Glargilin (Caneta descartável)

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Glargilin®
insulina glargina¹
Caneta descartável com solução injetável 100 U/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução injetável
Embalagem contendo 1 caneta descartável preenchida com 3 mL de solução injetável

USO SUBCUTÂNEO²
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Glargilin® contém:

Veículo: metacresol, glicerol, cloreto de zinco, água para injetáveis, ácido clorídrico³ (ajuste de pH) e hidróxido de sódio (ajuste de pH).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE⁴

INDICAÇÕES

Glargilin® é indicada para o tratamento de diabetes mellitus⁵ tipo 2 em adultos e para o tratamento de diabetes mellitus⁵ tipo 1 em adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais que necessitem de insulina⁶ basal (longa duração) para o controle da hiperglicemia⁷.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Glargilin® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento clínico do produto foi projetado para mostrar comparabilidade entre Glargilin® e o medicamento comparador Lantus®, com base em:

• Estudo de Fase I de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, cruzado, de dose única, randomizado⁸, duplo-cego que avaliou o perfil farmacocinético (PK) e farmacodinâmico (PD) da injeção⁹ de insulina glargina¹ da Gan & Lee (Glargilin®) em comparação com o medicamento comparador - Lantus® com 41 pacientes DM1.
• Estudo de fase 3 de não-inferioridade de Eficácia e Segurança, realizado em 278 pacientes diabéticos do tipo 2, no qual 139 receberam Glargilin®.
• Um terceiro estudo, também tendo como desfechos eficácia e segurança em pacientes diabéticos do tipo 2, coletou dados sobre imunogenicidade, comparativos entre Glargilin® e o medicamento comparador Lantus®.

Estudo de Fase I realizado com o produto Glargilin®

Foi realizado entre 2015 e 2016 um estudo de Fase I de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, cruzado, de dose única, randomizado⁸, duplo-cego que avaliou o perfil farmacocinético (PK) e farmacodinâmico (PD) da injeção⁹ de insulina glargina¹ da Gan & Lee (Glargilin®) em comparação com o medicamento comparador - Lantus®. Quarenta e um (41) pacientes DM1 foram incluídos e receberam ambas as insulinas em desenho cruzado. O desenho cruzado foi escolhido para reduzir a variabilidade entre os indivíduos, permitindo que cada paciente servisse como seu próprio controle. A dose do medicamento de estudo administrada (0,4 U/kg) provoca uma resposta robusta em indivíduos com DM1 [Heise et al. 2004] e é consistente com as informações de prescrição para Lantus®.

O estudo de clamp é a técnica padrão-ouro para avaliação de biossimilaridade de insulinas, conforme determinado pelo Guia da EMA para o desenvolvimento de insulinas biossimilares e recomendado pela ANVISA.

Os desfechos primários deste estudo foram escolhidos com base na orientação da EMA e ANVISA [EMA 2015; ANVISA 2015], indicando que a AUC¹⁰ e Cmáx são parâmetros- chave para estabelecer a bioequivalência de PK e PD e a similaridade dos produtos foi satisfatoriamente comprovada.

Neste estudo, a bioequivalência foi definida como o IC de 90% ou 95% da razão da média geométrica do LS para cada parâmetro de PK ou PD, respectivamente, estando totalmente contido dentro do intervalo de 0,8 a 1,25.

Notavelmente, a bioequivalência da PK foi demonstrada para a AUC¹⁰_0-24, AUC¹⁰_0-inf e C_max. Com base na relação dos valores da AUC¹⁰ de 0-12 e 12-24 horas para a concentração sérica de insulina⁶ e GIR, respectivamente, os perfis de PK e PD de Glargilin® sustentam um perfil PK / PD comparativamente uniforme.

Com base na razão dos valores da AUC¹⁰ de 0-12 e 12-24 horas para a concentração sérica de insulina⁶ e o GIR, respectivamente, os perfis de PK e PD de Glargilin® foram verificados acima da duração do período de observação, suportando um perfil de PK/PD relativamente sem pico.

Em resumo, no estudo de fase 1 de PK e PD, Glargilin® demonstrou bioequivalência em relação à Lantus® para ambos os desfechos primários de PK (AUC¹⁰_ins e C_max) e no desfecho primário de PD (GIR_max).

Os perfis médios de PK/PD foram similares entre Glargilin® e Lantus®. Glargilin® foi bem tolerada, sem maiores achados de segurança.

Estudos de Fase III realizados com o produto Glargilin®

Diabetes tipo 2¹¹

O estudo de fase 3 de não-inferioridade comparativo, aberto, randomizado⁸ em grupos paralelos para avaliar eficácia e segurança de Glargilin® versus Lantus® em pacientes com diabetes mellitus⁵ tipo 2 não controlada com terapia com antidiabéticos orais¹², comprovou a não inferioridade de Glargilin®. Após concluída a visita de recrutamento, 278 sujeitos entraram no estudo comparativo de 24 semanas e foram randomizados para o grupo Glargilin® ou grupo Lantus® em razão 1:1. O critério primário de eficácia neste estudo foi comparar a alteração no HbA1c¹³ do basal para o período de tratamento de 24 semanas nos dois grupos de tratamento. Critérios secundários de eficácia incluíram comparação da glicose sanguínea¹⁴ média nos dois grupos (8 pontos de tempo de valor de glicose sanguínea¹⁴ em 24 horas), comparação da glicose sanguínea¹⁴ em jejum do basal para o desfecho nos dois grupos de tratamento e comparação da taxa de incidência¹⁵ de hipoglicemia¹⁶ nos dois grupos de tratamento.

Com relação à variável primária de eficácia, ao final da semana 24, HbA1c¹³ teve uma redução significativa de 0,72% no grupo Glargilin® e 0,64% no grupo Lantus®, sem diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos na população por protocolo. Resultados similares foram observados para a população total de análise. Para determinar não-inferioridade, um intervalo de confiança unilateral de 95% sobre a diferença de HbA1c¹³ de Lantus®-Glargilin® foi calculado. Como o limite inferior do intervalo de confiança sobre a diferença em HbA1c¹³ em Lantus® - Glargilin® é maior que o valor clinicamente significativo de ~0,5, concluiu-se que Glargilin® é não inferior à Lantus®. Com relação aos parâmetros secundários de eficácia, a glicose sanguínea¹⁴ em jejum teve redução significante de 20,1% no grupo Glargilin® e 19,7% no grupo Lantus® ao final da semana 24 do período de tratamento, sem diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. A mudança na glicose sanguínea¹⁴ do basal para o período de tratamento de 24 semanas foi calculada em cada um dos 8 pontos de tempo. Perfil de glicose sanguínea¹⁴ mostrou que a terapia com Glargilin® em Lantus® reduziu glicose sanguínea¹⁴ em todos os pontos de tempo, sem diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. 8,8% dos sujeitos no grupo Lantus® tiveram eventos de hipoglicemia¹⁶, significativamente mais comparados com os 2,4% no grupo Glargilin® ao final da semana 2 de tratamento. Ao final da semana 12, os eventos hipoglicêmicos foram significativamente maiores no grupo Lantus® (13,6%) do que no Glargilin® (5,5%). Ao final da semana 20 e 24, as proporções de casos de eventos hipoglicêmicos foram maiores no grupo Lantus® do que no Glargilin® porém sem significância estatística.

A eficácia de Glargilin® foi ainda avaliada por meio de um estudo clínico multicêntrico aberto, randomizado⁸, comparativo com duplo cruzamento em 70 pacientes com diabetes tipo 2¹¹ e com duração de 28 semanas.

Dados de eficácia primária são valores de HbA1c¹³ no basal e no desfecho (16 semanas e 28 semanas de tratamento). Valor inicial de hemoglobina glicada¹⁷ na população por protocolo foi de 9,0 ± 1,6% (mediana 9,0% e faixa interquartil 7,8-10,7%). Após 4 meses de terapia, independentemente do tipo de insulina⁶ administrado, o nível de hemoglobina glicada¹⁷ diminuiu de maneira estatisticamente significativa para 7,9 ± 1,4% (mediana 7,7% faixa interquartil 6,8-8,8%) p=0,000001, sem mudanças significativas no mês 7 de terapia após troca da insulina⁶ – 8,2 ± 1,6% (mediana 7,9% faixa interquartil 6,8-9,5%) p=0,214. No desfecho (28ª semana de terapia) valores de hemoglobina glicada¹⁷ nos pacientes do grupo 1 (troca de Glargilin® pra Lantus®) constituíam 8,1 ±1,5% (mediana 7,7 faixa interquartil 6,8-9,0%), enquanto no grupo 2 (troca de Lantus® para Glargilin®) 8,3 ± 1,7% (mediana 8,0% faixa interquartil 6,1±11,0%); estes valores foram significativamente melhores que os obtidos “antes do tratamento” (p<0,001), mas não houve diferenças (p=0,356).

Não houve diferenças entre os grupos em relação à produção de anticorpos¹⁸ anti-insulina⁶ (p = 0,492) e sequência de administração (p = 0,114). A dose de insulina⁶ ao final do período de titulação foi de 28,6 ± 11,9 U/d no grupo que iniciou com Glargilin® e 31,7 ± 14,1 U/d no grupo que iniciou com Lantus® (p = 0,031). A troca entre os grupos não acarretou ajuste da dose (p = 0,699). Não houve diferenças nos episódios de hipoglicemia¹⁶ sintomática¹⁹ ou confirmada entre os grupos.

