Topamax

JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.

Atualizado em 09/12/2014

Topamax®


Informações ao Paciente

Comprimidos / Cápsulas
topiramato

Formas Farmacêuticas e apresentações
Comprimidos:
Comprimidos revestidos de 25 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 50 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 100 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Cápsulas:
Cápsulas de 15 mg e 25 mg  em embalagem com 60 cápsulas.

Uso adulto e pediátrico

Informações Gerais

Marca Comercial: Topamax®
Princípio Ativo: topiramato
Classe Terapêutica1: Anticonvulsionantes

Composição

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:
topiramato ...........................................    25 mg
Excipientes: amido de milho, amidoglicolato de  sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose2 e opadry branco.

Cada comprimido revestido de 50 mg contém:
topiramato ...........................................    50 mg
Excipientes:  amido de milho, amidoglicolato de  sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose2 e opadry amarelo claro.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:
topiramato ..........................................    100 mg
Excipientes: amido de milho, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose2 e opadry amarelo.

Cada cápsula de 15 mg contém:
topiramato ...........................................    15 mg
Excipientes: acetato de celulose, esferas de açúcar3 e povidona.
Externamente (cápsula): dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula de 25 mg contém:
topiramato ...........................................    25 mg
Excipientes: acetato de celulose, esferas de açúcar3 e povidona.
Externamente (cápsula): dióxido de titânio e gelatina.

Ação esperada do medicamento

Topamax® é um medicamento anticonvulsivante, com múltiplos mecanismos de ação, eficaz no tratamento da epilepsia4 e na profilaxia da enxaqueca5. O topiramato influencia vários processos químicos no cérebro6, reduzindo a hiperexcitabilidade de células nervosas7, que pode causar crises epilépticas e crises de enxaqueca5.

Cuidados de armazenamento

As embalagens de Topamax® devem ser mantidas em temperatura entre 15o e 30oC, protegidas da umidade.

Prazo de validade

Ao adquirir o produto, verifique na embalagem externa se ele obedece ao prazo de validade. Não tome medicamento com o prazo de validade vencido. Pode ser perigoso para a sua saúde8.

Gravidez9 e Lactação10

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez9 na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando. Não se recomenda o uso de Topamax® durante a gravidez9 e a lactação10. Se ocorrer gravidez9 durante o tratamento com Topamax® , seu médico deverá ser avisado.

Cuidados de administração

Siga as instruções do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Em geral, Topamax® deve ser tomado duas vezes ao dia. Contudo, seu médico poderá recomendar que você tome o medicamento uma vez ao dia, ou em doses maiores ou menores.
Há 3 tipos de comprimidos de Topamax® , cada um contendo uma quantidade diferente de topiramato. Você pode identificar a concentração dos comprimidos pela sua cor e formato:
- Comprimidos redondos e brancos: contém 25 mg de topiramato;
- Comprimidos redondos e amarelos-claros: contém 50 mg de topiramato.
- Comprimidos redondos e amarelos: contém 100 mg de topiramato.

Seu médico começará o tratamento com uma dose baixa, aumentando-a gradativamente, até atingir a dose adequada ao controle de sua epilepsia4. Tome os comprimidos com bastante água, sem parti-los, triturá-los ou mastigá-los. Se preferir, você pode tomar Topamax® junto com as refeições. Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se lembrar. Porém, se você estiver perto da hora de tomar a próxima dose, não tome a dose que você esqueceu e continue o tratamento normalmente. Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de Topamax® , procure imediatamente o seu médico.
Além dos comprimidos, há 2 tipos de cápsulas de Topamax® , cada uma contendo uma quantidade diferente de topiramato e identificadas pela gravação 15 mg e 25 mg. As cápsulas podem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas com cuidado e o seu conteúdo adicionado a uma colher de chá de alimento pastoso. Esta mistura deve ser ingerida imediatamente, não devendo ser guardada para uso posterior.
Em crianças, o tratamento é iniciado com uma dose baixa que é aumentada gradativamente até atingir a dose ótima para controle das crises epilépticas.

Pacientes idosos
As doses recomendadas são válidas também para pacientes11 idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença nos rins12.
Interrupção do tratamento: não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Verifique sempre se você tem a quantidade necessária de comprimidos ou cápsulas e nunca deixe que faltem.

