PARAPLATIN

      INJETÁVEL
         

PARAPLATIN

carboplatina

solução injetável

50 mg ou 150 mg ou 450 mg

Apresentação de Paraplatin

PARAPLATIN 50 mg, 150 mg e 450 mg solução injetável é apresentado em cartucho com 1 frasco-ampola de 5,15 e 45 mL, respectivamente, contendo 50, 150 e 450 mg de carboplatina.

USO PARA ADULTOS

PARA USO INTRAVENOSO SOMENTE

Composição de Paraplatin

Cada frasco de  PARAPLATIN  50, 150 e 450 mg contém, respectivamente, 50, 150 e 450 mg de carboplatina.

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito em hospital ou em ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias¹ malígnas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item  INFORMAÇÕES AO PACIENTE  não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

Cuidados de Armazenamento e Prazo de Validade de Paraplatin

O produto é estável por 18 meses a contar da data de fabricação impressa na embalagem externa, desde que guardado ao abrigo da luz e em temperatura não superior a 25 ^o C.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- DESCRIÇÃO

PARAPLATIN (carboplatina) é um composto de platina que apresenta propriedades antitumorais.
PARAPLATIN solução injetável apresenta-se como uma solução aquosa estéril, incolor e levemente amarelada, contendo 10 mg / ml de carboplatina e manitol na proporção 1:1.

- MECANISMO DE AÇÃO / FARMACOLOGIA² CLÍNICA

PARAPLATIN apresenta propriedades bioquímicas semelhantes às da cisplatina, portanto, produzindo predominantemente ligações cruzadas intercadeias no DNA.
Em pacientes com "clearance" de creatinina³ de cerca de 60 ml/min ou mais, recebendo  PARAPLATIN em doses de 300 a 500 mg/m ² , as concentrações plasmáticas de carboplatina decaem bi-exponencialmente com as meias-vidas médias alfa e beta de 1,6 horas e 3,0 horas, respectivamente.
A carboplatina exibe farmacocinética linear em pacientes com "clearance" de creatinina³  > 60 ml/min.
Não são encontradas no plasma⁴ quantidades significativas livres e ultrafiltráveis de outras estruturas contendo platina, além da carboplatina. Entretanto, a platina da carboplatina liga-se às proteínas⁵ plasmáticas e é lentamente eliminada, com uma meia-vida mínima de 5 dias.
A principal via de eliminação da carboplatina é a excreção pelos rins⁶. Pacientes com "clearance" de creatinina³ de cerca de 60 ml/min ou mais excretam 70% da dose de carboplatina através da urina⁷, sendo a maior parte entre 12 a 16 horas.
Em pacientes com "clearance" de creatinina³ inferior a 60 ml/min, os "clearance" renal⁸ e corpóreo total de  PARAPLATIN decrescem com a diminuição do "clearance" de creatinina³. As doses de  PARAPLATIN devem, portanto, ser reduzidas nos pacientes com "clearance" de creatinina³ < 60 ml/min (vide  DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).

- INDICAÇÕES

PARAPLATIN está indicado no tratamento do carcinoma⁹ avançado de ovário¹⁰ de origem epitelial, como:
a) terapia de primeira linha;
b) terapia de segunda linha, após outros tratamentos haverem falhado.
Está também indicado no tratamento do carcinoma⁹ de pequenas células¹¹ de pulmão¹² e no carcinoma⁹ espino-celular de cabeça¹³ e pescoço¹⁴.
Respostas significativas têm sido observadas quando  PARAPLATIN é empregado no tratamento do carcinoma⁹ do colo uterino¹⁵.

- CONTRA-INDICAÇÕES

PARAPLATIN é contra-indicado para pacientes¹⁶ com história de reações alérgicas à  carboplatina, a outros compostos que contenham platina ou ao manitol; pacientes portadores de insuficiência renal¹⁷ grave,a meno s que o médico e o paciente considerem  que os possíveis benefícios do tratamento superem os riscos do mesmo; pacientes com mielodepressão severa; pacientes com tumores que apresentem hemorragia¹⁸.