Os estudos descritos a seguir foram realizados com o produto comparador Lantus® e constam na bula de Glargilin® de acordo com a nota de esclarecimento da ANVISA 002/2016.

A eficácia geral da insulina glargina¹ administrada uma vez ao dia no controle metabólico foi comparada à eficácia da insulina⁶ humana NPH administrada uma ou duas vezes ao dia, em estudos abertos randomizados, ativo-controles, paralelos envolvendo 2327 pacientes com diabetes mellitus⁵ tipo 1 e 1563 pacientes com diabetes mellitus⁵ tipo 2. Em geral, a insulina glargina¹ manteve ou melhorou o nível de controle glicêmico medido pela glicohemoglobina e glicemia de jejum²⁰. Adicionalmente, menor número de pacientes utilizando insulina glargina¹ relataram episódios hipoglicêmicos comparado com pacientes utilizando insulina⁶ humana NPH.

Diabetes tipo 1²¹ – adulto (vide tabela 1)

Em estudos de fase III, voluntários com diabetes tipo 1²¹ (n=1119) foram randomizados para o tratamento basal-bolus²² com Lantus® uma vez ao dia ou insulina⁶ humana NPH uma ou duas vezes ao dia e tratados por 28 semanas. Insulina⁶ humana regular foi administrada antes de cada refeição. Lantus® foi administrada antes de se deitar. A insulina NPH²³ foi administrada uma vez ao dia ao se deitar ou de manhã e ao se deitar quando utilizada duas vezes por dia. Lantus® apresentou maior efeito na redução da glicose²⁴ de jejum do que a insulina⁶ humana NPH administrada duas vezes ao dia, porém foi comparável com a insulina⁶ humana NPH administrada duas vezes ao dia, em seu efeito na glicohemoglobina e na incidência¹⁵ de hipoglicemia¹⁶ noturna e severa. Comparada à insulina⁶ humana NPH administrada uma vez ao dia, Lantus® apresentou efeito semelhante na glicemia de jejum²⁰ e glicohemoglobina. Entretanto, poucos voluntários recebendo Lantus® relataram episódios de hipoglicemia¹⁶ severa após a titulação inicial, do mês 2 do estudo em diante, (0,9% vs. 5,6%, p<0,05) e poucos pacientes relataram episódio de hipoglicemia¹⁶ noturna (11,0% vs. 21,3%, p < 0,05). Foi relatada hipoglicemia¹⁶ com frequência semelhante durante o primeiro mês dos estudos após o início do tratamento com Lantus® comparado à insulina⁶ humana NPH (data on file, sanofi-aventis).

Em outro estudo fase III, voluntários com diabetes tipo 1²¹ (n = 619) foram tratados por 16 semanas com um regime de insulina⁶ basal-bolus²² onde a insulina lispro²⁵ foi usada antes de cada refeição. Lantus® foi administrada uma vez ao dia ao se deitar e a insulina⁶ humana NPH foi administrada uma ou duas vezes ao dia. Lantus® apresentou maior efeito na redução da glicemia de jejum²⁰ do que a insulina⁶ humana NPH administrada duas vezes ao dia. Lantus® e insulina NPH²³ apresentaram efeito semelhante na glicohemoglobina, com número semelhante de pacientes relatando episódio de hipoglicemia¹⁶ (Raskin et al, 2000).

Diabetes tipo 2¹¹ (vide tabela 1)

Em um estudo fase III (n=570), Lantus® foi avaliada por 52 semanas como parte de um regime de terapia combinada²⁶ com insulina⁶ e agentes antidiabéticos orais¹² (sulfonilureia, metformina²⁷, acarbose²⁸ ou combinação destes fármacos). Lantus® administrada uma vez ao dia ao se deitar foi tão efetiva quanto a insulina⁶ humana NPH administrada uma vez ao dia ao se deitar na redução da glicohemoglobina e da glicemia de jejum²⁰. Entretanto, poucos voluntários tratados com Lantus® relataram episódios de hipoglicemia¹⁶ noturna após início da titulação, do mês 2 do estudo em diante. O benefício de Lantus® foi mais pronunciado no subgrupo de pacientes que não foram tratados previamente com insulina⁶ [Lantus®: 9,5%, insulina⁶ humana NPH: 22,8%; p < 0,05] (Massi-Benedetti et al, 2003).

Em outro estudo fase III, em pacientes com diabetes tipo 2¹¹ que não estavam usando agentes antidiabéticos orais¹² (n=518), um regime basal-bolus²² de Lantus®, uma vez ao dia ao deitar ou insulina⁶ humana NPH administrada uma ou duas vezes ao dia foi avaliada por 28 semanas. Insulina⁶ humana regular foi usada antes das refeições conforme a necessidade. Lantus® apresentou efetividade semelhante para administrações de insulina⁶ humana NPH uma ou duas vezes ao dia na redução da glicohemoglobina e glicose²⁴ de jejum. Entretanto, poucos voluntários tratados com Lantus® relataram hipoglicemia¹⁶ noturna do mês 2 do estudo em diante em relação a voluntários tratados com insulina NPH²³ duas vezes por dia (29,8% versus 37,9%, p=0,0582) (Rosenstock et al. 2001).

Diabetes tipo 1²¹ – pediátrico (vide tabela 2)

Em um estudo clínico, randomizado⁸, controlado, em crianças (faixa etária de 6 a 15 anos) (estudo 3003) com diabetes tipo 1²¹ (n=349), os pacientes foram tratados por 28 semanas com regime de insulina⁶ basal-bolus²² em que a insulina⁶ humana regular foi utilizada antes de cada refeição. Lantus® foi administrada uma vez ao dia ao deitar e a insulina⁶ humana NPH foi administrada uma ou duas vezes por dia. Efeitos semelhantes na glicohemoglobina e na incidência¹⁵ de hipoglicemia¹⁶ foram observados em ambos os grupos de tratamento (Schober E et al. 2002).

Diabetes tipo 1²¹ – pediátrico (1 a 6 anos)

Um estudo de 24 semanas de grupo paralelo foi conduzido em 125 crianças com diabetes mellitus⁵ tipo 1, com idades entre 1 a 6 anos (61 crianças de 2 a 5 anos no grupo da insulina glargina¹ e 64 crianças de 1 a 6 anos no grupo insulina NPH²³), comparando insulina glargina¹ administrada uma vez ao dia pela manhã à insulina NPH²³ administrada uma ou duas vezes ao dia como insulina⁶ basal. Ambos os grupos receberam insulina⁶ em bolus²² antes das refeições.

O objetivo primário do estudo foi comparar os dois regimes de tratamento em termos de hipoglicemia¹⁶. O resultado composto primário consistiu em: monitoramento contínuo das excursões de glicose²⁴ abaixo de 70mg/dL confirmadas por medições da glicose²⁴ no sangue²⁹ por punção digital (FSBG); outras medições FSBG <70mg/dL e episódios sintomáticos de hipoglicemia¹⁶.

A taxa de eventos sintomáticos de hipoglicemia¹⁶ é o componente mais comumente usado e clinicamente relevante do resultado composto. As taxas de eventos sintomáticos de hipoglicemia¹⁶ foram numericamente inferiores no grupo da insulina glargina¹, tanto no geral (25,5 episódios por paciente-ano, versus 33,0 para NPH) quanto durante a noite (2,38 episódios por paciente-ano, versus 3,65 para NPH).

As variabilidades de hemoglobina glicada¹⁷ e glicose²⁴ foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. Não foram observados novos alertas de segurança neste estudo.

Resumo dos principais efeitos terapêuticos dos estudos clínicos Tabela 1: Diabetes mellitus⁵ tipo 1 – adulto

Diabetes mellitus⁵ tipo 2

^a = Número de voluntários randomizados e tratados
^b = Conversão de glicemia de jejum²⁰, mmol/L³² x 18 = mg/dL^31
c = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 1²¹ com experiência de hipoglicemia¹⁶ noturna; definida como eventos ocorridos enquanto adormecidos, entre a administração de insulina⁶ ao deitar-se até a glicemia de jejum²⁰; com a glicemia³³ < 36 mg/dL³¹ (2,0 mmol/L³²); do mês 2 ao final do estudo
^d = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 1²¹ com experiência de hipoglicemia¹⁶ severa; definida como eventos que necessitaram de outra pessoa para assistência; com glicemia³³ < 36 mg/dL³¹ (2,0 mmol/L³²); do mês 2 ao final do estudo
^e = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 2¹¹ com experiência de hipoglicemia¹⁶ noturna; definida como eventos ocorridos enquanto adormecidos, entre a administração de insulina⁶ ao deitar-se até a glicemia de jejum²⁰; do mês 2 ao final do estudo
^f = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 2¹¹ com experiência de hipoglicemia¹⁶ severa; definida como eventos que necessitaram de outra pessoa para assistência; do mês 2 ao final do estudo
^g = p < 0,05; Lantus® comparada à insulina⁶ humana NPH

Tabela 2: Diabetes mellitus⁵ tipo 1 – pediátrica

Flexibilização da dose diária

A segurança e eficácia da Lantus® administrada antes do café da manhã, antes do jantar, ou antes de dormir, foram avaliadas em um estudo clínico amplo, controlado e randomizado⁸. Nesse estudo em pacientes com diabetes tipo 1²¹ (estudo G) (Hamann, A. 2003) (n= 378), que foram também tratados com insulina lispro²⁵ às refeições, Lantus® administrada em diferentes horários do dia, resultou em controle glicêmico equivalente àquele obtido quando administrado antes de dormir.