Efeitos colaterais13

Qualquer medicamento pode provocar reações desagradáveis. Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como as listadas a seguir, ou quaisquer outros sinais14 ou sintomas15 desagradáveis. Os efeitos colaterais13 mais freqüentes são: problemas de coordenação; alterações do pensamento, incluindo dificuldade de concentração, lentidão de pensamento e confusão; tontura16; cansaço; formigamento; sonolência. Também podem ocorrer, embora menos freqüentemente: esquecimento, agitação, diminuição do apetite, distúrbios da fala, depressão, distúrbios da visão17, alterações do humor, náusea18, alterações do paladar19, perda de peso e formação de pedras nos rins12, cujos sinais14 são presença de sangue20 na urina21 ou dor na parte inferior das costas22 ou dor na área genital.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Avise seu médico a respeito de outros medicamentos que você esteja tomando, inclusive aqueles que você comprou sem receita médica e quaisquer outros remédios ou suplementos dietéticos que você esteja usando. É muito importante que seu médico saiba se você está tomando digoxina, anticoncepcionais orais, metformina23 ou quaisquer outras drogas antiepilépticas, como fenitoína e carbamazepina. Você também deve informá-lo caso ingira bebidas alcoólicas ou esteja tomando drogas que diminuem a atividade do sistema nervoso24 (depressores do sistema nervoso central25), por exemplo, anti-histamínicos, remédios contra insônia, antidepressivos, calmantes, narcóticos, barbitúricos ou analgésicos26.

Contra-indicações, Precauções e Advertências

Atenção: este medicamento contém açúcar3, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes27.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Avise seu médico sobre problemas de saúde8 ou alergias que você tem ou teve no passado. Você não deve tomar Topamax® se você for alérgico a qualquer ingrediente do produto. Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins12. Ele deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto estiver se tratando com Topamax® . Informe seu médico se você apresentar problemas de visão17 e/ou dor nos olhos28.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Topamax® pode causar diminuição da atenção em algumas pessoas. Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE8.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde8

Comprimidos / Cápsulas
topiramato

Formas Farmacêuticas e apresentações
Comprimidos:
Comprimidos revestidos de 25 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 50 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 100 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Cápsulas:
Cápsulas de 15 mg e 25 mg  em embalagem com 60 cápsulas.

Uso adulto e pediátrico

Informações Gerais

Marca Comercial: Topamax®
Princípio Ativo: topiramato
Classe Terapêutica1: Anticonvulsionantes

Composição

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:
topiramato ...........................................    25 mg
Excipientes: amido de milho, amidoglicolato de  sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose2 e opadry branco.

Cada comprimido revestido de 50 mg contém:
topiramato ...........................................    50 mg
Excipientes:  amido de milho, amidoglicolato de  sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose2 e opadry amarelo claro.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:
topiramato ..........................................    100 mg
Excipientes: amido de milho, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose2 e opadry amarelo.

Cada cápsula de 15 mg contém:
topiramato ...........................................    15 mg
Excipientes: acetato de celulose, esferas de açúcar3 e povidona.
Externamente (cápsula): dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula de 25 mg contém:
topiramato ...........................................    25 mg
Excipientes: acetato de celulose, esferas de açúcar3 e povidona.
Externamente (cápsula): dióxido de titânio e gelatina.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades Farmacodinâmicas
O topiramato é classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios29 identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato. Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua de neurônios29 foram bloqueados temporariamente pelo topiramato, sugerindo uma modulação de canais de sódio dependentes de voltagem. O topiramato aumenta a freqüência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA30) ativa receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA30 de induzir o influxo de íons31 cloreto, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.
Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista32 benzodiazepínico e o topiramato não aumentou a duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos que modulam receptores GABAA.
Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do cainato ativar o subtipo AMPA/cainato (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, em uma faixa de 1 µM a 200 µM, com atividade mínima observada entre 1µM e 10 µM.
Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da atividade antiepiléptica do topiramato.
Em estudos experimentais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de epilepsia4 em roedores, que incluem crises tônicas e crises semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia4 espontânea, e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento da amígdala33 ou isquemia34 global. O topiramato é apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista32 de receptor GABAA.
Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de uso adjuvante, não foi verificada nenhuma correlação entre concentrações plasmáticas de vale do topiramato e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em humanos.