- ADVERTÊNCIAS

PARAPLATIN (carboplatina) deve ser empregado somente por médicos experientes no uso de agentes quimioterápicos antineoplásicos. Devem ser feitas, regularmente, contagens sangüíneas, bem como testes da função hepática¹⁹ e renal⁸ e o uso da droga deve ser descontinuado caso ocorra depressão anormal da medula óssea²⁰ ou funcionamento renal⁸ ou hepático anormais.

TOXICIDADE²¹ HEMATOLÓGICA

A leucopenia²², neutropenia²³ e trombocitopenia²⁴ são dependentes e limitantes da dose. Contagens do sangue²⁵ periférico devem ser monitoradas freqüentemente durante o tratamento com   PARAPLATIN e, em caso de toxicidade²¹, até que ocorra a recuperação. A data média do nadir é o 21º dia em pacientes recebendo  PARAPLATIN como agente único e o 15º dia em pacientes recebendo  PARAPLATIN em combinação com outros agentes quimioterápicos. De modo geral, ciclos únicos intermitentes²⁶ de  PARAPLATIN não devem ser repetidos até que as contagens de leucócitos²⁷, neutrófilos²⁸ e plaquetas²⁹ tenham retornado ao normal.
A anemia³⁰ é frequente e cumulativa. A trasnsfusão sangüínea é frequentemente necessária durante o tratamento com  PARAPLATIN , particularmente em pacientes recebendo terapia prolongada.
A gravidade da mielodepressão é maior em pacientes que sofreram tratamento anterior (em particular com a cisplatina) e/ou em pacientes com função renal⁸ alterada. As dosagens iniciais de  PARAPLATIN nestes grupos de pacientes devem ser reduzidas apropriadamente (vide  DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ) e os efeitos cuidadosamente monitorados através de contagens sanguíneas frequentes entre os ciclos. A terapia combinada³¹ de  PARAPLATIN com outras formas de tratamento mielodepressivo deve ser planejada muito cuidadosamente com relação as dosagens e ao tempo de modo a  minimizar os efeitos aditivos.

TOXICIDADE²¹ NEUROLÓGICA

Muito embora a toxicidade²¹ neurológica periférica seja geralmente rara e branda, a sua frequência é maior em pacientes com mais de 65 anos de idade e/ou naqueles previamente tratados com a cisplatina. A estabilização e a melhora da neurotoxicidade pré-existente induzida pela cisplatina ocorre em cerca de metade dos pacientes que recebem  PARAPLATIN como tratamento secundário.
Distúrbios visuais, incluindo perda de visão³², tem sido raramente relatados raramente após o uso do  PARAPLATIN quando pacientes com insuficiência renal¹⁷ recebem doses maiores que as recomendadas. A visão³² parece recuperar-se totalmente ou a uma significativa extensão dentro de semanas após a interrupção dessas altas doses.

GRAVIDEZ³³

PARAPLATIN pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.  PARAPLATIN demonstrou ser embriotóxico e teratogênico³⁴ em ratos que receberam a droga durante a organogênese. Estudos controlados em mulheres grávidas não foram realizados. Se este medicamento for usado durante a gravidez³³ ou se a paciente engravidar enquanto do uso deste medicamento, ela deve ser informada do dano potencial ao feto³⁵. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez³³ (Vide PRECAUÇÕES).

OUTROS

Embora  PARAPLATIN apresente potencial nefrotóxico limitado, o tratamento concomitante com aminoglicosídeos tem resultado em episódios de toxicidades renal⁸ e auditiva aumentadas. A perda clinicamente significativa da audição tem sido relatada  em pacientes pediátricos quando PARAPLATIN foi administrado em doses maiores que as recomendadas em combinação com outros agentes ototóxicos. Doses muito elevadas de  PARAPLATIN (até cinco vezes ou mais que a dose recomendada como agente único) têm resultado em graves anormalidades na função hepática¹⁹ e renal⁸.
PARAPLATIN pode induzir a náuseas³⁶ e vômitos³⁷, que podem ser mais graves em pacientes previamente tratados, particularmente, pacientes previamente tratados com a cisplatina. Pré-medicação com antieméticos³⁸ e o prolongamento do período de administração do  PARAPLATIN através de infusão contínua ou por mais de 5 dias consecutivos foram relatados como úteis na redução da incidência³⁹ e intensidade deste evento adverso.
Como ocorrem com outros compostos de platina, reações alérgicas com o  PARAPLATIN têm sido relatadas. Estas podem ocorrer após minutos da administração e devem ser controladas com uma terapia de suporte adequada.