A segurança e eficácia da Lantus®, administrada antes do café da manhã ou na hora de dormir, também foram avaliadas em um estudo clínico amplo, controlado e randomizado⁸ (estudo H) (Fritsche, A. 2003) (n=697) em pacientes com diabetes tipo 2¹¹ não mais adequadamente controlados com tratamento oral. Todos os pacientes nesse estudo também receberam glimepirida³⁴ 3 mg diariamente. Lantus® administrada antes do café da manhã foi no mínimo tão efetivo na redução da hemoglobina glicosilada³⁰ A1c³⁵ (HbA1c¹³) quanto Lantus® administrada antes de dormir ou insulina⁶ humana NPH administrada antes de dormir. Vide tabela 3 a seguir.

Tabela 3: Flexibilização da dose diária de Lantus® em diabetes mellitus⁵ tipo 1 (estudo G) e tipo 2 (estudo H)

* Intenção de tratamento
** Não aplicável

Diabetes tipo 2¹¹ – adulto (controle glicêmico)

Em um estudo clínico randomizado⁸, aberto, paralelo, de 24 semanas (estudo J) em pacientes com diabetes tipo 2¹¹ (n=756) com HbA1c¹³ > 7,5% (média de 8,6%) com um ou dois agentes antidiabéticos orais¹², adicionou-se ao regime anterior Lantus® ou insulina NPH²³, uma vez ao dia, ao se deitar. Para alcançar o objetivo de glicemia de jejum²⁰ ≤ 100 mg/dL³¹ (5,5 mmol/L³²), as doses da Lantus® e NPH foram ajustadas de acordo com a titulação de dose descrita na tabela 4 a seguir (Riddle, M. C. 2003).

Tabela 4: Titulação de dose no estudo J:

Utilizando-se este esquema de titulação de dose, a HbA1c¹³ foi reduzida a uma média de 6,96% com Lantus® e a 6,97% com insulina NPH²³. Mais da metade dos pacientes em cada grupo alcançou um valor de HbA1c¹³ ≤ 7,0% (Lantus®, 58%; insulina NPH²³, 57,3%; a dose média no desfecho do estudo foi de 47,2 U para Lantus® e 41,8 U para NPH). No grupo tratado com Lantus®, 33,2% dos pacientes alcançaram a eficácia do desfecho primário (valor de A1c³⁵ ≤ 7,0% na ausência de hipoglicemia¹⁶ noturna confirmada ≤ 72 mg/dL³¹ [4 mmol/L³²]), comparada a 26,7% no grupo tratado com NPH (p = 0,0486).

Um número menor de pacientes tratados com Lantus® apresentou hipoglicemia¹⁶ noturna comparado com pacientes tratados com insulina NPH²³. Outros estudos clínicos em pacientes com diabetes tipo 2¹¹ (estudo E, F e G) mostraram resultados semelhantes com menor incidência¹⁵ de hipoglicemia¹⁶ noturna em pacientes tratados com Lantus® comparados aos tratados com NPH.

Retinopatia diabética³⁶

Os efeitos da Lantus® na retinopatia diabética³⁶ foram avaliados num estudo amplo de 5 anos, NPH-controlado, em que a progressão da retinopatia foi investigada por fotografia do fundo de olho³⁷ utilizando um protocolo de classificação derivado do Estudo de Retinopatia Diabética³⁶ de Tratamento Precoce (ETDRS). O resultado primário neste estudo foi a progressão de 3 ou mais etapas na escala ETDRS do desfecho do estudo. Os resultados desta análise estão demonstrados na tabela a seguir para ambas as populações pré-protocolo (primário) e intenção ao tratamento (ITT) e indicam não inferioridade da Lantus® à NPH na progressão da retinopatia diabética³⁶ conforme avaliado neste resultado.

Número (%) de pacientes com 3 ou mais etapas de progressão na escala ETDRS do desfecho

a: Diferença = Lantus® - NPH
b: utilizando um modelo linear generalizado (SAS GENMOD) com tratamento e estado basal HbA1c¹³ estratificada conforme classificação das variáveis independentes e com distribuição binomial e identificação da função de ligação (Rosenstock et al. 2009).

Efeitos psicológicos de satisfação com o tratamento

Pacientes com diabetes mellitus⁵ tipo 1 tratados com regimes que incluíram insulina glargina¹ demonstraram significativa melhora de satisfação com o tratamento quando comparados a pacientes com regimes de insulina NPH²³. (Questionário de Satisfação do Tratamento de Diabetes³⁸) (Witthaus E et al. 2001).

Estudo ORIGIN (Estudo 4032)

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention – Desfecho da redução com intervenção inicial com glargina) foi um estudo internacional multicêntrico, randomizado⁸, com desenho fatorial 2x2 conduzido com 12.537 participantes com glicose²⁴ de jejum alterada (GJA), com tolerância a glicose²⁴ alterada (TGA) ou início de diabetesmellitus tipo 2 e evidência de doença cardiovascular. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber Lantus® (n = 6264), com valor titulado de 95 mg/dl³¹ ou menos na glicemia de jejum²⁰, ou tratamento padrão (n = 6.273). Os pacientes tinham a idade média de 63,5 anos, com duração média do diabetes³⁸ de 5,8 anos naqueles com diabetes³⁸ pré-existente, e média de HbA1c¹³ de 6,4%. A duração média do acompanhamento foi de 6,2 anos. Ao final do estudo 81% dos pacientes distribuídos para tomar Lantus® ainda continuavam com o tratamento. Durante o tratamento a média de valores de HbA1c¹³ variou entre 5,9 e 6,4% no grupo Lantus®, e 6,2 e 6,6% no grupo de tratamento padrão durante o período de acompanhamento. A média de glicemia de jejum²⁰ no grupo Lantus® esteve conforme o objetivo (< 95mg/dL) seguindo o valor titulado para o período do estudo. As taxas de hipoglicemia¹⁶ severa (participantes afetados por 100 participantes-/ano de exposição) foi de 1,05 para insulina glargina¹ e de 0,30 para o grupo com tratamento padrão. Em geral, a hipoglicemia¹⁶ severa foi relatada por 3,7% destes participantes durante os 6 anos de estudo (aproximadamente 0,6% por ano/participante). A média de alteração de peso corpóreo desde o início até a última consulta do tratamento foi 2,2kg maior no grupo Lantus® do que no grupo com tratamento padrão.

O objetivo primário deste estudo foi examinar o efeito do Lantus® em dois desfechos de eficácia coprimários compostos. O primeiro foi o tempo para primeira ocorrência de morte por doença cardiovascular, infarto³⁹ não-fatal do miocárdio⁴⁰ ou acidente vascular⁴¹ não- fatal, e o segundo foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer primeiro evento coprimário, ou procedimento de revascularização (cardíaco, carotídeo ou periférico), ou hospitalização por insuficiência cardíaca⁴².

Os desfechos secundários foram:

• mortalidade⁴³ por todas as causas
• desfecho microvascular composto
• desenvolvimento de diabetes tipo 2¹¹, em participantes com GJA e/ou TGA no início do estudo

Os resultados dos desfechos primários e secundários, bem como os resultados de cada componente dos desfechos coprimários, são disponibilizados nas duas tabelas a seguir.

Tabela 5: ORIGIN: Hazard Ratio para os desfechos primários e secundários

* com componentes de: fotocoagulação por laser ou vitrectomia ou cegueira por retinopatia diabética³⁶; albuminúria⁴⁴ progressiva; duplicação da creatinina⁴⁵ sérica ou desenvolvimento da necessidade de transplante renal⁴⁶.

Tabela 6: Taxa de incidência¹⁵ de diabetes³⁸ ao final do estudo pelo Teste Oral de Tolerância à Glicose²⁴ (TOTG⁴⁷) *

* TOTG⁴⁷ ao final do estudo aconteceu após 3–4 semanas da descontinuação de Lantus®.

** Participantes com pré-diabetes⁴⁸ (GJA ou TGA) no início do estudo, baseado na performance de TOTG⁴⁷.

Não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de tratamento na incidência¹⁵ global de câncer⁴⁹ (todos os tipos combinados) ou morte por câncer⁴⁹. O tempo para o primeiro evento de qualquer tipo de câncer⁴⁹ ou um novo câncer⁴⁹ durante o estudo foi similar entre os dois grupos com hazard ratio de 0,99 (0,88, 1,11) e 0,96 (0,85, 1,09) respectivamente.

A participação em ORIGIN por uma média de 6,2 anos demonstrou que o tratamento com Lantus® não altera o risco de eventos cardiovasculares, mortalidade⁴³ por todas as causas ou câncer⁴⁹, quando comparado com a terapia padrão de redução de glicose²⁴. Adicionalmente, controle metabólico foi mantido em baixo nível de glicemia³³ com a diminuição da porcentagem de participantes desenvolvendo diabetes³⁸, ao custo de um modesto aumento em hipoglicemia¹⁶ e ganho de peso.