Estudos clínicos em epilepsia4
Os resultados de experimentações clínicas controladas estabeleceram a eficácia de Topamax® comprimidos (topiramato) e Topamax® cápsulas (cápsulas de topiramato) como monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais velhos) com epilepsia4, terapia adjuntiva em adultos e pacientes pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas com a Síndrome35 de Lennox-Gastaut.
Monoterapia
A efetividade do topiramato como monoterapia em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com epilepsia4 recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplo-cego e paralelos. O estudo EPMN-106 foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram um diagnóstico36 novo de epilepsia4 (de início parcial ou generalizado) ou um diagnóstico36 de epilepsia4 recorrente enquanto não estavam fazendo uso de drogas antiepiléticas (AEDs). Os pacientes foram randomizados para receber o topiramato 50 mg/dia ou o topiramato 400 mg/dia. Os pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último sujeito, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre grupos de dose do topiramato com respeito ao tempo para a primeira crise parcial ou  crise generalizada tônico-clônica durante a fase duplo-cego. A comparação das curvas da sobrevivência37 de Kaplan-Meier do tempo para a primeira crise favoreceu a topiramato 400 mg/dia sobre o topiramato 50 mg/dia (p=0,0002, teste log-rank). A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização (p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação, os sujeitos no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do topiramato de 100 mg/dia. O grupo de maior dose também foi superior ao do grupo com menor dose com respeito à proporção dos sujeitos que remanesceram sem crise convulsiva, baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, para um mínimo de 6 meses da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1 ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação de taxas de falha por tempo até a primeira crise convulsiva foi 0,516 (intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva foram consistentes através dos vários subgrupos definidos pela idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico36, e uso de anticoncepcionais basais.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com Topamax®   100 mg/dia ou 1000 mg/dia. O grupo de alta dose foi estatisticamente superior ao grupo de menor dose para as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose conseguiram monoterapia comparado à 17% do grupo de baixa dose com a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p=0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no grupo de alta dose (p=0,002). As avaliações globais do investigador e do sujeito da resposta clínica favoreceram estatisticamente o grupo de alta dose (≤ 0,002).
No estudo EPMN-104, pacientes adultos e  pediátricos (de idades 6-85 anos) com epilepsia4 recentemente diagnosticada (n=252) foram randomizados em grupos de  baixas-doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral, 54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase duplo-cego (p=0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao grupo de baixa dose com respeito à distribuição de freqüência das crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a  primeira crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas estratificadas do topiramato (p=0,015).
No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com epilepsia4 recentemente diagnosticada (n=613) foram randomizados para receber 100 ou 200 mg/dia de Topamax®   ou do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato). Topamax®   foi tão eficaz quanto a carbamazepina ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes; o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre os dois grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo tempo de retirada, proporção de indivíduos livres de crises convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.
Pacientes (n=207; 32 com idade ≤ 16 anos) que completaram a fase duplo-cego do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão à longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo Topamax®   por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a eficácia mantida foi demonstrada com administração à longo prazo de Topamax®   como monoterapia. Não houve mudança significativa na dose durante o período de extensão e nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de Topamax® diminuiu com exposição continuada.

Terapia Adjuntiva
Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de Início Parcial.

Os adultos com Crises Convulsivas de Início Parcial
A eficácia do topiramato como um tratamento adjuntivo para adultos com Crises Convulsivas de Início Parcial foi estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo38, dois comparando diversas dosagens do topiramato e do placebo38 e quatro comparando uma única dosagem com placebo38 em pacientes com um histórico de Crises Convulsivas de Início Parcial, com ou sem generalização secundária dessas crises.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) em adição às cápsulas de Topamax® ou placebo38. Em cada estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus concomitantes AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de Crises Convulsivas de Início Parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal (12 apreensões para a fase 12-semanas, 8 para a fase basal 8-semanas, ou 3 para a fase basal de 4-semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo38 ou a uma dose específica de Topamax® cápsulas além do seu outro antiepiléptico.
Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo (119), os 25 ou 50 mg/dia de doses iniciais do topiramato foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50 mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12-semanas de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são mostradas na Tabela 1.

Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises Convulsivas de Início Parcial
A efetividade do topiramato enquanto um tratamento adjuntivo para pacientes11 pediátricos de 2-16 anos com Crises Convulsivas de Início Parcial foram estabelecidos em um estudo multicêntrico, randomizado39, duplo-cego, contolado por placebo38, comparando topiramato e o placebo38 nos pacientes com uma historia de Crises Convulsivas de Início Parcial com ou sem generalização secundária dessas crises.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas de Topamax® ou placebo38. Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram ao menos seis Crises Convulsivas de Início Parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo38 ou Topamax® comprimidos em adição ao seu outro AEDs.
Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25 ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/Kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8-semanas de estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária
A eficácia do topiramato como um tratamento adjuntivo para Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado39, duplo-cego, controlado por placebo38, comparando uma única dosagem do topiramato e do placebo38.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além do Topamax® ou placebo38. Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo38 ou Topamax® cápsulas além do seu outro AEDs.
Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50 mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/Kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome35 de Lennox-Gastaut
A eficácia do topiramato como um tratamento adjuntivo para crises associadas com a Síndrome35 de Lennox-Gastaut foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado39, duplo-cego, controladas por placebo38, comparando uma única dosagem do topiramato com o placebo38 em pacientes de dois anos de idade ou mais velhos.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas de Topamax® ou placebo38. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em dosagens ótimas de seus concomitantes AEDs durante a fase basal de quatro semanas. Acabando a fase basal,  os pacientes foram atribuídos de forma randomizada ao placebo38 ou Topamax® cápsulas além do seu outro AEDs.
A droga ativa foi titulada começando a 1 mg/Kg por dia por semana; a dose foi então aumentada por incrementos de 3 mg/dia por uma semana e depois de 6 mg/Kg por dia. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8-semanas de estabilização. As medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem de drop attack e uma avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.
Em todos os estudos add-on, foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais medianas nas taxas de crise convulsiva e nas taxas de respondedores (fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como descrito acima, uma melhora global na severidade da crise convulsiva foi avaliada também na experimentação de Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego40, placebo38-controlado, add-on de crises epilépticas


Comparação com o placebo38: a p=0.080; b p≤0.010; c p≤0.001; d p≤0.050; e p=0.065; f p≤0.005; g p=0.071;
h % Redução Mediana e % respondedores são relatadas por Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada;
i % Redução Mediana e % respondedores são relatadas para drop attack, i.e., crise tônica ou atônica;
j Porcentagem de indivíduos que apresentaram melhora mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base
* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no protocolo (<9,3 mg/Kg/dia) foram baseados no peso do indivíduo para aproximar a de 6 mg/Kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem em mg/dia de 125, 175, 225, e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do Topamax® nestes estudos não mostraram diferença em função do gênero, raça, idade, taxa basal de crise convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca5
O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de Topamax® na profilaxia da enxaqueca5 incluiu dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo38, de grupos paralelos conduzidos na América do Norte (MIGR-001 e MIGR-002). O desfecho primário de eficácia foi a redução de freqüência de cefaléias41 na enxaqueca5, medida pela mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca5 da fase basal para a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com Topamax® comparado ao placebo38 na população com intenção de tratamento (ITT).
Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar doses de Topamax® 50 (N=233), 100 (N=244) e 200 mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual média no período de enxaqueca5 mensalmente medido de 35%, 51% e 49%, respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo38 (N=229). As doses de 100 e 200 mg/dia de Topamax® foram estatisticamente melhores do que o placebo38. De maneira especial, 27% dos pacientes que receberam Topamax® 100 mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na freqüência de enxaquecas42, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de redução.
Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que Topamax® 100 mg/dia foi comparável em termos de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho primário de eficácia.