- PRECAUÇÕES

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico da carboplatina não foi estudado, porém, compostos com mecanismos de ação e mutagenicidade similares têm sido relatados como carcinogênicos. A carboplatina demonstrou ser mutagênica tanto  in vitro quanto  in vivo.  PARAPLATIN pode causar dano fetal quando administrado em pacientes grávidas (vide  ADVERTÊNCIAS ).

Uso durante a amamentação⁴⁰

Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e devido ao potencial da carboplatina em produzir reações adversas graves em lactentes⁴¹, deve-se decidir por interromper a amamentação⁴⁰ ou descontinuar o uso da droga, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foi sistematicamente estudada (Vide ADVERTÊNCIAS)

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não é recomendável o uso de  PARAPLATIN com outros compostos nefrotóxicos.

- EVENTOS ADVERSOS

A frequência das reações adversas, abaixo relatadas, está baseada em dados cumulativos  de 1893, pacientes recebendo  PARAPLATIN como agente único e na experiência pós-comercialização.

Hematológicos

A mielodepressão é a toxicidade²¹ dose limitante de  PARAPLATIN . Neutropenia²³ febril também tem sido relatada em experiència de pós-comercialização. Mielotoxicidade é mais grave em pacientes previamente tratados ,em particular, com a cisplatina e em pacientes com a função renal⁸ prejudicada. Pacientes em mal estado geral também apresentaram maior leucopenia²² e trombocitopenia²⁴.
Estes efeitos, embora geralmente sensíveis, tem resultado em infecções⁴² e complicações hemorrágicas⁴³ em 4% e 5%, respectivamente, dos pacientes que receberam PARAPLATIN. Estas complicações levaram à morte em menos de 1% dos pacientes.
Anemia³⁰ com taxa de hemoglobina⁴⁴ abaixo de 11 g/dl tem sido observada em 71% dos pacientes com valores basais normais. A incidência³⁹ de anemia³⁰ aumenta com o aumento da exposição ao  PARAPLATIN .

Gastrintestinais

Vômitos³⁷ ocorrem em 65% dos pacientes,um terço dos quais de forma grave. náuseas³⁶ ocorrem em mais 15% dos pacientes. Pacientes previamente tratados (em particular, com a cisplatina) estão aparentemente mais propensos ao vômito⁴⁵. Outros efeitos colaterais⁴⁶ gastrintestinais consistem em  dor (17%), diarréia⁴⁷ (6%) e constipação⁴⁸ (6%). Casos de anorexia⁴⁹ tem sido relatados na experiência pós-comercialização.

Neurológicos

Neuropatias periféricas ( principalmente  parestesia⁵⁰) ocorreram em 4% dos pacientes que receberam o  PARAPLATIN . Pacientes com mais de 65 anos de idade e previamente tratados com a cisplatina, bem como aqueles que receberam tratamento prolongado com  PARAPLATIN , parecem ter maior risco de desenvolver neuropatias periféricas.
A ototoxicidade⁵¹ clinicamente significativa e outros distúrbios sensoriais ,por exemplo distúrbios visuais e alterações do paladar⁵², têm ocorrido em 1% dos pacientes. Sintomas⁵³ do sistema nervoso central⁵⁴ foram relatados em 5% dos pacientes e frequentemente parecem estar relacionados ao uso de antieméticos³⁸.
A frequência total dos efeitos colaterais⁴⁶ neurológicos parecem ser maiores em pacientes recebendo  PARAPLATIN em combinação. Isto deve estar relacionado com a longa exposição cumulativa.

Renais

Quando administradas nas doses usuais, a redução da função renal⁸ tem sido pouco comum, apesar da administração do  PARAPLATIN ser sem a hidratação com grandes volumes de fluido e/ou diurese⁵⁵ forçada. Ocorreu elevação da creatinina³ sérica em 6% dos pacientes, da uréia⁵⁶ no sangue²⁵ em 14% e do ácido úrico em 5%.
Vinte e sete por cento dos pacientes com valor basal de 60 ml/min ou mais tiveram uma redução do "clearance" de creatinina³ durante a terapia com  PARAPLATIN .