Os seguintes estudos demonstraram a flexibilidade de dose: Estudo G: “A randomized clinical trial comparing breakfast, dinner, or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes³⁸.” (Hamann, A. 2003) e Estudo H: “Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes³⁸. A randomized, controlled trial.” (Fritsche, A. 2003).

Outros estudos também demonstraram a eficácia da Lantus®: “The Treat to Target Trial. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients.” (Riddle, M. C. 2003); “Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes³⁸.” (Ratner, R.E. 2000); “Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes³⁸.” (Yki- Jarvinen, H. 2000); “Glycemic control with insulin glargine in patients with type 2 diabetes³⁸ is safely maintained in long-term exposure.” (Karacovsky-Bielesc, G. 2002); “Basal insulin therapy in type 2 diabetes³⁸: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin.” (Rosenstock, J. 2001); “Improved metabolic control with type 1 and type 2 diabetes³⁸ following the initiation/switching to insulin glargine in clinical practice.” (Schreiber, S.A. 2002).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Glargilin® é um antidiabético que contém insulina glargina¹. A insulina glargina¹ é uma insulina⁶ humana análoga produzida por tecnologia de DNA-recombinante, utilizando Escherichia coli (cepa⁵⁰ K12) como organismo produtor.

Glargilin® é uma insulina⁶ humana análoga desenhada para ter baixa solubilidade em pH neutro. Em pH 4 [como na solução injetável de Glargilin®], é completamente solúvel. Após ser injetada no tecido subcutâneo⁵¹, a solução ácida é neutralizada, levando a formação de micro-precipitados do qual pequenas quantidades de insulina glargina¹ são liberadas continuamente, levando a um perfil de concentração / tempo previsível, sem pico e suave, com duração de ação prolongada, que suporta a administração uma vez ao dia.

A insulina glargina¹ é metabolizada em dois metabólitos⁵² ativos M1 e M2 (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). Ligação ao receptor de insulina⁶: os estudos in vitro indicam que a afinidade da insulina glargina¹ e de seus metabolitos⁵² M1 e M2 ao receptor da insulina⁶ em humanos é similar àquela da insulina⁶ humana.

Ligação ao receptor IGF-1: a afinidade da insulina glargina¹ ao receptor IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a da insulina⁶ humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que àquela do IGF-1), enquanto que M1 e M2 se ligam ao receptor IGF- 1 com uma afinidade um pouco menor comparada a insulina⁶ humana.

A concentração terapêutica⁵³ total de insulina⁶ (insulina glargina¹ e seus metabólitos⁵²) encontrada em pacientes com diabetes tipo 1²¹ foi acentuadamente menor que aquela que seria requerida para ocupação máxima de metade dos receptores IGF-1 e a subsequente ativação da via proliferativa mitogênica iniciada pelo receptor IGF-1. As concentrações fisiológicas⁵⁴ do IGF-1 endógeno podem ativar a via proliferativa mitogênica; entretanto, as concentrações terapêuticas encontradas na terapia com insulina⁶, incluindo a terapia com insulina glargina¹, são consideravelmente menores que as concentrações farmacológicas requeridas para ativar a via IGF-1.

A atividade fundamental da insulina⁶, incluindo insulina glargina¹, é a regulação do metabolismo⁵⁵ da glicose²⁴. A insulina⁶ e seus análogos diminuem os níveis glicêmicos estimulando a captação da glicose²⁴ periférica, especialmente pelo músculo esquelético⁵⁶ e tecido adiposo⁵⁷, e pela inibição da produção da glicose²⁴ hepática⁵⁸. Insulina⁶ inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese proteica.

Propriedades Farmacocinéticas

O t_1/2 de Glargilin® é de alguns minutos, similar a outras insulinas.

As características de ação da insulina⁶ dependem da sua taxa de liberação. Dentre sujeitos sadios ou diabéticos para os quais insulina glargina¹ é subcutaneamente injetada, ela é liberada mais lentamente e tem duração mais prolongada da ação que insulina NPH²³, e não apresenta um pico pronunciado, portanto, insulina glargina¹ tem função estável e de longa duração na redução dos níveis de glicose²⁴ sanguíneos, seu tempo de ação pode alcançar até 24 horas.

Se administrada subcutaneamente uma vez ao dia, as concentrações séricas de insulina⁶ podem alcançar estado estável 2~4 dias após a primeira injeção⁹.

A absorção de insulina glargina¹ é afetada pela tecnologia de injeção⁹, dieta, exercício ou doenças. Portanto, o efeito de redução de glicose²⁴ pode variar entre indivíduos e/ou no próprio indivíduo.

O estudo de fase 1, de clamp euglicêmico comparativo de farmacocinética e farmacodinâmica de Glargilin® versus o produto biológico comparador (Lantus®, Sanofi- Aventis), foi realizado em 16 voluntários sadios. A técnica de clamp euglicêmico utilizou dose de 0,4U/kg de cada insulina⁶. As concentrações plasmáticas de ambas as insulinas mostraram atividade metabólica constante durante 24h (P <0,.05). Não houveram diferenças significativas entre as INS-AUC0-24h, INS-Cmax e INSTmax entre as duas preparações de glargina (P >0.05). Os resultados mostraram que Glargilin® e Lantus® são bioequivalentes.

Dados pré-clínicos de segurança: dados pré-clínicos não mostram risco para humanos baseado em estudos convencionais de farmacodinâmica primária, farmacologia⁵⁹ de segurança, toxicidade⁶⁰ de dose única e toxicidade⁶⁰ de dose repetida, assim como imunogenicidade.

Toxicidade⁶⁰ genética

A insulina glargina¹ não foi mutagênica em testes para detecção de mutações genéticas em bactérias e células⁶¹ de mamíferos (teste de Ames e HGPRT) e em testes para detecção de aberrações cromossômicas (citogenética in vitro em células⁶¹ V79 e in vivo em hamsters chineses).

Toxidade reprodutiva

Ratas receberam insulina glargina¹ subcutânea⁶² (SC) antes do acasalamento para a gravidez⁶³, a dose atingiu 0,36 mg/kg/d. Coelhas grávidas receberam 0,072 mg/kg/d SC durante a organogênese, que é respectivamente cerca de 7 vezes e 2 vezes a dose inicial subcutânea⁶² recomendada em humanos de 10U/d (0,008mg/kg/d). O efeito da insulina glargina¹ em ratos e coelhos não é significativamente diferente da insulina⁶ humana. No grupo da dosagem alta, duas de cinco ninhadas de coelhos apresentaram dilatação ventricular. A fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial não foram anormais. No teste combinado de fertilidade do rato, pré-natal e pós-parto, os ratos receberam insulina glargina¹ SC 0,36 mg/kg/d, calculada em mg/m2, que é 7 vezes a dose inicial humana subcutânea⁶² recomendada de 10U/d (0,008 mg/kg/d). Neste teste pode-se observar toxicidade⁶⁰ materna relacionada à dose causada pela hipoglicemia¹⁶, incluindo morte. Consequentemente, uma redução da taxa de procriação ocorreu apenas no grupo de alta dose. Efeitos semelhantes foram observados com insulina NPH²³.

Carcinogênese

Em camundongos e ratos, estudos padrão de carcinogenicidade de dois anos com insulina glargina¹ foram realizados em doses de até 0,455 mg/kg, que foi aproximadamente 5 e 10 vezes a dose inicial humana SC recomendada de 10U/dia (0,008 mg/kg/d). Os histiocitomas foram encontrados nos locais de injeção⁹ em ratos e camundongos machos em grupos contendo veículos ácidos e são considerados uma resposta à irritação e inflamação⁶⁴ crônica do tecido⁶⁵ em roedores. Estes tumores não foram encontrados em animais fêmeas, em grupos de controle de solução salina ou comparadores de insulina⁶ usando um veículo diferente.

CONTRAINDICAÇÕES

Glargilin® é contraindicada para pacientes⁶⁶ com hipersensibilidade à insulina glargina¹ ou a qualquer componente da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

A terapia com insulina⁶ geralmente requer habilidades apropriadas para o autocontrole do diabetes³⁸, incluindo monitorização da glicemia³³, técnicas de injeção⁹ adequadas, medidas para o reconhecimento e controle de aumentos ou reduções nos níveis glicêmicos (hipoglicemia¹⁶ ou hiperglicemia⁷). Adicionalmente, os pacientes devem aprender como lidar com situações especiais como administração de doses de insulina⁶ inadvertidamente aumentadas, doses inadequadas ou esquecidas, ingestão inadequada de alimentos ou perda de refeições. O grau de participação do paciente no próprio controle do diabetes³⁸ é variável e é geralmente determinado pelo médico.

O tratamento com insulina⁶ requer constante vigilância para a possibilidade de hiper e hipoglicemia¹⁶. Os pacientes e seus familiares devem saber quais passos devem tomar se ocorrer ou houver suspeita de hiperglicemia⁷ ou hipoglicemia¹⁶ e devem saber quando informar o médico.

Na ocorrência de controle de glicemia³³ insuficiente ou tendência de ocorrência de episódios hipo ou hiperglicêmicos, outros fatores como, a aderência do paciente ao tratamento prescrito, a escolha do local de injeção⁹ e técnicas de manuseio de aparelhagem para injeção⁹ e todos os outros fatores relevantes devem ser revistos antes de considerar um ajuste de dose.