Propriedades Farmacocinéticas
As formulações em comprimido e cápsula são bioequivalentes.
Em comparação a outras drogas antiepilépticas, o topiramato apresenta uma meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração plasmática predominantemente renal43, ausência de ligação significante a proteínas44 plasmáticas e de metabólitos45 ativos significantes.
O topiramato não é um indutor potente de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de níveis plasmáticos. Em ensaios clínicos46, não houve relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou eventos adversos.
O topiramato é rapidamente e bem absorvido. Após a administração oral de 100 mg de topiramato a voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (Cmáx) foi de 1,5 µg/mL, obtido num período de 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na recuperação da radioatividade na urina21, a extensão média de absorção de uma dose oral de 100 mg de topiramato marcado com 14C foi de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de forma clinicamente significante pela ingestão de alimentos. A ligação à proteínas44 plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos47, saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 *g/mL. O volume de distribuição variou de forma inversamente proporcional à dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55 L/Kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura48 corpórea em pacientes do sexo feminino, sem conseqüência clínica.
Em voluntários sadios, o topiramato não sofre biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado em até 50% em uso adjuvante com indutores reconhecidos de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos45, formados por hidroxilação, hidrólise e glucuronidação, foram identificados, caracterizados e isolados no plasma49, urina21 e fezes. Cada metabólito50 representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com 14C. Dois metabólitos45, que conservam a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.
Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e de seus metabólitos45 é a renal43 (no mínimo 81% da dose).
Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com 14C foi excretada inalterada na urina21, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a depuração renal43 média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min, respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal43 do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato associado à probenecida, tendo sido observado um aumento significante da depuração renal43 do topiramato.
De modo geral, a depuração plasmática do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a administração oral.
O topiramato apresenta baixa variação interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com a depuração plasmática permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função renal43 normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a Cmáx média foi de 6,76 mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas.
O uso adjuvante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, produz aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato.
A depuração plasmática e renal43 do topiramato é reduzida em pacientes com insuficiência renal51 (CLCR ≤ 60 mL/min). Em pacientes com doença renal43 grave, a depuração plasmática apresentou-se reduzida. Como resultado, concentrações plasmáticas de equilíbrio mais elevadas são esperadas para uma determinada dose de topiramato administrada, em pacientes com insuficiência renal51, em comparação às obtidas em pacientes com função renal43 normal. O topiramato pode ser removido do plasma49, com eficácia, por hemodiálise52.
A depuração plasmática do topiramato permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença renal43 subjacente.
A depuração plasmática do topiramato é reduzida em pacientes com insuficiência hepática53 moderada ou grave.

Farmacocinética em crianças de até 12 anos de idade
A farmacocinética do topiramato em uso adjuvante é linear em crianças, como em adultos, com taxa de depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta. Consequentemente, concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/Kg podem ser menores em crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas54 diminuem as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Indicações

Topamax® é indicado em monoterapia tanto em pacientes com epilepsia4 recentemente diagnosticada como em pacientes que recebiam terapia adjuvante e serão convertidos à monoterapia.
Topamax® é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização secundária e crises tônico-clônicas generalizadas primárias.
Topamax® é indicado, também, para adultos e crianças como tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome35 de Lennox-Gastaut.
Topamax® é indicado, em adultos, como tratamento profilático da enxaqueca5. O uso de Topamax® para o tratamento agudo55 da enxaqueca5 não foi estudado.

Contra Indicações

Hipersensibilidade ao topiramato ou a qualquer componente da fórmula do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez9.

Posologia

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se iniciar o tratamento, com uma dose baixa, seguida de  titulação até uma dose eficaz.
Topamax® está disponível em comprimidos e em uma formulação em cápsulas com microgrânulos revestidos. Recomenda-se não partir os comprimidos. A formulação em cápsulas é especialmente indicada para os pacientes com dificuldade de deglutição56, como crianças e idosos.
As cápsulas de Topamax® podem ser ingeridas inteiras ou podem ser abertas e seu conteúdo total ser administrado espalhado em uma pequena quantidade (colher de chá) de alimento pastoso. A mistura alimento/medicamento deve ser ingerida imediatamente, sem mastigar e não deve ser guardada para uso posterior.
Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar o tratamento com Topamax® . Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante57 com Topamax® poderá exigir o ajuste da dose do Topamax® . Topamax® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento Adjuvante em Epilepsia4 de Topamax

Adultos A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até que se chegue à dose adequada.
O tratamento deve ser iniciado com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia  e dividida em duas tomadas.  A titulação da dose deverá ser orientada pelos resultados clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária.
Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal43 subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise52, há necessidade de uma dose suplementar. Como Topamax® é removido do plasma49 por hemodiálise52, uma dose complementar igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise52. Esta dose complementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise52. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das características do equipamento de diálise58 que estiver sendo utilizado.

Crianças acima de 2 anos de idade
A dose total diária de Topamax® recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/Kg/dia, dividida em duas tomadas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/Kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/Kg/dia (dividida em duas tomadas), à intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. A titulação de dose deve ser orientada pela resposta clínica.
Doses diárias de até 30 mg/Kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

Monoterapia em Epilepsia4 de Topamax

Quando drogas antiepilépticas concomitantes são retiradas a fim de manter o tratamento com topiramato em monoterapia, deve-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da dose a cada 2 semanas.
Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis plasmáticos de topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de Topamax® pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos
A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50 mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é 500 mg. Alguns pacientes com formas refratárias59 de epilepsia4 toleraram doses de 1000 mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem doença renal43 subjacente.

