Tergly

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Tergly
acetato de terlipressina
pó liofilizado¹

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Frascos ampola
Embalagens contendo 1 ou 10 frascos ampola

VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Tergly contém:

Excipientes: manitol e ácido acético

A concentração da solução reconstituída de Tergly é 0,2 mg/mL.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Tergly é destinados ao tratamento de urgência³ das hemorragias⁴ digestivas por varizes⁵ esofágicas1 e ao tratamento da síndrome⁶ hepatorrenal do tipo 1, caracterizada por insuficiência renal⁷ aguda em pacientes com cirrose⁸ severa e ascite⁹.

1 CID: Varizes⁵ esofagianas sangrantes
2 CID: Síndrome⁶ hepatorrenal

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Para a indicação de urgência³ das hemorragias⁴ digestivas por varizes⁵ esofágicas, estudos comprovam que:

Tendo como base uma redução de 34% na redução do risco relativo de mortalidade¹⁰, a terlipressina deve ser considerada como eficaz no tratamento de sangramento agudo¹¹ de varizes⁵ esofágicas. Além disso, já que nenhum outro agente vasoativo demonstrou reduzir a mortalidade¹⁰ em estudos isolados ou metanálises, a terlipressina deve ser considerada como agente vasoativo de escolha em casos de tratamento de sangramento agudo¹¹ de varizes⁵ esofágicas.¹

A terlipressina é o único agente vasoativo que sempre demonstrou reduzir a mortalidade¹⁰ em sangramento agudo¹¹ de varizes⁵ esofágicas.¹

Estudos clínicos têm demonstrado que a terlipressina possui eventos adversos menos frequentes e menos severos do que a vasopressina, até mesmo quando a vasopressina é administrada em associação à nitroglicerina.²

A octreotida reduziu o fluxo e a pressão portal por um curto espaço de tempo, enquanto que, os efeitos da terlipressina foram mantidos. Estes resultados sugerem que a terlipressina pode manter os efeitos hemodinâmicos por mais tempo em pacientes com sangramentos por varizes⁵.³

Referências Bibliográficas:

1. Ioannou G, Doust J, Rockey DC. Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002147. Review.
2. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis. 1999;19(4):475-505.
3. Baik SK et al. Acute hemodynamic effects of octreotide and terlipressin in patients with cirrhosis: a randomized comparison. Am J Gastroenterol. 2005 Mar;100(3):631-5.

Para a indicação de urgência³ da síndrome⁶ hepatorrenal, estudos comprovam que:

Os pacientes com cirrose⁸ e síndrome⁶ hepatorrenal do tipo 1 tratados com terlipressina tiveram uma melhora significativa na sua função renal¹². ^{1 e 2}

Foi também demonstrado que a terlipressina está apta a reverter à síndrome⁶ hepatorrenal em 60% dos pacientes estudados e esta reversão também está associada a uma melhora na sobrevida¹³ do paciente. ^{2 e 3}

Estudos clínicos têm demonstrado que a terlipressina é bem tolerada na maioria dos pacientes, sendo que, deve ser utilizada na síndrome⁶ hepatorrenal do tipo 1 até que o fígado¹⁴ do paciente seja transplantado. ³

Referências Bibliográficas:

1. Colle I et al. Clinical course, predictive factors and prognosis in patients with cirrhosis and type hepatorenal syndrome treated with Terlipressin: a retrospective analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2002 Aug;17(8):882-8.
2. Ortega R et al.Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology. 2002 Oct;36(4 Pt 1):941- 8.
3. Moreau R et al.Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):923-30.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormônios hipofisários de lobo posterior (vasopressina e análogos).
Código ATC: H01B A04

A terlipressina (trigliceril-lisina-vasopressina) é um análogo sintético do hormônio¹⁵ pituitário posterior natural vasopressina.

A terlipressina é um pró-fármaco¹⁶ com atividade parcial intrínseca por si só. A terlipressina é transformada no metabólito¹⁷ totalmente ativo lisina-vasopressina (LVP) por clivagem enzimática. LVP permanece dentro da faixa de concentração terapêutica¹⁸ por um período de 4-6 horas.