Eletrólitos⁵⁷

Diminuição dos níveis séricos de sódio, potássio, cálcio e magnésio ocorrem em 29%, 20%, 22% e 29% dos pacientes, respectivamente.
Relatou-se de forma espontânea vários casos de hiponatremia⁵⁸ precoce.

Hepáticas⁵⁹

Alteração da função hepática¹⁹ foi observada em pacientes com valores basais normais, que inclui elevação da bilirrubina⁶⁰ total em 5%, da TGO sérica em 15% e da fosfatase alcalina⁶¹ em 24% dos pacientes. Tem ocorrido alterações significativas nos testes de função hepática¹⁹ em um número limitado de pacientes recebendo doses elevadas de  PARAPLATIN para transplante autólogo de medula óssea²⁰.

Reações alérgicas

Hipersensibilidade ao  PARAPLATIN foi relatada em 2% dos pacientes. Estas reações alérgicas são comparadas em características e conseqüências àquelas relatadas com  outros compostos contendo platina , por exemplo erupções cutâneas⁶², urticária⁶³, eritema⁶⁴, prurido⁶⁵, raramente broncoespasmos⁶⁶ e hipotensão⁶⁷. Reações do tipo anafiláticas têm ocorrido após minutos da administração da droga.

Outros

Malignidades secundárias foram descritas em associação com terapia multi-droga. Efeitos adversos sobre os sistemas respiratório, cardiovascular, e geniturinário, da mucosa⁶⁸, cutâneos e músculo-esqueléticos ocorreram em menos de 5% dos pacientes.  óbitos ocorreram por complicações cardiovasculares (insuficiência cardíaca⁶⁹, embolia⁷⁰, acidente vascular cerebral⁷¹) em menos de 1% dos pacientes. A hipertensão⁷² tem sido relatada no período após comercialização do produto.
Astenia⁷³ (8%) e alopécia⁷⁴ (3%) também têm sido relatadas. Suas frequências aumentaram bastante em pacientes recebendo  PARAPLATIN associado. Relata-se casos raros de síndrome⁷⁵ hemolítica-urêmica.

- DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Observações :
Não devem ser utilizados agulhas ou equipos contendo partes de alumínio que possam estar em contato com  PARAPLATIN na sua preparação ou administração. O alumínio reage com  PARAPLATIN levando à formação de precipitado e/ou perda de potência.
Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte de drogas anticâncer.

Dosagem

PARAPLATIN deve ser usado unicamente por via intravenosa. A dosagem recomendada para pacientes¹⁶ adultos não tratados previamente e com função renal⁸ normal é de 400 mg/m ² I.V. em dose única e administrada por infusão de 15 a 60 minutos. O tratamento não deve ser repetido até que se completem 4 semanas após o ciclo prévio de  PARAPLATIN e/ou até que a contagem de neutrófilos²⁸ seja de, pelo menos, 2.000 células¹¹/mm ³ e a de plaquetas²⁹, 100.000 células¹¹/mm ³ .
Recomenda-se a redução da dosagem inicial em 20 a 25% nos pacientes que apresentam fatores de risco, tais como, tratamento mielodepressor prévio e mal estado geral (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky < 80).
A determinação do nadir hematológico através de hemogramas semanais durante os ciclos iniciais de tratamento com  PARAPLATIN é recomendada para ajustes de dosagem nos ciclos subseqüentes.

Função renal⁸ alterada

Pacientes com valores de "clearance" de creatinina³ abaixo de 60 ml/min possuem risco aumentado para a ocorrência de mielodepressão grave. A frequência de leucopenia²² grave, neutropenia²³ ou trombocitopenia²⁴ tem se mantido em cerca de 25% com as seguintes doses recomendadas :

-  PARAPLATIN 250 mg/m ² I.V. no primeiro dia em pacientes com valores de "clearance" de creatinina³ basal entre 41 e 59 ml/min;
-  PARAPLATIN 200 mg/m ² I.V. no primeiro dia em pacientes com os valores de "clearance" de creatinina³ basal entre 16 e 40 ml/min.

Não existem dados suficientes sobre o uso de  PARAPLATIN em pacientes com "clearance" de creatinina³ menor ou igual a 15 ml/min, que possibilite a recomendação do tratamento.
Todas as recomendações de dosagem acima se aplicam ao ciclo inicial de tratamento. As dosagens subsequentes devem ser ajustadas de acordo com a tolerância do paciente e com o nível de mielodepressão aceitável.