Crianças
Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5 a 1 mg/Kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser aumentada em 0,5 a 1 mg/Kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
A dose-alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia em crianças é de 3 a 6 mg/Kg/dia. Crianças com crises de início parcial de diagnóstico36 recente receberam doses de até 500 mg/dia.

Enxaqueca5 de Topamax

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1 semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação, intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados. A dose total diária de topiramato recomendada na profilaxia de enxaqueca5 é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia. A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Advertências

Atenção: este medicamento contém açúcar3, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes27.

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou epilepsia4, as drogas antiepilépticas incluindo o Topamax® devem ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade de crises epilépticas ou aumento da freqüência de crises epilépticas.
Em estudos clínicos, as doses diárias foram diminuídas de 50-100 mg nos adultos com epilepsia4 e 25-50 mg em adultos recebendo Topamax® em intervalos semanais a doses de até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca5. Em estudos clínicos em crianças, Topamax® foi retirado gradualmente por um período de 2-8 semanas. Nas situações onde a retirada rápida de Topamax® é de recomendação médica, é recomendada monitoração apropriada.
A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos45 é através dos rins12. A eliminação pelos rins12 é dependente da função renal43 e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal51 moderada ou grave podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal43 normal.
Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientado pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais13), considerando-se que indivíduos sabidamente portadores de insuficiência renal51 poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose.
Hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito importante. Hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase. Hidratação apropriada antes e durante atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor / Depressão
Um aumento na incidência60 de transtornos do humor e depressão tem sido observados durante o tratamento com topiramato.

Ideação suicida
Fármacos antiepilépticos, inclusive Topamax® , aumentam o risco de pensamentos ou comportamento suicidas em pacientes que utilizam estes fármacos para qualquer indicação. Uma meta-análise de estudo randomizado61 placebo38 controlado com medicamentos antiepilépticos mostrou um aumento do risco de ideação e comportamento suicida (0,43% em medicamentos antiepilépticos versus 0,24% com placebo38). O mecanismo de ação para este risco não é conhecido.
Em estudo clínico duplo-cego, eventos relacionados ao suicídio (ideação suicida, tentativa de suicídio) ocorreu com freqüência de 0,5% nos pacientes tratados com topiramato (46 dos 8652 pacientes tratados) comparado com 0,2% dos indivíduos tratados com placebo38. Um caso de suicídio foi relatado em paciente tratado com Topamax® para transtorno bipolar.
Pacientes devem ser monitorados para os sinais14 de ideação e comportamento suicida e tratamento apropriado deve ser considerado. Pacientes (e quando apropriado os cuidadores do paciente) devem ser avisados a procurar imediatamente cuidado médico quando aparecerem sintomas15 de ideação ou comportamento suicida.

Nefrolitíase
Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à nefrolitíase, podem ter risco aumentado de formação de cálculo62 renal43 e sinais14 e sintomas15 associados, tais como cólica renal43, dor renal43 e dor em flanco63.
Fatores de risco de nefrolitíase incluem antecedentes de cálculo62 renal43, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria64. Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo62 durante tratamento com topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado.

Função hepática65 diminuída
Topamax® deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática53, uma vez que o “clearance” do topiramato pode estar reduzido neste grupo de pacientes.

Miopia66 aguda e glaucoma67 agudo55 de ângulo fechado secundário
Uma síndrome35 consistindo de miopia66 aguda e glaucoma67 agudo55 de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de Topamax® . Os sintomas15 incluem início agudo55 de redução da acuidade visual68 e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem incluir miopia66, redução da câmara anterior69, hiperemia70 ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular71. Midríase72 pode ou não estar presente. Esta síndrome35 pode estar associada com efusão73 supraciliar resultando no deslocamento do cristalino74 e da íris75, com glaucoma67 agudo55 de ângulo fechado secundário. Os sintomas15 ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento com Topamax® . Ao contrário do glaucoma67 de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma67 agudo55 de ângulo fechado secundário associado com topiramato tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos. O tratamento inclui a interrupção do Topamax® , o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular71. Estas medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular71.
Elevada pressão intraocular71 de qualquer etiologia76, se não for tratada, pode acarretar em graves sequelas77, incluindo perda permanente da visão17