As doenças intercorrentes, particularmente a infecção⁶⁷, geralmente resultam no aumento da dose de insulina⁶.

Os pacientes devem ser instruídos a realizar a rotação contínua do local da injeção⁹ para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia⁶⁸ (alteração na distribuição de gordura⁶⁹ no subcutâneo², neste caso, causado pela aplicação da medicação repetidas vezes no mesmo local) e amiloidose⁷⁰ cutânea⁷¹ localizada (depósito de amiloide, uma substância que surge de lesões⁷² na pele⁷³). Há um risco potencial de absorção retardada de insulina⁶ e piora do controle glicêmico após injeções de insulina⁶ em locais com essas reações. Foi relatado que uma mudança repentina no local da injeção⁹ para uma área não afetada resultou em hipoglicemia¹⁶ (diminuição da taxa de açúcar⁷⁴ no sangue²⁹). O monitoramento da glicose²⁴ no sangue²⁹ é recomendado após a mudança no local da injeção⁹, e o ajuste da dose dos medicamentos antidiabéticos pode ser considerado (vide “9. Reações adversas”).

Hipoglicemia¹⁶

O tempo para a ocorrência da hipoglicemia¹⁶ depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, alterar quando o tratamento é substituído.

Assim como com todas as insulinas, deve ser exercido cuidado particular e a monitoração intensificada da glicemia³³ é aconselhável, em pacientes nos quais sequelas⁷⁵ de episódios hipoglicêmicos podem ser de particular relevância clínica. Por exemplo, podem ser pacientes com estenoses⁷⁶ significativas das artérias coronárias⁷⁷ ou das veias⁷⁸ sanguíneas que suprem o cérebro⁷⁹ (risco de complicações cardíacas ou cerebrais da hipoglicemia¹⁶), bem como pacientes com retinopatia proliferativa⁸⁰, particularmente quando não tratados com fotocoagulação (risco de cegueira transitória após hipoglicemia¹⁶).

Em um estudo clínico, sintomas⁸¹ de hipoglicemia¹⁶ ou respostas hormonais contra- regulatórias foram similares após administração intravenosa de insulina glargina¹ e insulina⁶ humana tanto em voluntários sadios quanto em pacientes com diabetes tipo 1²¹. Contudo, sob certas circunstâncias, assim como com todas as insulinas, os sintomas⁸¹ iniciais que indicam o início da hipoglicemia¹⁶ ("sintomas de aviso") podem se alterar, ser menos pronunciados ou ausentes, por exemplo, nas seguintes situações: controle glicêmico acentuadamente melhor, hipoglicemia¹⁶ de desenvolvimento gradual, idade avançada, na presença de neuropatia autonômica⁸², em pacientes com história longa de diabetes³⁸, em pacientes com doenças psiquiátricas ou que estejam sob uso concomitante de outros medicamentos (vide “6. Interações Medicamentosas”). Nestas circunstâncias, a hipoglicemia¹⁶ severa (ou mesmo a perda de consciência) pode desenvolver-se sem que o paciente perceba.

O efeito prolongado da insulina glargina¹ subcutânea⁶², pode atrasar a recuperação de hipoglicemia¹⁶. Se valores normais ou diminuídos de hemoglobina glicosilada³⁰ forem notados, a possibilidade de episódios de hipoglicemia¹⁶ periódicos ou desconhecidos (especialmente noturnos) devem ser considerados.

A aderência do paciente com a dose prescrita e restrições na dieta, o procedimento correto para a administração da insulina⁶ e o reconhecimento dos sintomas⁸¹ da hipoglicemia¹⁶ são essenciais na redução do risco de hipoglicemia¹⁶.

A presença de fatores que aumentam a susceptibilidade⁸³ à hipoglicemia¹⁶ requer monitoração particularmente cuidadosa e pode necessitar ajuste da dose. Estes incluem:

• alteração da área da injeção⁹;
• aumento na sensibilidade à insulina⁶ (por exemplo: remoção dos fatores de stress);
• atividade física aumentada ou prolongada ou falta de hábito no exercício físico;
• doenças intercorrentes (por exemplo: vômito⁸⁴ ou diarreia⁸⁵);
• ingestão inadequada de alimentos;
• consumo de álcool;
• certos distúrbios endócrinos não compensados;
• uso concomitante de outros medicamentos (vide “6. Interações Medicamentosas”).

Hipoglicemia¹⁶ pode ser corrigida geralmente pela ingestão imediata de carboidrato⁸⁶. Pelo fato de a ação corretiva inicial ter que ser tomada imediatamente, os pacientes devem transportar consigo pelo menos 20 g de carboidrato⁸⁶ durante todo o tempo, bem como alguma informação que os identifique como diabéticos.

Doenças intercorrentes

O médico deve ser informado caso ocorram doenças intercorrentes, uma vez que a situação necessita da intensificação da monitoração metabólica. Em muitos casos, testes de urina⁸⁷ para cetonas são indicados e frequentemente é necessário ajuste de dose da insulina⁶. A necessidade de insulina⁶ é frequentemente aumentada. Em pacientes com diabetes tipo 1²¹, o suprimento de carboidrato⁸⁶ deve ser mantido mesmo se os pacientes forem capazes de comer ou beber apenas um pouco ou nenhum alimento, ou estiverem vomitando, etc.; em pacientes com diabetes³⁸ do tipo 1 a insulina⁶ não deve nunca ser omitida completamente.

Precauções ao viajar

Antes de viajar, o paciente deve ser informado sobre:

• a disponibilidade da insulina⁶ no local de destino;
• o suprimento de insulina⁶, seringas, etc.;
• a correta armazenagem da insulina⁶ durante a viagem;
• o ajuste das refeições e a administração de insulina⁶ durante a viagem;
• a possibilidade da alteração dos efeitos em diferentes tipos de zonas climáticas;
• a possibilidade de novos riscos à saúde⁴ nas cidades que serão visitadas.

Gravidez⁶³ e Lactação⁸⁸

Não há nenhum estudo clínico controlado com o uso de insulina glargina¹ em mulheres grávidas. Um amplo número (mais de 1000 resultados de gravidez⁶³ retrospectiva e prospectiva) de gestantes expostas ao produto referência Lantus®, determinado por dados de Farmacovigilância pós-comercialização, indicam que não há efeitos adversos específicos da insulina glargina¹ em gestantes ou na saúde⁴ de fetos ou recém-nascidos. Além disso, uma meta-análise de oito estudos clínicos observacionais incluindo 331 mulheres utilizando insulina glargina¹ (Lantus®) e 371 mulheres utilizando insulina NPH²³ foi realizada para avaliar a segurança da insulina glargina¹ e da insulina NPH²³ em diabetes gestacional⁸⁹ e preexistente. Não foram observadas diferenças com relação à segurança materna ou neonatal entre a insulina glargina¹ e a insulina NPH²³ durante a gravidez⁶³.

Estudos em animais, com doses de até 6-40 vezes a dose humana, não indicam efeitos prejudiciais diretos na gravidez⁶³.

Mulheres com diabetes³⁸ preexistente ou gestacional devem manter um bom controle metabólico durante a gravidez⁶³ para prevenir resultados adversos associados com a hiperglicemia⁷. Insulina glargina¹ pode ser utilizada durante a gravidez⁶³, se clinicamente necessário.

Nos três primeiros meses, as necessidades de insulina⁶ podem diminuir e geralmente aumentam durante o segundo e terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina⁶ diminuem rapidamente (aumento do risco de hipoglicemia¹⁶). Portanto, monitoração cuidadosa da glicemia³³ é essencial nessas pacientes.

Ajustes das doses de insulina⁶, dieta ou ambos podem ser necessários em mulheres que estão amamentando.

Categoria de risco na gravidez⁶³: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Populações especiais

Pacientes idosos: recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas.

Crianças: Glargilin® pode ser administrada em crianças com 2 anos de idade ou mais. Ainda não foi estudada a administração de insulina glargina¹ em crianças abaixo de 2 anos de idade. O perfil de segurança para pacientes⁶⁶ menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes⁶⁶ maiores de 18 anos.
Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 2 anos de idade.

Insuficiência renal⁹⁰: em pacientes com insuficiência renal⁹⁰, as necessidades de insulina⁶ podem ser menores devido ao metabolismo⁵⁵ de insulina⁶ reduzido.
Em idosos, a deterioração progressiva da função renal⁴⁶ pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina⁶.

Insuficiência hepática⁹¹: em pacientes com insuficiência hepática⁹¹ severa, as necessidades de insulina⁶ podem ser menores devido à capacidade reduzida para gliconeogênese⁹² e ao metabolismo⁵⁵ de insulina⁶ reduzido.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Como resultado de hipoglicemia¹⁶, hiperglicemia⁷ ou visão⁹³ prejudicada (vide “9. Reações Adversas”), a habilidade de concentração e reação pode ser afetada, possivelmente constituindo risco em situações onde estas habilidades são de particular importância.

Os pacientes devem ser aconselhados a tomarem precauções para evitarem hipoglicemia¹⁶ enquanto dirigem. Isso é particularmente importante naqueles que reduziram ou que não conhecem os "sintomas de aviso" de hipoglicemia¹⁶ ou que têm episódios frequentes de hipoglicemia¹⁶. A prudência no dirigir deve ser considerada nessas circunstâncias.

