leve odor. Após reconstituição, a solução apresenta-se límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Oxacilil (oxacilina sódica) pode ser administrado por via intramuscular ou intravenosa.

Para uso intramuscular

Adicionar 2,7 mL de água para injetáveis ao frasco de 500 mg. Agitar bem até obter uma solução límpida. Após reconstituição, o frasco deverá conter aproximadamente 250 mg do fármaco³ ativo por 1,5 mL de solução.

As injeções intramusculares devem ser aplicadas profundamente em um músculo grande, como o glúteo maior, e deve-se ter cautela durante a aplicação para evitar dano no nervo ciático⁵⁸.

Para uso intravenoso direto

Usar água para injetáveis ou solução de cloreto de sódio 0,9%. Adicionar 5 mL ao frasco-ampola de 500 mg. Retirar o conteúdo total e administrar lentamente, durante um período de aproximadamente 10 minutos. Na administração intravenosa, particularmente em pacientes idosos, deve-se ter cautela durante a aplicação devido à possibilidade de ocorrer tromboflebite⁵⁹.

A administração muito rápida pode causar crises convulsivas.

Frasco-ampola Oxacilil (oxacilina sódica)	Via de administração	Solução reconstituinte	Volume de reconstituinte a ser adicionado	Volume aproximado da solução reconstituída	Concentração aproximada da solução reconstituída
500 mg	Intramuscular	água para injetáveis	2,7 mL	3,08 mL	162,34 mg/mL
	Intravenoso direto	água para injetáveis	5 mL	5,37 mL	93,11 mg/mL
		solução de cloreto de sódio 0,9%

Para administração por infusão intravenosa: Reconstituir como indicado anteriormente (para uso intravenoso direto) antes de diluir com a solução intravenosa.

Soluções intravenosas:

• Solução de cloreto de sódio 0,9%;
• solução de dextrose⁶⁰ 5% em água;
• solução de dextrose⁶⁰ 5% em cloreto de sódio 0,9%;
• solução de D-frutose⁶¹ 10% em água;
• solução de D-frutose⁶¹ 10% em cloreto de sódio 0,9%;
• solução de ringer lactato⁶²;
• solução de cloreto de sódio 0,9% em lactato⁶² de potássio;
• solução de açúcar⁶³ invertido 10% em água;
• solução de açúcar⁶³ invertido 10% em cloreto de sódio 0,9%;
• solução de açúcar⁶³ invertido 10% + solução de cloreto de potássio 0,3% em água.

Somente as soluções listadas acima poderão ser usadas para infusão intravenosa de Oxacilil (oxacilina sódica). A concentração do antibiótico deverá encontrar-se no intervalo de 0,5 a 2 mg/mL. A concentração do fármaco³, a taxa e o volume da infusão deverão ser ajustados de forma que a dose total de oxacilina seja administrada antes que o fármaco³ perca sua estabilidade na solução em uso. Se a solução ficar espumosa, o frasco deve ficar em repouso por aproximadamente 15 minutos.

Oxacilil (oxacilina sódica) não deve ser misturado com aminoglicosídeos na seringa⁶⁴, fluído intravenoso ou administração em série devido à inativação mútua e perda da atividade antibacteriana que pode ocorrer. No geral, é aconselhável administrar estes antibióticos separadamente.

POSOLOGIA

Cada frasco-ampola de Oxacilil (oxacilina sódica) para uso intramuscular ou intravenoso contém, sob a forma de sal sódico, o equivalente a 500 mg de oxacilina.

Estudos bacteriológicos devem ser realizados para determinar os organismos causadores e sua sensibilidade às penicilinas penicilinase-resistentes. A duração da terapia varia de acordo com o tipo e com a severidade das infecções² como também de acordo com todas as condições do paciente. Portanto, esta deve ser determinada de acordo com a resposta clínica e bacteriológica do paciente. A terapia deve ser continuada durante pelo menos 48 horas após o paciente tornar-se afebril, assintomático e possuir culturas negativas. Nas infecções² graves por estafilococos, a terapia com penicilina penicilinase-resistente deve ser continuada por pelo menos 14 dias. O tratamento de endocardite⁵ e osteomielite¹⁷ podem requerer uma terapia de longa duração.

Para infecções² leves a moderadas das vias aéreas superiores e infecções² localizadas da pele¹³ e tecidos moles:

• Adultos e crianças pesando 40 kg ou mais: 250 a 500 mg, cada 4 a 6 horas.
• Crianças pesando menos de 40 kg: 50 mg/kg/dia em doses igualmente divididas, a cada 6 horas.