Doses de 1 e 2 mg de Tergly reduzem efetivamente a hipertensão¹⁹ portal e causam vasoconstrição²⁰.

A redução da hipertensão¹⁹ portal e do fluxo sanguíneo é dose-dependente. O efeito de baixas doses é reduzido após 3 horas, enquanto dados hemodinâmicos mostram que 2 mg é mais efetivo que 1 mg, uma vez que produz um efeito dependente durante todo o período de 4 – 6 horas).

A terlipressina diminui a hipertensão¹⁹ portal, reduzindo a circulação²¹ na zona vascular²² resultando numa vasoconstrição²⁰ no território esplâncnico, contraindo os músculos²³ esofágicos levando a compressão das varizes⁵ esofágicas. O agente bioativo lisina-vasopressina é liberado pela terlipressina, permanecendo a concentração dentro da faixa terapêutica¹⁸ por um período entre 4 a 6 horas. As ações específicas da terlipressina devem ser avaliadas da seguinte forma:

Sistema gastrointestinal: A terlipressina aumenta o tônus das células musculares²⁴ lisas. Devido ao aumento da resistência dos vasos arteriais terminais há redução do fluxo esplâncnico, que acarreta na diminuição da circulação²¹ portal. A contração concomitante da musculatura lisa do intestino leva ao aumento do peristaltismo²⁵, enquanto, segundo demonstrações experimentais, a contração dos músculos²³ esofágicos promove constrição²⁶ das varizes⁵.

Rins²⁷: A terlipressina possui apenas 3% da ação antidiurética da vasopressina natural, o que torna esta atividade irrelevante do ponto de vista clínico. A circulação²¹ renal¹² não é alterada de forma significativa se houver normovolemia, sendo aumentada no caso de hipovolemia²⁸ instalada.

Pressão sanguínea: O uso da terlipressina provoca efeito hemodinâmico lento, de 2 a 4 horas. Há discreto aumento de pressão arterial sistólica²⁹ e diastólica. Somente em casos de aterosclerose³⁰ sistêmica e renal¹² que foi observado aumento mais expressivo da pressão sanguínea.

Coração³¹: Determinou-se que o uso de terlipressina não possui efeito cardiotóxico até mesmo com a dosagem mais alta.

Raramente podem ocorrer arritmias³², bradicardia³³ e insuficiência³⁴ coronariana.

Útero³⁵: Com o uso da terlipressina, a circulação²¹ sanguínea do miométrio³⁶ e do endométrio³⁷ é muito diminuída.

Pele³⁸: Devido ao efeito vasoconstritor a terlipressina torna a circulação²¹ sanguínea da pele³⁸ diminuída o que ocasiona palidez no corpo e na face³⁹ do paciente.

O efeito hemodinâmico e o efeito sobre a musculatura lisa são os principais fatores da farmacologia⁴⁰ da terlipressina. O efeito central na condição de hipovolemia²⁸ é um evento adverso desejável em pacientes com hemorragias⁴ de varizes⁵ esofágicas.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética segue um modelo de dois compartimentos com uma fase rápida de distribuição.

Absorção: A terlipressina é administrada por via intravenosa, resultando em exposição sistêmica instantânea, sem necessidade de absorção.

Distribuição: Em pacientes com cirrose⁸ hepática⁴¹ com ou sem síndrome⁶ hepatorrenal, o volume de distribuição está na faixa entre 0,2 e 0,5 l / kg.

Biotransformação: A concentração do metabólito¹⁷ ativo, lisina-vasopressina, começa a aumentar aproximadamente 30 minutos após a administração em bolus⁴² de terlipressina e os níveis máximos são atingidos entre 60 e 120 minutos após a administração de terlipressina.

Eliminação: A meia-vida de eliminação da terlipressina é de aproximadamente 40 minutos em pacientes com cirrose⁸ hepática⁴¹ com e sem síndrome⁶ hepatorrenal e a depuração relatada está na faixa entre 5 e 9 ml / kg / min.

Linearidade: A terlipressina demonstrou um aumento proporcional aproximado e dependente da dose na exposição total (AUC⁴³) após uma única injeção⁴⁴ i.v. injeções em indivíduos saudáveis (n = 2-14 indivíduos por grupo de dose) em uma faixa de dose entre 5 e 30 μg / kg.

Dados pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade⁴⁵ de dose única e de dose repetida e genotoxicidade. Em dosagens relevantes para humanos, os únicos efeitos observados em animais foram os atribuíveis à atividade farmacológica da terlipressina. Não há dados farmacocinéticos disponíveis em animais para comparar com humanos as concentrações plasmáticas nas quais esses efeitos ocorreram, mas como a via de administração foi intravenosa, uma exposição sistêmica substancial em múltiplos das dosagens humanas máximas pode ser presumida para os estudos em animais.

Um estudo embrio-fetal em ratos não demonstrou efeitos adversos da terlipressina, mas em coelhos ocorreram abortos, provavelmente relacionados à toxicidade⁴⁵ materna, e houve anomalias de ossificação em um pequeno número de fetos e um único caso isolado de fenda palatina.

Num estudo de fertilidade em ratos, o acasalamento de machos tratados com terlipressina com fêmeas não tratadas não teve efeito no número de acasalamentos e na frequência de inseminação, mas conduziu a uma diminuição do tamanho da ninhada pós-natal. Atrofia⁴⁶ testicular e distúrbios de espermiogênese observados em ratos machos tratados com terlipressina por 3 semanas não puderam ser confirmados. Da mesma forma, nenhum efeito testicular foi observado em qualquer outro estudo de toxicidade⁴⁵ de dose repetida em ratos e cães.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com terlipressina.

CONTRAINDICAÇÕES

Tergly é contraindicado nos seguintes casos:

• Gravidez⁴⁷;
• Hipersensibilidade à terlipressina ou algum dos outros componentes da fórmula;
• Em pacientes em choque⁴⁸ séptico com baixo débito cardíaco⁴⁹;
• Em pacientes com doença cardiovascular isquêmica atual ou recente (nos últimos 3 meses).

O tratamento com Tergly durante a gravidez⁴⁷ é contraindicado. Foi demonstrado que Tergly causa contrações uterinas e aumento da pressão intrauterina no início da gravidez⁴⁷ pode reduzir o fluxo sanguíneo uterino. Tergly pode apresentar efeitos nocivos à gravidez⁴⁷ e ao feto⁵⁰.

Estudos em coelhas demonstraram a ocorrência de abortos e malformação⁵¹ após o tratamento com Tergly.

Este medicamento está classificado na categoria X conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação⁵².

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Durante o tratamento com Tergly, o monitoramento da pressão sanguínea, ECG, frequência cardíaca e balanço de fluidos, incluindo os níveis séricos de sódio e potássio devem ser realizados. Em caso de emergência⁵³, devem-se considerar os sintomas⁵⁴ de hipovolemia²⁸ antes da hospitalização. Deve-se tomar cuidado no tratamento de pacientes que possuem pressão alta ou doenças cardíacas.

Deve-se ter cuidado também em pacientes com história de doença cardiovascular isquêmica, pois a terlipressina pode induzir isquemia⁵⁵.

Reação no local da injeção⁴⁴: Para evitar a necrose⁵⁶ no local da injeção⁴⁴, Tergly deve ser administrado por via intravenosa.

Antes do tratamento da síndrome⁶ hepatorrenal: Assegurar-se que a insuficiência renal⁷ aguda do paciente é devida à falência renal¹² funcional e que o paciente não responde a um tratamento de reposição de volume plasmático apropriado.

Torção⁵⁷ de Pontas: Durante os ensaios clínicos⁵⁸ e experiência pós-comercialização, foram notificados vários casos de prolongamento do intervalo QT e arritmias³² ventriculares, incluindo Torção⁵⁷ de pontas (ver seção 9. Reações adversas).

Na maioria dos casos, os pacientes apresentaram fatores predisponentes, como prolongamento basal do intervalo QT, anormalidades eletrolíticas (hipocalemia⁵⁹, hipomagnesemia) ou medicamentos com efeito concomitante no prolongamento QT. Portanto, deve-se ter extremo cuidado no uso de terlipressina em pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, anormalidades eletrolíticas ou medicamentos concomitantes que podem prolongar o intervalo QT (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Populações especiais

Tergly deve ser utilizado com cautela e sob cuidadoso monitoramento no caso das seguintes doenças: pulmonares, asma⁶⁰ brônquica, cardíacas, hipertensão¹⁹, doenças coronarianas e vasculares⁶¹ (arterioesclerose⁶² avançada, doenças cardiovasculares⁶³, insuficiência³⁴ coronariana e arritmia⁶⁴) e insuficiência renal⁷.

Também deve-se ter cautela no tratamento de idosos, visto que a experiência nesse grupo é pequena.

Não há dados disponíveis a respeito de doses recomendadas para população idosa e/ou pediátrica.

Fertilidade, Gravidez⁴⁷ e Lactação⁵²

Não existem dados em humanos disponíveis sobre os efeitos da terlipressina na fertilidade. Estudos em animais não indicam efeitos nocivos da terlipressina na fertilidade masculina (ver seção 3. Propriedades farmacológicas). Estudos em coelhas demonstraram a ocorrência de abortos espontâneos e malformação⁵¹ após o tratamento com acetato de terlipressina. Qualquer informação sobre a transferência de Tergly para o leite materno é insuficiente, embora a possibilidade de aleitamento materno⁶⁵ seja pouco provável em vista da condição médica da paciente.

O tratamento com Tergly durante a gravidez⁴⁷ é contraindicado. Foi demonstrado que Tergly causa contrações uterinas e aumento da pressão intrauterina no início da gravidez⁴⁷ pode reduzir o fluxo sanguíneo uterino. Tergly pode apresentar efeitos nocivos à gravidez⁴⁷ e ao feto⁵⁰.

Estudos em coelhas demonstraram a ocorrência de abortos e malformação⁵¹ após o tratamento com Tergly.

Este medicamento está classificado na categoria X conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A excreção pelo leite ainda não foi estudada em animais, porém não se pode excluir a possibilidade de risco para a criança amamentada. A decisão de continuar/descontinuar a amamentação⁶⁶ ou continuar/descontinuar o tratamento com Tergly deve ser tomada analisando o benefício da amamentação⁶⁶ para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.

Este medicamento está classificado na categoria X conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação⁵².

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram feitos estudos para avaliar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Em razão das condições médicas do paciente, acredita-se que o paciente não tenha condições de dirigir veículos e operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O efeito hipotensor dos betabloqueadores não seletivos sobre a veia porta⁶⁷ é incrementado pela terlipressina.

O tratamento concomitante com indutores de bradicardia³³ como, por exemplo, propofol e sufentanil, poderá causar bradicardia³³ severa e insuficiência cardíaca⁶⁸.

Esses efeitos são devido à inibição reflexa da atividade cardíaca pelo nervo vago, devido à alta pressão sanguínea.

A terlipressina pode desencadear torção⁵⁷ de pontas (ver seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, extremo cuidado deve ser exercido no uso de terlipressina em pacientes com medicamentos concomitantes que podem prolongar o intervalo QT, como antiarrítmicos de classe IA e III, eritromicina, certos anti-histamínicos e antidepressivos tricíclicos ou medicamentos que podem causar hipocalemia⁵⁹ ou hipomagnesemia (por exemplo, alguns diuréticos⁶⁹)

Interações com alimentos e álcool

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Tergly com alimentos e álcool.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Tergly deve ser armazenado e sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), protegido da Luz e em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Pó liofilizado¹ branco ou quase branco. Frasco-ampola incolor contendo pó liofilizado¹.

A solução reconstituída deve ser clara e livre de material não dissolvido.

Após preparo, a solução reconstituída deve ser usada imediatamente. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Com o auxílio de uma agulha e seringa⁷⁰ esterilizada aspirar 5 mL de cloreto de sódio 0,9%. Transferir 5mL para o frasco-ampola com o pó liofilizado¹ de acetato de terlipressina. Aspirar todo conteúdo do frasco-ampola. A concentração de Tergly após reconstituição é de 0,2mg de acetato de terlipressina/mL e o volume final da solução reconstituída é de cerca de 5 mL.

Pode-se realizar uma diluição adicional de até 10 mL com solução de cloreto de sódio isotônica⁷¹ estéril.

Tergly não deve ser administrado por bolsa de infusão.

Posologia

Para o tratamento de urgência³ das hemorragias⁴ digestivas por varizes⁵ esofágicas: Inicialmente, uma dose intravenosa por injeção⁴⁴ em bolus⁴² de 1,0 a 2,0 mg de Tergly administrada lentamente e com o controle da pressão sanguínea e da frequência cardíaca.

A dose de manutenção é de 1,0 a 2,0 mg de acetato de terlipressina, de acordo com a variação do peso do paciente: 1,0 mg de Tergly para pacientes⁷² com até 50 kg, 1,5 mg para pacientes⁷² entre 50 a 70 kg ou 2,0 mg para pacientes⁷² com mais de 70 kg.

O valor padrão da dose diária máxima de Tergly é de 120 a 150 mcg/kg do peso corpóreo. Para uma pessoa adulta de 70 kg de peso corpóreo, isto corresponde a uma dose de 8 a 9 frascos por dia, para ser administrada em intervalos de 4 horas.

O tratamento é continuado até que o sangramento tenha sido controlado por 24 horas e a duração do tratamento poderá estender-se por 2 a 3 dias, se necessário.

Para o tratamento de urgência³ da síndrome⁶ hepatorrenal: Antes de iniciar o tratamento com Tergly assegurar que a insuficiência renal⁷ aguda do paciente é devido à falência renal¹² funcional e que o paciente não responde a um tratamento de reposição de volume plasmático apropriado.

Injeção⁴⁴ em bolus⁴² de 0,5 a 2,0 mg de acetato de acetato a cada 4 horas, administrada por via intravenosa em velocidade lenta.

A suspensão do uso de Tergly pode ser considerada se, ao final de 3 dias de tratamento, não ocorrer a diminuição da creatinina⁷³ sérica (um componente da urina⁷⁴ presente no sangue⁷⁵). Para as demais situações, o tratamento com Tergly deverá continuar até obtenção da creatinina⁷³ sérica inferior a 130 mcmol/litro ou de uma diminuição de pelo menos 30% da creatinina⁷³ sérica em relação ao valor medido no momento do diagnóstico⁷⁶ da síndrome⁶ hepatorrenal. Em média, o tratamento tem a duração de 10 dias.

Estudos clínicos comprovaram que o tratamento de urgência³ da síndrome⁶ hepatorrenal possui uma resposta mais adequada quando Tergly é administrado concomitantemente com a albumina⁷⁷.

REAÇÕES ADVERSAS

Os efeitos adversos mais comuns reportados nos estudos clínicos (frequencia de 1-10%) são palidez, aumento na pressão cardíaca, dor abdominal, nausea⁷⁸, diarreia⁷⁹ e dor de cabeça⁸⁰.

O efeito antidiurético da terlipressina pode causar hiponatremia⁸¹, a não ser que o balanço de fluidos seja controlado.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

A dose recomendada de Tergly para a população de paciente específica não deve ser excedida, com risco sério de efeitos adversos circulatórios, que dependem da dose. Pacientes que possuam hipertensão¹⁹ conhecida que apresentarem pressão sanguínea elevada podem tê-la controlada com a administração de 150mcg de clonidina intravenosa. Bradicardias que requerem tratamento devem ser manejadas com atropina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
 

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

Registro MS nº 1.9357.0006
Farm. Resp.: Germano Mackrodt – CRF-RJ nº 5727

Fabricado por: Hybio Pharmaceutical Co., Ltd 2nd Luhui Rd, Kengzi Jinsha Community, Pingshan Shenzhen – China, República popular

Importado por: Volpharma Distribuidora de Produtos Hospitalares e Farmacêuticos Ltda Estrada da Pedra, nº 5.200 – Guaratiba - Rio de Janeiro- RJ
C.N.P.J. 14.665.928/0001-08

SAC 0800 887 1649