Terapia associada

O uso ideal de  PARAPLATIN em combinação com outros agentes mielodepressores necessita de ajustes de dosagem de acordo com o esquema a ser adotado.

Fórmula de dosagem

Outra maneira de determinar a dose inicial de  PARAPLATIN é o uso de uma fórmula matemática, a qual é baseada na função renal⁸ pré-existente do paciente e no nadir de plaquetas²⁹ desejado.
O uso da fórmula de dosagem, quando comparada ao cálculo⁷⁶ empírico baseado na área da superfície corporal, possibilita ajuste nos pacientes com variabilidade da função renal⁸ antes do tratamento que, por outro lado, pode resultar em dose insuficiente em pacientes com função renal⁸ média elevada ou dose excessiva em pacientes com função renal⁸ prejudicada.
Uma fórmula simples para cálculo⁷⁶ de dosagem, baseada na taxa de filtração glomerular (GFR em ml/min) e na área sob concentração pelo tempo (AUC⁷⁷ em mg/ml min) pretendida para  PARAPLATIN , foi proposta por Calvert da seguinte forma:

           Dose (mg) = (AUC⁷⁷ desejado) x (taxa de filtração glomerular + 25)
         
Nota: na fórmula de Calvert, a dose total de PARAPLATIN é calculada em mg e não em mg/m ² .

     AUC⁷⁷ desejado      Quimioterapia⁷⁸ planejada      Status do paciente     
5 - 7 mg/ml min      PARAPLATIN como  agente único      previamente não tratado     
4 - 6 mg/ml min      PARAPLATIN como  agente único      previamente tratado     
4 - 6 mg/ml min      PARAPLATIN com ciclofosfamida      previamente não tratado     
         

Reconstituição e estabilidade

Atenção : MANTER O PRODUTO EM LOCAL FRESCO (TEMP. MÁX. DE 25 ? C) E PROTEGIDO DA LUZ. O FRASCO CONTENDO A SOLUÇÃO DE CARBOPLATINA ESTÁ ENVOLVIDO POR UM CARTÃO PROTETOR QUE NÃO DEVERÁ SER DESCARTADO DURANTE TODO O PERÍODO DE SUA ARMAZENAGEM E USO. CASO CONTRÁRIO, O PRODUTO DEMONSTRARÁ LEVE SENSIBILIDADE À AÇÃO DA LUZ, PROVOCANDO PERDA DE POTÊNCIA.

PARAPLATIN solução injetável pode ser ainda mais diluído com volumes suficientes de soro⁷⁹ glicosado a 5% ou soro⁷⁹ fisiológico⁸⁰ até a concentração mínima de 0,5 mg / ml.
Quando diluídas como indicado, as soluções de carboplatina são estáveis por 8 horas à temperatura ambiente ( 25 ? C) ou por 24 horas sob refrigeração (4 ? C).

- SUPERDOSAGEM

Não há antídoto⁸¹ conhecido para superdosagem de  PARAPLATIN . As complicações precoces de superdosagem podem estar relacionadas à mielodepressão bem como aos danos às funções hepática¹⁹ e renal⁸. O uso de  PARAPLATIN em doses maiores que as recomendadas tem sido relacionado com perda de visão³² (vide  ADVERTÊNCIAS ).

REFERÊNCIAS

1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health, Recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs, 1983, NIH Publication nº 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council on Scientific Affairs.  Guidelines for handling parenteral antineoplastics.   JAMA, 252 : 1590-1592, 1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure : Recommendations for handling cytotoxic agents, 1987. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.

4. Clinical Oncological Society of Australia : Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents.   Med. J. Aust., 1 : 426-428, 1983.

5. JONES R. B.  et al .  Safe handling of chemotherapeutic agents : a report from the Mount Sinai Medical Center.   CA-A Cancer⁸² Journal for Clinicians, 33 : 258-263, 1983.

6. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs.   Am. J. Hosp. Pharm., 47 : 1033-1049, 1990.
7. OSHA Work-Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs.   Am. J. Hosp. Pharm., 43 : 1193-1204, 1986.

- ATENÇÃO

ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS.
EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS