CYCRAM
MEIZLER
Ciclofosfamida
Comprimidos Revestidos e Liófilo Injetável
Forma Farmacêutica e Apresentações de Cycram
Cycram apresenta-se sob as formas de comprimidos revestidos e liófilo injetável.Os comprimidos revestidos de Cycram são redondos, de coloração branca, para administração oral, contendo 50mg de Ciclofosfamida cada. Acondicionados em frascos plásticos opacos com 50 comprimidos.O liófilo injetável de Cycram, de coloração branca, contendo 200mg ou 1g de Ciclofosfamida, destina-se à administração parenteral, após sua reconstituição com o diluente apropriado. Caixas contendo 10 frascos-ampolas, para a apresentação de 200mg, e 1 ou 10 frasco(s)-ampola(s) para a apresentação de 1g.
Composição de Cycram
Comprimido revestido de 50mg:
Cada comprimido revestido contém:
Ciclofosfamida ....................50 mg
Hidroxipropilcelulose ....................100 mg
Lactose1 ....................43,2 mg
Povidona ....................04,8 mg
Estearato de Magnésio ....................2 mg
Hidroxipropilmetilcelulose ....................13 mg
Dióxido de Titânio ....................1,3 mg
Propilenoglicol ....................q.s.
Liófilo injetável de 200mg:
Cada frasco-ampola contém:
Ciclofosfamida ....................200 mg
Cloreto de Sódio ....................90 mg
Liófilo injetável de 1g:
Cada frasco-ampola de 1g contém:
Ciclofosfamida ....................1000 mg
Cloreto de Sódio....................450 mg
Informações ao Paciente de Cycram
O medicamento (tanto os comprimidos revestidos como o liófilo injetável) deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 25 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.Reconstituir Cycram Injetável somente em Água Estéril para Injeções. Após a reconstituição, sob temperatura ambiente, caso ocorra precipitação ou turbidez da solução, o produto deverá ser descartado.O prazo de validade de Cycram (tanto para os comprimidos revestidos como para o liófilo injetável) é de 36 meses, a contar das suas datas de fabricação, nas condições acima citadas, estando esses dados impressos em suas embalagens externas.
Qualquer conteúdo remanescente no frasco-ampola de Cycram Injetável deve ser descartado.
" NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"
Informe seu médico a ocorrência de gravidez2 na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
" TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
" NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE3".
Cycram Comprimidos Revestidos é para uso exclusivamente oral.
Cycram Injetável é para uso parenteral, por vias intravenosa, intramuscular, intrapleural ou intraperitoneal.
Informações Técnicas de Cycram
Modo de Ação:
Ciclofosfamida é uma mostarda alquilante.
Após sua conversão em metabólitos4 ativos no fígado5.Cilcofosfamisa atua como um agente alquilante, interferindo na replicação do DNA e na transdrição do RNA, resultando em interrupção da função do ácido nucléico.
Ciclofosfamisa tem propriedades fosforilantes que aumentam sua citotoxicidade.
Ciclofosfamida também apresenta potente atividade imunossupressora.
Farmacocinética:
Ciclofosfamida é bem absorvida após administração oral, com biodisponibilidade maior que 75.
A concentração plasmática máxima ocorre em torno de 1 hora.
A droga inalterada tem meia-vida de 3 a 12 horas. A maior parte da dose é eliminada na forma de metabólitos4, porém, de 5 a 25 da dose é excretada na urina6, sob forma inalterada.
Ainda não se sabe qual é a atividade específica de cada metabólito7. Vários metabólitos4 citotóxicos8 e não-citotóxicos8 têm sido identificados na urina6 e no plasma9. Concentrações plasmáticas dos metabólitos4 atingem o pico máximo após 2 a 3 horas da dose intravenosa.
Ciclofosfamida liga-se pouco à proteínas10 plasmáticas, porém alguns metabólitos4 ligam-se em até 60.
Apesar de ocorrer um aumento nos níveis de metabólitos4 em pacientes com comprometimento renal11, não foi observado aumento dos efeitos tóxicos nesses pacientes.
Ciclofosfamida e seus metabólitos4 distribuem-se rapidamente através do corpo todo, inclusive no cérebro12 e SNC13.
Ciclofosfamida atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno.
Ciclofosfamida é metabolizada no fígado5 pelo sistema enzimático de função mista da oxidase dos microssomos hepáticos para 4-hidroxiciclofosfamida, que está em equilíbrio com a aldofosfamida. A 4-hidroxiciclofosfamida pode ser metabolizada enzimaticamente para 4-cetociclofosfamida. Aldofosfamida pode ser metabolizada enzimaticamente para carboxifosfamida, mostarda fosforamida e acroleína. Alguns estudos demostraram que mostarda fosforamida e acroleína podem aumentar as propriedades citotóxicas da Ciclosfofamida.
Ciclofosfamida e seus metabólitos4 são excretados, principalmente, na urina6, sendo que 36 a 99 da dose é eliminada em 48 horas.
Indicações de Cycram
Cycram é um agente antineoplásico usado no tratamento de linfomas malignos, doença de Hodgkin14, linfoma15 linfocítico (nodular ou difuso), linfomas de células16 mistas, linfoma15 histiocítico, linfoma15 de Burkitt, mieloma17 múltiplo, leucemia18 linfocítica crônica, leucemia18 granulocítica crônica, leucemias mielogênica e monocítica agudas, leucemia18 linfoblástica aguda em crianças, linfoma15 de célula19-T cutânea20, neuroblastoma, adenocarcinoma21 de ovário22, retinoblastoma e carcinoma23 de mama24.Devido à sua ação imunomoduladora, pode ser usado em artrite reumatóide25, granulose de Wegener, lupo eritematoso26 sistêmico27, poliomiosite, esclerose múltipla28 e na profilaxia de rejeição a transplantes. Contudo, o uso de Cycram, em situações que não envolvem neoplasias29, deve ser feito com extremo cuidado, porque este medicamento possui potencial carcinogênico.Contra-Indicações de Cycram
Cycram é contra-indicado nas seguintes situações:*Varicela30 existente ou recente;
*Herpes zoster31;
*Pacientes que apresentaram hipersensibilidade à Ciclofosfamida ou a qualquer outro componente da fórmula deste medicamento;
*Pacientes com depressão de medula óssea32 grave;
*Pacientes que receberam terapia anterior com pentostatina.
Cycram deve ser utilizado com cautela nas seguintes situações:
*Pacientes com leucopenia33;
*Pacientes com trombocitopenia34;
*Pacientes com tumor35 de células16 de infiltração de medula óssea32;
*Pacientes que receberam terapia prévia com raio X;
*Pacientes tratados previamente com outros agentes citotóxicos8;
*Pacientes com função renal11 ou hepática36 prejudicada.
Precauções Gerais de Cycram
Cycram pode reprimir o início do mecanismo de ativação do sistema imunológico37. Assim, a dose de controle ou a descontinuidade do tratamento em pacientes com infecção38 viral, fúngica39 ou bacteriana devem ser consideradas.A administração de Cycram a pacientes recentemente tratados com esteróides, a pacientes com administração concomitante de drogas esteroidais pode ser fatal e deve ser feita após criteriosa avaliação e com muita cautela.São necessários ajustes nas doses de Cycram e doses de reposição de esteróides em pacientes adrenalectomizados.
Cycram pode interferir na cicatrização normal de feridas.
Cardiotoxicidade tem sido observada em alguns pacientes recebendo altas doses de Cycram (120 a 270mg/Kg), administradas por um período de alguns dias, geralmente, como parte de um tratamento intensivo com vários antineoplásicos ou junto a procedimentos para transplantes.
Em alguns casos, após a administração de altas doses de Cycram têm ocorrido grave insuficiência cardíaca congestiva40 (ICC), às vezes fatal. Este efeito pode ocorrer até mesmo alguns dias após a primeira dose.
Exame histopatológico demonstrou, primariamente, miocardite41 hemorrágica42. Nenhuma outra anormalidade cardíaca, evidenciada por eletrocardiograma43 ou ecocardiograma44, foi observada em pacientes que sobreviveram a episódios de cardiotoxicidade, aparentemente associada com altas doses de Cycram.
Doenças malignas secundárias podem desenvolver-se em alguns pacientes tratados com Cycram, usado em terapia única ou associado à outras drogas antineoplásicas. As mais freqüentes estão relacionadas à doenças malignas da bexiga45, doenças malignas mieloproliferativas ou linfoproliferativas.
Doenças malignas secundárias são detectadas freqüentemente em pacientes portadores de doenças primárias mieloproliferativas ou linfoproliferativas, malignas ou não-malignas, nos quais as respostas imunes estão envolvidas patologicamente.
Doenças malignas secundárias de bexiga45 ocorrem, geralmente, em pacientes que tiveram cistite46 hemorrágica42.
Cistite46 hemorrágica42 pode surgir em pacientes tratados com Cycram, e considera-se que é um efeito relacionado a um metabólito7. Para reduzir o risco de cistite46 hemorrágica42, deve-se proceder a hidratação oral adequada antes do tratamento com Cycram e após 72 horas, a fim de assegurar amplo rendimento urinário. O paciente deve ser estimulado a usar Cycram pela manhã, pois, desta maneira, a maioria dos metabólitos4 será excretada até a noite, prevenindo o contato noturno prolongado com os metabólitos4 e, conseqüentemente, irritação da bexiga45. Ao primeiro sinal47 de cistite46 hemorrágica42, suspender o uso de Cycram. Células16 epiteliais atípicas de bexiga45 são observadas na urina6.
O desenvolvimento de nefropatia48 por ácido úrico, em pacientes com leucemia18 ou linfoma15, pode ser prevenido por hidratação oral adequada, e em alguns casos, com a administração de alopurinol. A alcalinização da urina6 pode ser necessária se a concentração sérica de ácido úrico estiver elevada.
Leucopenia33 é usada como referência para os efeitos esperados do tratamento. Anemia49 pode ocorrer em alguns pacientes sendo de caráter reversível. No caso de leucopenia33 acentuada (principalmente, granulocitopenia) ou trompocitopenia, a terapia deve ser suspensa até que os níveis de leucócitos50 e plaquetas51 sejam satisfatórios e, então, reiniciar a terapia com doses menores. Os pacientes com leucopenia33 devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais52 de infecção38. Pode haver necessidade do uso de antibióticos. Em pacientes neutropênicos e com febre53, utilizar, inicialmente, antibióticos de largo espectro até o diagnóstico54 microbiano ser definido.
A depressão medular óssea pode aumentar a incidência55 de infecção38 microbiana, cura demorada e hemorragia56 gengival.
No tratamento com Cycram também tem sido observado supressão das gônadas57, resultando em amenorréia58 ou aspermatismo. Contudo, apesar de estes efeitos serem reversíveis devem ser considerados.
Uso na gravidez2 e lactação59:
A droga demonstrou possível teratogenicidade em animais e absorção pelo feto60.
Cycram somente deve ser usado durante a gravidez2 quando os possíveis benefícios para a mãe superarem claramente os potenciais riscos para o feto60.
Homens e mulheres férteis devem ser informados do potencial mutagênico da droga e orientados a usarem métodos anticoncepcionais adequados, durante a terapia com Cycram.
Cycram é excretado no leite materno. A amamentação61 deve ser suspensa durante a terapia.
Uso em crianças:
Cycram pode ser usado em crianças, adequando-se as doses à essa faixa etária.
Interações Medicamentosas de Cycram
Mesna é um composto sulfidril sintético que interage com os metabólitos4 urotóxicos de Cycram e outros derivados oxazafosforínicos, diminuindo a gravidade ou prevenindo toxicidade62 de bexiga45 (como cistite46 hemorrágica42) induzida por essas drogas.Devido à cardiotoxicidade potencial, deve-se ter cautela na administração concomitante de Cycram e outras drogas cardiotóxicas como a doxorrubicina.
Barbitúricos e outras drogas que induzem enzimas microssomais hepáticas63 podem resultar em aumento dos efeitos farmacológicos e da toxicidade62 de Cycram devido ao aumento da conversão da droga em metabólitos4 ativos. Apesar de a importância clínica completa dessa interação não ter sido estabelecida, é importante monitorar pacientes que recebem essas drogas simultaneamente quanto à toxicidade62 de Cycram.
O uso simultâneo de azatioprina, ciclosporina, mercaptopurina e corticóides pode aumentar o risco de infecção38 e desenvolvimento de neoplasias29.
Cycram pode potencializar os efeitos induzidos pela doxorrubicina.
Devido ao aumento da concentração de ácido úrico no sangue64, pode ser necessário adequar a dose de alopurinol, colchicina, probenecida ou sulfimpirazona.
Cycram pode reduzir as concentrações séricas de pseudocolinesterase e pode prolongar o bloqueio da atividade neuromuscular da succinilcolina, especialmente, em pacientes que estão recebendo altas doses de Cycram por via intravenosa. Apesar de a importância clínica dessa interação não ter sido devidamente esclarecida, recomenda-se cautela no tratamento.
Cycram pode interferir com vacinas de vírus65 vivos porque, estando suprimidos os mecanismos de defesa normal, pode haver potencialização da replicação do vírus65 da vacina66 e diminuição na formação de anticorpos67.
Reações Adversas de Cycram
Disfunções cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva40 (ICC), doenças malignas de bexiga45, doenças malignas linfoproliferativas, doenças malignas mieloproliferativas, leucopenia33, anemia49, anorexia68, náusea69, vômito70, ulceração71 da mucosa72 oral, icterícia73, colite74 hemorrágica42, cistite46 hemorrágica42 e não-hemorrágica42, hematúria75, toxicidade62 renal11 manifestada por hemorragia56 e conglobação na pélvis renal11, amenorréia58, aspermatismo, fibrose76 ovariana, alopecia77, pigmentação da pele78 e mudanças nas unhas79, e fibrose76 intersticial80 pulmonar.Posologia de Cycram
*Adultos:
No tratamento com Cycram, como antineoplásico, a dose inicial para pacientes81 com quadro hematológico normal pode ser de 40 a 50mg/Kg, por via intravenosa, dividida em um período de 2 a 5 dias, ou doses de 10 a 15mg/Kg, a cada 7 a 10 dias, ou ainda doses de 3 a 5mg/Kg, 2 vezes por semana. A dose de manutenção pode seguir os mesmos padrões.
Para o tratamento de pacientes que foram tratados previamente com terapia de raio X ou agentes antineoplásicos, os quais deprimem a medula óssea32, ou em pacientes cuja medula82 possui infiltrações tumorais, a dose recomendada é a metade ou um terço da dose inicial.
A dose para uso oral deve ser de 1 a 5mg/Kg por dia, tanto para dose inicial como para a dose de manutenção.
Como imunomodulador, a dose pode variar de 1 a 2mg/Kg ao dia.
*Crianças:
A dose no tratamento com Cycram, como antineoplásico, tanto para uso oral como para uso intravenoso, pode ser de 2 a 8mg/Kg por dia ou 60 a 250mg/m2 por dia, fracionada em 6 ou mais dias. A dose total de 7 dias pode ser administrada uma vez por semana.
Para manutenção, a dose pode ser de 2 a 5mg/Kg, por via oral, 2 vezes por semana, e a dose intravenosa, de 10 a 15mg/Kg, por via intravenosa, a cada 7 a 10 dias, ou 30mg/Kg, em intervalos de 3 a 4 semanas, ou até a medula óssea32 recuperar-se.
Como imunomodulador, na Síndrome Nefrótica83, a dose recomendada é de 2,5 a 3mg/dia, por um período de 60 a 90 dias.
Tanto para adultos como para crianças deve-se monitorar a quantidade de células16 brancas sangüíneas e respeitar o limite de tolerância do paciente ao tratamento, fazendo-se adequação de dose quando necessário, e evitando leucopenia33 e outras infecções84 mais complicadas.
Administração de Cycram
*Pó Liófilo Injetável:Como se trata de um agente antineoplásico, devem ser considerados os procedimentos específicos quanto à manipulação e descarte dessas drogas. Supervisão médica, por especialistas nesta área, é necessária.
Devem ser observados todos os cuidados de assepsia85 durante toda a manipulação do medicamento até o término da injeção86.
Soluções para administração parenteral devem ser inspecionadas visualmente em relação à partículas em suspensão ou descoloração da solução ou depósitos, caso a solução e a embalagem permitam.
Soluções reconstituídas de Cycram Injetável podem ser administradas por vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intrapleural.
Qualquer porção não utilizada da solução reconstituída deve ser descartada.
Reconstituição:
Cycram Injetável deve ser reconstituído em Água Estéril para Injeções. Usar a quantidade de diluente apresentada abaixo para reconstituir o produto:
Dose Quantidade de Diluente
200 mg 10 mL
1g 50 mL
A solução obtida pode ser, posteriormente, diluída em Dextrose87 Injetável 5, Dextrose87 e Cloreto de Sódio Injetável (5 e 0,9), Dextrose87 5 e Ringer Injetável, Cloreto de Sódio Injetável 0,45, Lactato88 de Sódio 1/6M Injetável.
A solução reconstituída de Cycram não contém conservantes antimicrobianos devendo ser portanto, usada imediatamente, após reconstituição, ou dentro de um período máximo de 6 horas.
Preparações líquidas extemporâneas de Cycram para uso oral podem ser preparadas pela diluição de Cycram Injetável em veículo apropriado (ex: Elixir Aromático). A concentração dessa solução deve ser 1 a 5mg de Ciclofosfamida por mL. Essa preparação deve ser conservada sob refrigeração por até 14 dias.
*Comprimidos Revestidos:
Os comprimidos de Cycram devem ser deglutidos inteiros, preferencialmente, com estômago89 vazio e com bastante água. Se ocorrer desconforto gástrico, as doses podem ser fracionadas e ingeridas com alimentos. Não mastigar.
Lavar as mãos90 após tocar os comprimidos.
Superdosagem de Cycram
Não se conhece nenhum antídoto91 específico para Cycram. O tratamento para superdosagem deve conter medidas de suporte, incluindo tratamento apropriado para qualquer infecção38 presente. Mielossupressão ou toxicidade62 cardíaca podem ocorrer.CYCRAM - Laboratório
MEIZLER
Alameda Juruá, 149 - Alphaville
Barueri/SP
- CEP: 06455-010
Tel: 11-4195-6613
Fax: 11-4195-6621
Email: diretoria@meizler.com.br
Site: http://www.meizler.com.br/
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