Cedur Retard (Bula do profissional de saúde)
GLENMARK FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Cedur Retard
bezafibrato
Comprimido 400 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimidos revestidos de desintegração lenta
Cartuchos com 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido de Cedur Retard contém:
bezafibrato | 400 mg |
excipientes q.s.p | 1 comprimido |
Excipientes: lactose1 monoidratada, povidona, lauril sulfato de sódio, hipromelose, dióxido de silício, estearato de magnésio, copolímero do ácido metacrílico, polissorbato 80, macrogol, talco, dióxido de titânio e citrato de sódio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
- Hiperlipidemias primárias tipos IIa, IIb, III, IV e V da classificação de Fredrickson - quando a dieta ou alterações no estilo de vida não levaram à resposta adequada.
- Hiperlipidemias secundárias, por exemplo, hipertrigliceridemia grave, quando não houver melhora suficiente após correção da doença de base, por exemplo, do diabetes mellitus3.
Os limites para os distúrbios do metabolismo4 dos lípides foram propostos durante o primeiro Consenso da Sociedade Européia de Aterosclerose5 (Nápoles, 1986) e foram elaborados com o objetivo de serem utilizados como roteiro diagnóstico6 e terapêutico.
Assim, valores de colesterol7 e triglicérides8 iguais ou superiores a 200 mg/dL9 em adultos requerem atenção médica.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A administração oral de bezafibrato em doses de 200 mg três vezes ao dia (comprimidos convencionais) ou 400 mg por dia (na forma de comprimidos convencionais ou formulação de libertação sustentada) tem sido eficaz na redução do colesterol7 sérico total e na redução de triglicérides8 em pacientes com hiperlipidemia10 tipos IIa, IIb e IV. Nesses pacientes, bezafibrato reduz os níveis de colesterol7 total em cerca de 10% a 30%. Os níveis de colesterol7 LDL11 são geralmente reduzidos em pelo menos 10% nos pacientes com hiperlipidemia10 do tipo lIa ou IIb mas, em pacientes com hiperlipidemia10 tipo IV, isto não ocorre ou pode aumentar ligeiramente. Bezafibrato reduz os níveis de triglicérides8 em 40% a 50%, com a maior alteração em pacientes com hipertrigliceridemia (principalmente tipos IIb e IV). Os níveis de colesterol7 HDL12 são aumentados em cerca de 10% a 30%. Bezafibrato mostrou-se útil em pacientes com insuficiência renal13 submetidos à hemodiálise14, diminuindo os níveis séricos de triglicérides8 em 30% a 40% e os níveis séricos de colesterol7 total em até 20% e aumentando o colesterol7 HDL12 em cerca de 10% a 20%.1–13
Os resultados de um estudo de 5 anos, duplo-cego, placebo15 controlado mostraram que bezafibrato pode retardar a progressão da doença aterosclerótica coronariana focal, reduzir o risco de eventos coronarianos, melhorar o perfil lipídico16 e diminuir os níveis de fibrinogênio17 em jovens de alto risco, do sexo masculino, no período pós infarto do miocárdio18. Neste estudo, envolvendo 81 sobreviventes do sexo masculino dislipidêmicos e que tinham apresentado infarto do miocárdio18 (menos de 45 anos), os pacientes receberam placebo15 ou bezafibrato 200 mg três vezes ao dia durante 5 anos. De acordo com a angiografia19, as mudanças na média do diâmetro mínimo da luz (DML) mostraram que houve 0,13 mm milímetros a menos de progressão da doença em lesões20 focais em pacientes que receberam bezafibrato com relação aos doentes tratados com placebo15 (p = 0,049). O efeito do tratamento com bezafibrato no DML é comparável ao que é observado com sinvastatina (0,08 mm) e pravastatina (0,06 mm). Pacientes recebendo bezafibrato tiveram uma incidência21 significativamente menor de eventos coronarianos do que os pacientes tratados com placebo15 (p = 0,02). O tratamento com bezafibrato reduziu significativamente (p < 0,01) o colesterol7 sérico em 9%, triglicérides8 sérico em 31%, VLDL-colesterol7 em 35%, e VLDL-triglicérides8 em torno de 37%. Bezafibrato aumentou significativamente (p = 0,02) o HDL12-colesterol7, mas bezafibrato não teve efeito aparente no LDL11-colesterol7. Além disso, o bezafibrato reduziu significativamente (p = 0,001) os níveis plasmáticos de fibrinogênio17 em 12% e produziu uma diminuição da apolipoproteina B em 7% (p = 0,01).14 Uma nova análise do subgrupo dos resultados deste estudo indicou que o bezafibrato retardou a progressão da redução luminal nas artérias coronárias22 apresentando 20% para menos de estenose23 comparado a 50% do inicio do estudo.15
No entanto, bezafibrato não retarda a progressão do estreitamento de vasos com um valor de estenose23 maior ou igual a 50%.
Referências Bibliográficas
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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação
O bezafibrato reduz os lípides sanguineos elevados (triglicérides8 e colesterol7). O VLDL e o LDL11 são reduzidos pelo bezafibrato, enquanto que os níveis de HDL12 são aumentados. A atividade das lipases (lipase lipoproteica e lipase lipoproteica hepática25) envolvidas no catabolismo26 das lipoproteínas ricas em triglicérides8 é aumentada pelo bezafibrato. No ciclo da degradação das lipoproteínas ricas em triglicérides8 (quilomícrons, VLDL) são formados precursores de HDL12, o que explica seu aumento. A biossíntese do colesterol7 é reduzida pelo bezafibrato, a qual se acompanha por estimulação do catabolismo26 da LDL11 mediada pelo receptor.
O fibrinogênio17 desempenha papel importante sobre a viscosidade27 e, portanto, sobre o fluxo sanguíneo, e parece desempenhar importante papel na gênese de trombos28. O bezafibrato também apresenta efeito sobre os fatores trombogênicos, induzindo redução significativa dos níveis aumentados de fibrinogênio17 plasmático (ver item “Resultados de eficácia”) e promove, entre outras coisas, redução da viscosidade27 sanguínea e inibição da agregação plaquetária.
Em pacientes diabéticos, relatou-se redução da concentração de glicose sanguínea29 por melhora da tolerância à glicose30. Nesses mesmos pacientes, a concentração de ácidos graxos livres, em jejum e pós-prandial, foi reduzida pelo bezafibrato.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e distribuição: O Cedur Retard é rápido e quase completamente absorvido. A biodisponibilidade relativa do bezafibrato comprimidos de liberação lenta comparada à forma padrão é de aproximadamente 70%. O pico de concentração plasmática, de aproximadamente 6 mg/L, é alcançado 3–4 horas após administração de dose única de 400 mg de bezafibrato (comprimidos de desintegração lenta). De 94% a 96% do bezafibrato liga-se às proteínas31 plasmáticas e o volume aparente de distribuição é de aproximadamente 17 litros.
Metabolismo4 e eliminação: A eliminação é rápida, com excreção quase exclusivamente renal32. Noventa e cinco por cento do fármaco33 marcado com 14C é recuperado na urina34 e 3% nas fezes em 48 horas. Cinquenta por cento da dose administrada é recuperada na urina34 como fármaco33 inalterado e 20% na forma de glicuronídeos. A depuração renal32 varia de 3,4 a 6,0 L/h. A meia-vida de eliminação do bezafibrato comprimido de desintegração lenta é de aproximadamente 2–4 horas.
A eliminação do bezafibrato é reduzida em pacientes com comprometimento renal32, sendo necessário ajuste de dose para evitar acúmulo da droga e efeitos tóxicos. Existe correlação entre o clearance de creatinina35 e a meia vida de eliminação do bezafibrato; com clearance reduzido há aumento da meia-vida plasmática. Em idosos, a eliminação pode ser retardada nos casos de comprometimento da função hepática25. O bezafibrato não é dialisável.
CONTRAINDICAÇÕES
- Doenças hepáticas36 (com exceção de infiltração gordurosa no fígado37, freqüente nos casos de hipertrigliceridemia);
- Afecções38 da vesícula biliar39, com ou sem colelitíase40 (porque não é possível excluir um envolvimento hepático);
- Pacientes com comprometimento da função renal32 com níveis séricos de creatinina35 > 1,5 mg/100 mL ou clearance de creatinina35 < 60 mL/min ou pacientes submetidos à diálise41;
- Em combinação com inibidores de HMG CoA redutase em pacientes com fatores predisponentes para miopatia42 como, por exemplo, comprometimento da função renal32, infecção43 grave, trauma, cirurgia, distúrbios eletrolíticos, entre outros;
- Hipersensibilidade conhecida ao bezafibrato, a qualquer componente do produto ou a outros fibratos;
- Reação fotoalérgica ou fototóxica conhecida a fibratos;
- Mulheres grávidas e lactantes44.
Categoria de risco na gravidez45: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Cedur Retard é contraindicado na gravidez45 e lactação46 devido à falta de experiência adequada com o uso deste medicamento.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Em pacientes com valores de colesterol7 e/ou triglicérides8 elevados, o risco de doença coronária deve ser avaliado levando-se em conta a história familiar, valores de HDL12-colesterol7 < 35 mg/dL9, níveis aumentados de fibrinogênio17, tabagismo, pressão arterial47, diabetes mellitus3, sexo masculino, sobrepeso48, atividade física insuficiente.
Modificações dos hábitos alimentares e outras medidas que possam melhorar o distúrbio lipídico, como atividade física, redução de peso e tratamento adequado de outros distúrbios metabólicos concomitantes são fundamentais.
A resposta do paciente à terapia deve ser monitorada a intervalos regulares e se uma resposta adequada não for obtida em 3 a 4 meses, o tratamento deverá ser suspenso.
Como os estrógenos podem levar a aumento das taxas lipídicas, a prescrição de Cedur Retard a pacientes hiperlipêmicos em uso de estrógenos ou contraceptivos contendo estrógenos deve ser feita analisando-se cada caso individualmente.
Em caso de hipoalbuminemia49 e em pacientes com função renal32 reduzida, Cedur Retard deverá ser substituído por Cedur com dose reduzida e a função renal32 deve ser monitorada.
Fraqueza muscular, mialgia50 e cãibras, frequentemente acompanhadas por aumento na creatinoquinase (CK), podem ocorrer. Casos isolados de comprometimento muscular grave (rabdomiólise51) têm sido observados. Na maioria dos casos, esta síndrome52 é decorrente de superdosagem ou uso inapropriado de Cedur Retard, principalmente na presença de comprometimento renal32.
Devido ao risco de rabdomólise, Cedur Retard só deve ser administrado em conjunto com inibidores da HMG-CoA redutase em casos excepcionais e quando estritamente indicado. Pacientes recebendo essa combinação devem ser cuidadosamente orientados sobre os sintomas53 de miopatia42 e devidamente monitorados. A terapia combinada54 deve ser descontinuada imediatamente ao primeiro sinal55 de miopatia42.
Cedur Retard altera a composição da bile56. Casos isolados de cálculo57 biliar têm sido relatados. Não está claro se a ocorrência de cálculos biliares é maior devido ao tratamento prolongado com bezafibrato, como observado com outros medicamentos com mecanismo de ação semelhante, ou se cálculos pré-existentes aumentariam de tamanho durante a terapia com bezafibrato.
Como a colelitíase40 não pode ser excluída como possível reação adversa ao bezafibrato, procedimentos diagnóstico6 apropriados devem ser empregados se sinais58 e sintomas53 relacionados à colelitíase40 ocorrerem (ver item "Reações adversas").
Não foram relatados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Até o momento, não há informações de que Cedur Retard possa causar doping.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Quando Cedur Retard é utilizado em associação com outros medicamentos, as seguintes interações podem ocorrer:
Potencialização da ação de anticoagulantes59 do tipo cumarínicos. Por esta razão, ao se iniciar a terapia com Cedur Retard a dose do anticoagulante60 deve ser reduzida em 30% a 50%, ajustada de acordo com os resultados dos testes de coagulação61.
A ação das sulfonilureias62 e da insulina63 pode ser potencializada por Cedur Retard. Isso pode ser explicado pela melhor utilização da glicose30, com redução simultânea das necessidades de insulina63.
Em casos isolados, comprometimento pronunciado, porém reversível, da função renal32 (acompanhado por aumento nos níveis séricos de creatinina35) tem sido relatado em pacientes transplantados recebendo terapia imunossupressora e Cedur Retard, concomitantemente. A função renal32 deve ser monitorada nesses pacientes e caso ocorram alterações significativas nos parâmetros laboratoriais, Cedur Retard deve ser, se necessário, descontinuado.
Quando houver administração concomitante de sequestrantes de ácidos biliares (por exemplo, colestiramina) com Cedur Retard, deve haver um intervalo mínimo de duas horas entre a utilização dos medicamentos, pois a absorção do bezafibrato será prejudicada.
Inibidores da MAO64 (com potencial hepatotóxico) não devem ser administrados concomitantemente com Cedur Retard.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Cedur Retard deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C), protegido da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Cedur Retard possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Cedur Retard é um comprimido revestido, redondo e branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Cedur Retard deve ser administrado por via oral.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
A dose padrão de Cedur Retard, comprimidos de desintegração lenta 400 mg, é de um comprimido, 1 vez ao dia, pela manhã ou à noite, junto ou após as refeições.
A dosagem em pacientes com comprometimento da função renal32 deve ser ajustada de acordo com os níveis de creatinina35 sérica ou clearance de creatinina35. Devido à necessidade de redução da dose nos casos de comprometimento da função renal32 (creatinina35 sérica > 1,5 mg/100 mL ou clearance de creatinina35 <60 mL/min) Cedur Retard deverá ser substituído por Cedur comprimidos revestidos de 200 mg e as doses devidamente ajustadas, conforme quadro abaixo.
Creatinina35 sérica |
Clearance de creatinina35 |
Cedur 200 mg |
Cedur Retard 400 mg |
Até 1,5 mg/100 mL |
> 60 mL/min |
3 comprimidos/dia |
1 comprimido/dia |
1,6–2,5 mg/l00 mL |
60–40 mL/min |
2 comprimidos/dia |
Contraindicado |
2,6–6 mg/l00 mL |
40–15 mL/min |
1 comprimido a cada 1 ou 2 dias |
Contraindicado |
Acima 6 mg/100 mL |
< 15 mL/min |
Contraindicado |
Contraindicado |
REAÇÕES ADVERSAS
Reação comum (> 1% e < 10%):
- Sistema metabólico e nutricional: redução do apetite.
Reação incomum (> 0,1% e < 1%):
- Sistema gastrointestinal/hepatobiliar65: distensão abdominal, náuseas66, colestase67.
- Sistema imune68: reações de hipersensibilidade.
- Pele69 e anexos70: prurido71, urticária72, reação de fotossensibilidade, alopecia73.
- Sistema renal32: insuficiência renal13 aguda.
- Sistema reprodutor: disfunção erétil.
- Sistema muscular74: fraqueza muscular, mialgia50, cãibras.
- Sistema nervoso75: cefaléia76 e tontura77.
- Exames laboratoriais: aumento da creatinina35 fosfoquinase (CPK), aumento de creatinina35 sérica, aumento de fosfatase alcalina78 sérica.
Reação muito rara (< 0,01%):
- Sistema hepatobiliar65: colelitíase40 (ver item “Advertências e Precauções”).
- Sistema hematológico: trombocitopenia79 e pancitopenia80.
- Pele69 e anexos70: eritema multiforme81, síndrome de Stevens-Johnson82, necrólise epidérmica tóxica83, púrpura84 trombocitopênica.
- Sistema muscular74: rabdomiólise51.
- Exames laboratoriais: redução da hemoglobina85 e dos leucócitos86, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento das transaminases, aumento de plaquetas87.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Medidas clínicas gerais para intoxicação e terapia sintomática88 de acordo com a necessidade. Não existe antídoto89 conhecido.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS: 1.1013.0272
Farm. Resp.: Valeria Medeiros Miqueloti CRF/SP nº 51.263
Fabricado por:
Cenexi, Fontenay-Sous-Bois, França.
Registrado por:
Glenmark Farmacêutica Ltda, São Paulo, SP CNPJ n° 44.363.661/0001–57
Importado e distribuído por:
Glenmark Farmacêutica Ltda Rua Edgar Marchiori, 255 – Distrito Industrial
Vinhedo, SP
CNPJ nº 44.363.661/0005–80
SAC 0800 773 0130