Este medicamento pode causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Várias substâncias afetam o metabolismo⁵⁵ da glicose²⁴ e podem requerer ajuste da dose de insulina⁶ e particularmente monitorização cuidadosa.

Um aumento no efeito de redução de glicemia³³ e na susceptibilidade⁸³ à hipoglicemia¹⁶ pode ocorrer no uso concomitante de, por exemplo: antidiabéticos orais¹², inibidores da ECA, salicilatos, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO⁹⁴, pentoxifilina, propoxifeno e antibióticos sulfonamídicos.

Uma diminuição no efeito de redução de glicemia³³ pode ocorrer com o uso concomitante de corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos⁹⁵, agentes simpatomiméticos (como epinefrina, salbutamol⁹⁶, terbutalina), glucagon⁹⁷, isoniazida, derivados da fenotiazina, somatropina, hormônios da tireoide⁹⁸, estrógenos e progestágenos (por exemplo: em contraceptivos orais), inibidores da protease⁹⁹ e medicações antipsicóticas atípicas (por exemplo, olanzapina e clozapina).

Os betabloqueadores, clonidina, sais de lítio e álcool podem tanto potencializar ou diminuir o efeito de redução da glicemia³³ da insulina⁶. A pentamidina pode causar hipoglicemia¹⁶, que pode algumas vezes ser seguida por hiperglicemia⁷.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos como, por exemplo, beta- bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais¹⁰⁰ de contra regulação adrenérgica podem ficar reduzidos ou ausentes.

Casos de insuficiência cardíaca⁴² com pioglitazona foram relatados quando utilizada em combinação com insulina⁶, especialmente em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca⁴².

Se a pioglitazona for usada em combinação com a injeção⁹ de insulina glargina¹ recombinante, devem ser observados sintomas⁸¹ e sinais¹⁰⁰ de insuficiência cardíaca⁴², como ganho de peso e edema¹⁰¹. Se algum sinal¹⁰² de doença cardíaca piorar, a pioglitazona deve ser descontinuada.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Canetas não abertas:

Glargilin® caneta descartável deve ser armazenada em temperatura entre 2 e 8°C e não deve ser congelada ou mantida próxima da bandeja de gelo do refrigerador. Este produto deve ser mantido longe da luz e calor. Antes de utilizar a caneta, mantê-la à temperatura ambiente por 1 a 2 horas.
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Canetas em uso:

Após aberto, válido por 4 semanas (28 dias), protegido da luz e do calor.
Conservar em temperatura ambiente até 30°. As canetas em uso não devem ser armazenadas sob refrigeração.
Descartar o produto caso tenha congelado. Descartar as canetas mantidas fora da refrigeração após 28 dias.

Características físicas e organolépticas

Solução incolor estéril.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Glargilin® é administrada por injeção⁹ tecidual subcutânea⁶². Não deve ser administrada intravenosamente.

Dentro de uma determinada área de injeção⁹ (abdome¹⁰³, coxa¹⁰⁴ ou deltoide¹⁰⁵), deve ser escolhido um local diferente para cada injeção⁹, para reduzir o risco de lipodistrofia⁶⁸ e amiloidose⁷⁰ cutânea⁷¹ localizada. Não aplicar em áreas com lipodistrofia⁶⁸ ou amiloidose⁷⁰ cutânea⁷¹ localizada (vide “5. Advertências e precauções” e “9. Reações adversas”). A absorção de insulina glargina¹ não é diferente entre as áreas de injeção subcutânea¹⁰⁶ do abdome¹⁰³, coxa¹⁰⁴ ou deltoide¹⁰⁵. Assim como para todas as insulinas, a taxa de absorção e consequentemente o início e duração da ação podem ser afetados por exercício e outras variáveis.

A prolongada duração de ação da insulina glargina¹ é dependente da injeção⁹ no espaço subcutâneo². A administração intravenosa da dose subcutânea⁶² usual pode resultar em hipoglicemia¹⁶ severa.

Instruções para uso da caneta descartável Glargilin®

Por favor, leia completamente estas instruções de uso e siga as instruções cuidadosamente antes de utilizar sua caneta descartável Glargilin®, mesmo que você tenha usado um dispositivo de caneta de injeção⁹ semelhante anteriormente.
Só utilize a caneta conforme indicação do seu médico.
Glargilin® apresenta-se em refis lacrados nas canetas injetoras descartáveis.

Inspecionar a caneta antes do uso. Somente utilizar se a solução estiver clara, incolor, sem a presença de partículas visíveis e se estiver com a consistência de água. Por não ser suspensão, não é necessária a ressuspensão antes do uso.

Glargilin® não deve ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina⁶, pois existe risco de alterar o perfil de tempo/ação de Glargilin® ou causar a sua precipitação.

Não use qualquer outro tipo de insulina⁶ sem a orientação médica.

Recomenda-se anotar a data do primeiro uso da caneta.

A caneta preenchida de Glargilin libera dosagens de 1 a 60 unidades, de 1 em 1 unidade. Cada caneta contém múltiplas doses.

Informação importante

• Só use a caneta depois de ter recebido treinamento adequado do seu profissional de saúde⁴.
• Sempre descarte a caneta em conformidade com os regulamentos locais depois de tê-la usado.
• Utilize sempre uma nova agulha na caneta para cada injeção⁹.
• Mantenha sempre a caneta tampada quando não estiver utilizando-a.
• Sempre verifique a data de validade antes de usar.
• Esta é uma caneta de injeção⁹ descartável preenchida de dose múltipla e de dose variável.
• Para limpar a caneta, um pano úmido é suficiente.
• Substitua a agulha da caneta após cada utilização e não guarde a caneta com a agulha conectada.
• Guarde este folheto para consulta futura.

Características técnicas

Cada caneta contém um total de 300 unidades de insulina⁶. Você pode ajustar dosagens de 1 a 60 unidades de 1 em 1 unidade. Cada caneta contém múltiplas doses.

Contato

Se você tiver quaisquer dúvidas ou problemas relacionados com a caneta, consulte o seu médico e/ou entre em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor da BIOMM S.A. 0800-057-2466.

Desenho

Advertências

Informações importantes de risco

Se as seguintes instruções não forem observadas, há o risco de receber uma dose incorreta de medicação. Se você tiver alguma dúvida sobre a sua saúde⁴, consulte o seu médico imediatamente.

Para garantir a manipulação correta

• As crianças somente devem utilizar a caneta para auto-injeção⁹ se tiverem atingido a idade de 7 anos e estiverem sendo supervisionadas por adultos treinados com experiência em seu uso.
• A caneta não deve ser usada por pacientes cegos ou deficientes visuais sem a assistência de pessoas com treinamento adequado.
• Armazenar a caneta fora do alcance das crianças e quaisquer outras pessoas que não estão familiarizadas com o manuseio adequado.
• Se você não entender ou não for capaz de executar um passo que é descrito no manual de instruções, entre em contato com seu médico ou o Serviço de Atendimento ao Consumidor da BIOMM S.A. através do telefone 0800-057- 2466.

Para assegurar o uso correto

• Só utilize a caneta com o tratamento que foi prescrito pelo seu médico. Siga as instruções dadas pelo seu médico sobre as partes adequadas do seu corpo para a injeção⁹. Quaisquer alterações devem ser feitas sob a supervisão de um médico.
• Antes de usar a caneta, verifique visualmente a caneta, para garantir que não esteja danificada.
• Evite a transmissão de doenças, usando a caneta e agulhas da caneta apenas por uma pessoa.
• Evite dobrar ou quebrar a agulha da caneta. Uma vez que a agulha da caneta foi inserida na pele⁷³, não mude o ângulo da injeção⁹. Alterar o ângulo pode dobrar ou quebrar a agulha da caneta. Uma agulha da caneta dobrada ou quebrada pode ficar presa no corpo ou ficar completamente sob a pele⁷³. Se uma agulha quebrada da caneta ficar presa no corpo ou ficar sob a pele⁷³, procure ajuda médica imediatamente.
• Nunca submeta a caneta a temperaturas extremas, luz solar direta e condições de muito frio (por exemplo: dentro de um carro ou um congelador).
• Não deixe cair a caneta e não bata contra superfícies duras. Caso contrário, um teste funcional deve ser realizado antes da utilização da caneta novamente.
• Não mergulhe a caneta na água ou em qualquer outro líquido. Manuseie a caneta com cuidado.
• Nunca use a caneta se você tiver dúvidas sobre o seu adequado manuseio.
• Nunca aplique força excessiva na caneta. Nunca tente ultrapassar uma interrupção induzida pelo dispositivo através da aplicação de força. A caneta pode ser danificada e não funcionar adequadamente.
• Nunca tente você mesmo, reparar uma caneta danificada. Se a caneta estiver danificada, contate o Serviço de Atendimento ao Consumidor da BIOMM S.A. 0800-057-2466

Informações Adicionais

Indicadores sonoros e táteis: Sua caneta apresenta indicadores sonoros e táteis ao definir a dose. Para cada unidade do medicamento que é adicionada à dose ou corrigida, é percebido um clique audível e tátil de resistência.

Agulhas compatíveis da caneta: Compatível com as principais agulhas disponíveis no mercado.

Descarte: Descarte a agulha de forma segura, conforme regulamentações locais e como orientado pelo médico.
Descarte a caneta após o carpule (refil) estar vazio. Você pode descartar a caneta de acordo com os regulamentos locais sobre resíduos ou juntamente com o lixo doméstico.