Os dados de absorção e excreção indicam que doses de 25 mg/kg/dia proporcionam níveis terapêuticos adequados para prematuros e neonatos⁶⁵.

Para infecções² mais graves, tais como das vias aéreas inferiores ou infecções² disseminadas:

• Adultos e crianças pesando 40 kg ou mais: 1g ou mais, a cada 4 a 6 horas.
• Crianças pesando menos de 40 kg: 100 mg/kg/dia ou mais, em doses igualmente divididas, a cada 4 a 6 horas.
• Insuficiência renal⁶⁶: O ajuste da dosagem, geralmente, não é necessário em pacientes com insuficiência renal⁶⁶.

REAÇÕES ADVERSAS

Hipersensibilidade: Clinicamente, observam-se dois tipos de reações alérgicas à penicilina: imediatas e tardias. As reações imediatas ocorrem normalmente dentro de 20 minutos após a administração e, em termos de gravidade, vão desde urticária⁶⁷ e prurido⁶⁸ até angioedema⁶⁹, laringoespasmo, broncoespasmo⁷⁰, hipotensão⁷¹, colapso⁷² vascular⁷³ e óbito⁷⁴. Tais reações anafiláticas³⁶ imediatas são muito raras e estas geralmente ocorrem após a terapia parenteral; entretanto, foram observadas em pacientes recebendo terapia oral. Outro tipo de reação imediata, acelerada, pode ocorrer 20 minutos a 48 horas após a administração e incluiu urticária⁶⁷, prurido⁶⁸ e febre⁷⁵.

Ainda que ocasionalmente ocorra edema⁷⁶ de glote⁷⁷, laringoespasmo e hipotensão⁷¹, a fatalidade é rara.

As reações alérgicas tardias na terapia com penicilina ocorrem comumente após 48 horas e às vezes até duas a quatro semanas após o início da terapia. As manifestações deste tipo de reação incluem sintomas⁷⁸ de debilidade orgânica (por exemplo: febre⁷⁵, mal estar, urticária⁶⁷, mialgia⁷⁹, artralgia⁸⁰, dor abdominal) e várias erupções cutâneas⁸¹.

Gastrintestinal: Podem ocorrer náuseas⁸², vômitos⁸³, diarreia⁴², estomatite⁸⁴, língua⁸⁵ villosa nigra e outros sintomas⁷⁸ de irritação gastrintestinal. Raramente relatou-se a associação antibiótica de colite⁴¹ pseudomembranosa com penicilina penicilinase- resistente.

Neurológico: Reações neurotóxicas similares àquelas observadas com a penicilina G (por exemplo: letargia⁸⁶, confusão, contração muscular, mioclonus multifocal, ataque epileptiforme⁸⁷ localizado ou generalizado) podem ocorrer com grandes doses intravenosas de penicilinas penicilinase-resistentes, especialmente em pacientes com insuficiência renal⁶⁶.

Renal³²: Danos aos túbulos renais e nefrite⁸⁸ intersticial⁸⁹ foram associados à administração de meticilina sódica e infrequentemente com a administração de nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina. As manifestações desta reação incluem erupção⁹⁰ cutânea⁹¹, febre⁷⁵, eosinofilia⁹², hematúria⁹³, proteinúria⁹⁴ e insuficiência renal⁶⁶. A nefropatia⁹⁵ não parece estar relacionada com a dose e geralmente é reversível com a interrupção da terapia.

Hematológico: Eosinofilia⁹², anemia hemolítica⁹⁶, agranulocitose⁹⁷, neutropenia⁹⁸, leucopenia⁹⁹, granulocitopenia e depressão da medula óssea¹⁰⁰ foram associadas ao uso de penicilina penicilinase-resistente.

Hepático: hepatotoxicidade¹⁰¹, caracterizada por febre⁷⁵, náuseas⁸² e vômitos⁸³, em conjunto com testes de função hepática¹⁰² anormais, principalmente níveis elevados na transaminase glutâmico oxaloacética, foram associados ao uso de penicilina penicilinase-resistente. Foi relatado aumento transitório assintomático nas concentrações séricas de fosfatase alcalina¹⁰³, transaminase glutâmico oxaloacético (TGO) e transaminase glutâmico pirúvica (TGP).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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