Como Aplicar o Medicamento Glargilin® em Canetas Descartáveis

1ª etapa: Verificação da insulina⁶

• Verifique o rótulo da caneta para certificar-se de que você está com a insulina⁶ correta.
• Remova a tampa da caneta.
• Verifique a aparência da insulina⁶. Glargilin® é uma insulina⁶ límpida, incolor, se partículas sólidas e com consistência aquosa. Não use a caneta se a insulina⁶ estiver turva, com cor ou com partículas.

2ª etapa: Conectando a agulha na caneta

Use sempre uma agulha estéril nova para cada aplicação. Isso ajuda a prevenir contaminação e possíveis entupimentos da agulha.

Antes de utilizar a agulha, leia cuidadosamente as “Instruções de uso” que acompanham as agulhas.

As agulhas mostradas nas figuras são ilustrativas.

Limpe o lacre de borracha com álcool.

• Retirar a tampa da caneta.
  
  
• Retirar a película de proteção sobre a agulha.
  
  
• Encaixar a agulha na caneta mantendo-a em linha reta.
  Nota: O encaixe firme está assegurado quando aparafusado, mesmo sem um limite de parada perceptível.
  
  
• Retirar a tampa exterior da agulha inserida na caneta e guardá-la para uso após a injeção⁹.
  
  
• Retirar a proteção interior da agulha da caneta e descartá-la.
  
  

3ª etapa: Teste funcional Importante:

• Antes da primeira injeção⁹, a caneta deve ser preparada de modo a remover as bolhas de ar do carpule (refil) para a dosagem exata e/ou para assegurar que a agulha não se encontre obstruída.
  
  
• Selecionar uma dose de 2 unidades girando o botão de dose no sentido horário (2 cliques). Se necessário, a dose selecionada pode ser corrigida girando o botão de dose no sentido anti-horário.
  
  
• Segurar a caneta na posição vertical (agulha da caneta apontada para cima). Tocar levemente com seu dedo no suporte do refil para permitir que subam as potenciais bolhas de ar de dentro do refil.
  Nota: As bolhas de ar não estão sempre presentes. No entanto, este passo deve ser realizado para verificar o fluxo de medicamento através da agulha antes de cada injeção⁹.
  
  
• Pressionar o botão de pressão por todo o caminho até que uma resistência dura seja sentida para liberar a dose. O número '0' é visível no visor de exibição e se alinha com o indicador de dose.
  
  
• Verificar se uma gotícula de líquido aparece na ponta da agulha inserida na caneta. Se não aparecerem gotas, repita as etapas 6-9 (teste funcional) até que uma gota¹⁰⁷ apareça.

Importante: Caso nenhuma gota¹⁰⁷ apareça depois de 5 tentativas, substitua a agulha da caneta (ver o passo 13) e repita o teste de funcionamento (ver as etapas de 6 -9).

4ª etapa: Seleção da dose

Você pode selecionar as dosagens de 1 em 1 unidade, sendo o mínimo 1 unidade e o máximo 60 unidades. Se você precisar de uma dosagem superior a 60, será necessário aplicar duas ou mais injeções.

• Girar o botão de dose no sentido horário até que a dose prescrita se alinhe com o indicador de dose no visor. Se necessário, a dose pode ser corrigida girando o botão de dose no sentido anti-horário.

Importante: Certifique-se de não apertar o botão de pressão durante o ajuste da dose para evitar a perda do medicamento.

Notas:

• Uma dose maior do que a quantidade de medicamento que existe na caneta não pode ser marcada.
• Se a dose for maior do que o volume existente de medicamento no carpule (refil), uma nova caneta deve ser usada para a dose remanescente.

5ª etapa: Injetando a dose

Ler as etapas 11 e 12, antes de proceder com a injeção⁹.

• Limpe a pele⁷³ com um algodão embebido em álcool para limpar o local da injeção⁹. Deixe o local da injeção⁹ secar antes de injetar a sua dose.
• Segure a caneta de modo que o visor de exibição esteja visível durante a injeção⁹. Aplique a agulha da caneta na pele⁷³ e pressione o botão de pressão em todo o caminho até que uma parada dura seja sentida e o número '0' fique visível no visor de exibição e se alinhe com o indicador de dose.

Nota: Utilize a técnica de injeção⁹ recomendada pelo seu médico ou profissional de saúde⁴.

6ª etapa: Segurando o botão injetor após a injeção⁹

Assim que a dose completa tenha sido aplicada, mantenha o botão pressionado por mais 10 segundos. Em seguida, remova lentamente a caneta do local da injeção⁹ em um ângulo de 90°.

Nota: Manter o botão pressionado garante uma descarga completa da dose do medicamento.

Importante: Não inclinar a caneta durante a injeção⁹ e remoção da pele⁷³ para evitar danos pela agulha da caneta.

7ª etapa: Remoção e descarte da agulha

Sempre remova a agulha após cada aplicação e guarde a caneta sem nenhuma agulha afixada. Isto ajuda a prevenir:

• Contaminação e/ou infecção⁶⁷.

• Entrada de ar no reservatório da insulina⁶ e vazamento da insulina⁶, o que pode provocar imprecisão da dosagem.

Substituir a tampa exterior da agulha com cuidado.

Desparafusar a agulha da caneta no sentido anti-horário e eliminar a agulha da caneta em segurança de acordo com os regulamentos locais ou orientação de seu médico.

Nota para profissionais de saúde⁴: Sempre aderir aos regulamentos específicos que se aplicam a você em relação à substituição da tampa da agulha (recapeamento) e eliminação.

8ª etapa: Instalação da tampa da caneta

• Fixar firmemente a tampa da caneta na caneta para proteção entre as administrações.
  
  

Instruções para conservação

Se a sua caneta estive sob refrigeração, retire-a da refrigeração de 1 a 2 horas antes da injeção⁹ para que atinja a temperatura ambiente. A injeção⁹ de insulina⁶ fria é mais dolorosa. Mantenha sua caneta fora do alcance das crianças.

Conservar em local frio (temperatura entre 2° e 8°C) até o primeiro uso. Não congelar. Evitar contato direto do produto com o compartimento do congelador ou pacotes congelados.

Após a retirada da caneta do ambiente frio para uso ou para reserva, você poderá utilizá- la por 28 dias. Durante esse período, a caneta pode ser armazenada seguramente à temperatura ambiente (até 30°C) e não deve ser armazenada em geladeira. Não utilize a caneta após esse período.

Não utilize a caneta após a data de vencimento gravada no rótulo da caneta ou no cartucho.

Proteja a caneta da luz e do calor.

Descarte sua caneta como orientado pelas autoridades sanitárias em local apropriado.

Manutenção

Projeta sua caneta do pó e sujeira.

Você pode limpar a parte externa da sua caneta esfregando-a com um pano úmido. Não molhe, lave ou lubrifique a caneta, pois pode danificá-la.

A caneta foi desenvolvida para funcionar precisa e seguramente. Ela deve ser manuseada com cuidado. Evite situações em que a caneta possa ser danificada. Se estiver preocupado com a possibilidade da caneta estar danificada, descarte-a e use uma nova.

POSOLOGIA

Insulina glargina¹ é uma nova insulina⁶ humana recombinante análoga, equipotente à insulina⁶ humana.

Devido ao perfil de redução de glicose²⁴ sem pico com duração de ação prolongada de Glargilin®, a dose é administrada por via subcutânea⁶² uma vez ao dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, entretanto, no mesmo horário todos os dias. Os níveis desejados de glicemia³³, bem como as doses e intervalos das medicações antidiabéticas devem ser determinadas e ajustadas individualmente.

Os ajustes na dose podem também ser necessários, por exemplo, se houver alterações de peso, estilo de vida, planejamento da dose de insulina⁶ dos pacientes, ou outras circunstâncias que possam promover aumento na susceptibilidade⁸³ à hipoglicemia¹⁶ ou hiperglicemia⁷ (vide “5. Advertências e Precauções”). Qualquer alteração de dose deve ser feita somente sob supervisão médica.

Em regimes de injeção⁹ basal em bolus²², geralmente 40-60% da dose diária é administrada como insulina glargina¹ para cobrir os requerimentos de insulina⁶ basal. Num estudo clínico do produto Lantus® com pacientes diabéticos tipo 2, sob tratamento com antidiabético oral¹⁰⁸, foi iniciada terapia com dose de 10 U de insulina glargina¹, 1 vez ao dia, e subsequentemente o tratamento foi ajustado individualmente.

Glargilin® não é a insulina⁶ de escolha para o tratamento de cetoacidose diabética¹⁰⁹. Insulina⁶ intravenosa de curta duração deve ser o tratamento preferido.

Quando ocorrer a alteração de um tratamento com insulina⁶ intermediária ou uma insulina⁶ de longa-duração para um tratamento com Glargilin®, pode ser necessário ajuste na quantidade e intervalo da insulina de curta duração¹¹⁰ ou da insulina⁶ análoga de ação rápida ou da dose de qualquer antidiabético oral¹⁰⁸.

Para reduzir o risco de hipoglicemia¹⁶, quando os pacientes são transferidos de insulina glargina¹ 300 U/mL uma vez ao dia, para insulina glargina¹ 100U/mL uma vez ao dia, a dose inicial recomendada de insulina glargina¹ 100 U/mL é de 80% da dose de insulina glargina¹ 300 U/ml que será descontinuada.

Nos estudos clínicos realizados com o produto Lantus® quando os pacientes foram transferidos de insulina NPH²³ uma vez ao dia ou insulina⁶ ultralenta para Lantus® (insulina glargina¹) administrada uma vez ao dia, a dose inicial utilizada foi geralmente inalterada (por exemplo: quantidade de unidades, U, da Lantus® por dia foi igual às U de insulina NPH²³). Para aqueles que foram transferidos de insulina NPH²³ duas vezes ao dia para Lantus® uma vez ao dia, a dose inicial (U) foi geralmente reduzida em aproximadamente 20% (comparada com a dose total diária em U de insulina NPH²³) e então ajustada com base na resposta do paciente, de forma a reduzir o risco de hipoglicemia¹⁶.

Um programa de monitorização metabólica cuidadosa, sob supervisão médica, é recomendado durante a transferência, e nas semanas iniciais subsequentes. Assim como com todas as insulinas análogas, isso é particularmente verdadeiro para pacientes⁶⁶ que, devido aos anticorpos¹⁸ à insulina⁶ humana, necessitam de altas doses de insulina⁶ e podem apresentar uma resposta acentuadamente melhor com insulina glargina¹.

Um controle metabólico melhor pode resultar em aumento da sensibilidade à insulina⁶ (necessidades reduzidas de insulina⁶) podendo ser necessário posterior ajuste das doses de Glargilin® e outras insulinas ou antidiabéticos orais¹².

A monitorização da glicemia³³ é recomendada para todos os pacientes com diabetes³⁸.

Populações especiais

Crianças (acima de 2 anos): assim como nos pacientes adultos, a dose de Glargilin® em pacientes pediátricos deve ser individualizada pelo médico baseada nas necessidades metabólicas e na monitorização frequente dos níveis de glicose²⁴. O perfil de segurança para pacientes⁶⁶ ≤ 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes⁶⁶ maiores de 18 anos. Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 2 anos de idade.

Uso em idosos: recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas.

População com falência/comprometimento renal⁴⁶: a dose de insulina⁶ do paciente com comprometimento renal⁴⁶ pode precisar ser reduzida devido ao metabolismo⁵⁵ reduzido da insulina⁶. A dose de insulina⁶ do paciente com falência renal⁴⁶ pode precisar ser reduzida.

População com comprometimento hepático: a dose de insulina⁶ do paciente com comprometimento hepático pode precisar ser reduzida devido à baixa habilidade para gliconeogênese⁹² e metabolismo⁵⁵ reduzido da insulina⁶.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Caso tenha sido esquecida a administração de uma dose de Glargilin® ou caso tenha sido administrada uma dose muito baixa de Glargilin®, o nível glicêmico pode se elevar demasiadamente. Checar o nível glicêmico frequentemente.

REAÇÕES ADVERSAS

Hipoglicemia¹⁶ (muito comum > 1/10): pode ocorrer hipoglicemia¹⁶ (em geral a reação adversa mais frequente da terapia com insulina⁶), caso a dose de insulina⁶ seja muito alta em relação às necessidades de insulina⁶ e/ou haja dieta e exercícios não-controlados em relação às necessidades de insulina⁶. Assim como com todas as insulinas, ataques hipoglicêmicos severos, especialmente se recorrentes, podem levar a distúrbios neurológicos. Episódios hipoglicêmicos severos ou prolongados podem ser de risco à vida. Em muitos pacientes, os sinais¹⁰⁰ e sintomas⁸¹ de neuroglicopenia são precedidos por sinais¹⁰⁰ de contra regulação adrenérgica. Geralmente, quanto mais rápido e maior o declínio na glicemia³³, mais acentuados são os fenômenos de contra regulação e os sintomas⁸¹.

Reações do tecido⁶⁵ cutâneo¹¹¹ e subcutâneo² (comum > 1/100 e ≤ 1/10): Assim como com todas as terapias com insulina⁶, pode ocorrer lipodistrofia⁶⁸ no local da injeção⁹ e retardo da absorção da insulina⁶. Em estudos clínicos, em tratamentos que incluíam insulina glargina¹, foi observada que a lipo-hipertrofia¹¹² pode ocorrer em 1 a 2% dos pacientes, enquanto a lipoatrofia¹¹³ era incomum.
Amiloidose⁷⁰ cutânea⁷¹ localizada ocorreu no local da injeção⁹ com insulinas. Hiperglicemia⁷ foi relatada com injeções repetidas de insulina⁶ em áreas de amiloidose⁷⁰ cutânea⁷¹ localizada; hipoglicemia¹⁶ foi relatada com uma mudança repentina para um local de injeção⁹ não afetado.
A rotação contínua do local de injeção⁹ dentro de determinada área pode ajudar a reduzir ou evitar essas reações (vide “5. Advertências e Precauções”).

Local da injeção⁹ (comum > 1/100 e ≤ 1/10) e reações alérgicas (rara > 1/10.000 e ≤ 1.000): em estudos clínicos usando tratamentos que incluíam insulina glargina¹, reações no local das injeções foram observadas em 3 a 4% dos pacientes. Assim como com qualquer terapia com insulina⁶, tais reações incluem rubor, dor, coceira, urticária¹¹⁴, inchaço¹¹⁵ e inflamação⁶⁴. A maioria das pequenas reações geralmente é resolvida em poucos dias ou poucas semanas.
Reações alérgicas do tipo imediata são raras. Tais reações à insulina⁶ (incluindo insulina glargina¹) ou aos excipientes podem, por exemplo, ser associadas com reações cutâneas¹¹⁶ generalizadas, angioedema¹¹⁷, broncoespasmo¹¹⁸, hipotensão¹¹⁹ e choque¹²⁰, podendo ser de risco à vida.

Visão⁹³ (rara > 1/10.000 e ≤ 1.000): uma alteração acentuada nos níveis glicêmicos pode causar distúrbios visuais temporários, devido à alteração temporária na turgidez e índice de refração das lentes. O controle glicêmico melhorado a longo prazo diminui o risco de progressão de retinopatia diabética³⁶. Contudo, como com todos os tratamentos com insulina⁶, a terapia intensificada com insulina⁶ com melhora repentina nos níveis de glicemia³³ pode estar associada com a piora temporária da retinopatia diabética³⁶. Em pacientes com retinopatia proliferativa⁸⁰, particularmente se não forem tratados com fotocoagulação, episódios hipoglicêmicos severos podem causar amaurose.

Outras reações (raras > 1/10.000 e ≤ 1.000 ou muito raras ≤ 0,01%): a administração de insulina⁶ pode causar a formação de anticorpos¹⁸. Em estudos clínicos, os anticorpos¹⁸ que têm reação cruzada com insulina⁶ humana e insulina glargina¹ foram observados tanto nos grupos de tratamento com NPH quanto nos grupos com insulina glargina¹, com incidências similares. Em casos raros (Pode acometer até 1 em 100 pessoas), a presença de tais anticorpos¹⁸ pode necessitar ajuste de dose da insulina⁶ para corrigir a tendência à hiperglicemia⁷ ou hipoglicemia¹⁶.

Raramente, a insulina⁶ pode causar retenção de sódio e edema¹⁰¹, particularmente após melhora significativa do controle metabólico em associação com a terapia intensificada por insulina⁶.

Foram relatados erros de medicação nos quais outras insulinas, particularmente insulinas de ação curta, foram administradas acidentalmente ao invés de insulina glargina¹.

População pediátrica

Em geral, o perfil de segurança para pacientes≤ 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes⁶⁶ maiores de 18 anos.

As reações adversas reportadas no pós-comercialização do medicamento comparador (Lantus®) incluem relativamente com maior frequência em crianças e adolescentes (≤ 18 anos) que nos adultos: reações no local da injeção⁹ e reações na pele⁷³ (rash¹²¹, urticária¹¹⁴).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Sintomas⁸¹: a superdose com insulina⁶, relacionada com a ingestão de alimentos, consumo de energia ou ambos, pode levar a hipoglicemia¹⁶ severa e algumas vezes prolongada e apresentar risco de vida.

Checar a glicemia³³ frequentemente.

Tratamento: episódios leves de hipoglicemia¹⁶ podem geralmente ser tratados com carboidratos por via oral Os ajustes da dose, padrões de alimentação, ou atividade física podem ser necessários.

Episódios mais severos culminando em coma¹²², convulsões ou danos neurológicos podem ser tratados com glucagon⁹⁷ (intramuscular ou subcutâneo²) ou solução de glicose²⁴ intravenosa concentrada. A ingestão sustentada de carboidrato⁸⁶ e observação podem ser necessárias devido à possibilidade de recorrência¹²³ de hipoglicemia¹⁶ após aparente recuperação clínica.

Em caso de intoxicação ligue para 0800-722-6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS: 1.3348.0001
Farmacêutico responsável: Herbert Silva Bathemarque CRF-MG: 20.253

Fabricado e embalado por:
Gan & Lee Pharmaceuticals Pequim, China.

Registrado e importado por:
BIOMM S/A
Avenida Regent, nº 705, Alphaville Lagoa dos Ingleses, Nova Lima – MG, Brasil. CEP: 34018-000

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