Acidose metabólica78
Hipercloremia, hiato não-aniônico, acidose metabólica78 (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose79 respiratória) estão associadas ao tratamento com topiramato. Esta redução no bicarbonato sérico está relacionada ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbônica renal43. A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento, mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento. Estas reduções são usualmente leves a moderadas (redução média de 4 mmol/L80 em doses de 100 mg/dia ou acima em adultos e aproximadamente 6 mg/Kg/dia em pacientes pediátricos). Os pacientes raramente apresentaram redução a valores menores que 10 mmol/L80. As condições ou terapias que predispõe a acidose81 (como doença renal43, distúrbios respiratórios graves, “status epilepticus”, diarréia82, cirurgia, dieta cetogênica, ou alguns fármacos) podem ser aditivos aos efeitos do topiramato na redução do bicarbonato.
Acidose metabólica78 crônica em pacientes pediátricos pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do topiramato no crescimento e sequela83 relativa aos ossos não foi avaliado sistematicamente em pacientes pediátricos ou adultos.
Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com topiramato. Se a acidose metabólica78 ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose).

Suplementação84 nutricional
A suplementação84 da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos deve ser considerado se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com topiramato.

Gravidez9 e Lactação10
Uso durante a gravidez9
Estudos em animais demonstraram toxicidade85 relacionada a reprodução86. Em ratos, o topiramato atravessou a barreira placentária.
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com Topamax® em gestantes.
Dados registrados sugerem que mal formações congênitas87 (como por exemplo defeitos craniofaciais, tais como lábio leporino88, hipospádia89 e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais) podem estar associadas ao uso de Topamax® durante a gravidez9. Isto foi relatado em monoterapia com topiramato e em regimes politerápicos no qual topiramato fazia parte.
Topamax® deve ser usado durante a gravidez9 apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto90. No tratamento as mulheres devem ser advertidas sobre os potenciais riscos para a gravidez9, a prescrição médica deve pesar os benefícios da terapia contra os riscos potenciais. Se este medicamento está sendo usado durante a gravidez9 ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser advertida sobre os potenciais riscos para o feto90.

Uso durante a lactação10
O topiramato é eliminado no leite de ratas. A excreção do topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. A observação em um número limitado de pacientes sugere uma excreção extensa do topiramato no leite. Uma vez que muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se decidir entre evitar a amamentação91 ou descontinuar o tratamento com a droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Durante a experiência pós-comercialização, casos de hipospadia89 foram relatados em bebês92 do sexo masculino expostos ao topiramato no útero93, com ou sem outros anticonvulsivantes; no entanto, uma relação causal com o topiramato não foi estabelecida.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Topamax® age sobre o sistema nervoso central25, podendo produzir sonolência, tontura16 ou outros sintomas15 relacionados. Isto pode causar distúrbios visuais e/ou visão17 turva. Tais reações podem ser potencialmente perigosas para pacientes11 dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se conheça a reação individual do paciente ao fármaco94.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas apenas à idade, embora a possibilidade de alterações da função renal43 associadas à idade deva ser considerada.

Interações Medicamentosas

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como uma alteração ≤ 15%.

- Efeitos do Topamax® sobre outras drogas antiepilépticas
A associação de Topamax® a outras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição de Topamax® à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma isoforma específica de uma enzima95 polimórfica (CYP2C19). Consequentemente, deverá ser realizada dosagem do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais14 ou sintomas15 de toxicidade85.
Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia4 demonstrou que a associação do topiramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de topiramato no estado estacionário não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

- Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre Topamax®
A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do Topamax® . A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com Topamax® poderá requerer um ajuste de dose deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo com o efeito clínico.
Tanto a adição quanto à retirada do ácido valpróico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de Topamax® e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topamax® . Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir.


Outras Interações Medicamentosas de Topamax

Digoxina: Em um estudo de dose única, a administração concomitante de Topamax® provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada. Quando o Topamax® for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina.

Depressores do SNC96/álcool: Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração concomitante de Topamax® e álcool ou outras drogas depressoras do SNC96. Recomenda-se que Topamax® não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas ou com outros medicamentos depressores do SNC96.

Anticoncepcionais orais: Em um estudo de interação farmacocinética em voluntárias sadias, com administração concomitante de contraceptivo oral combinado contendo 1 mg de noretindrona e 35 mcg de etinilestradiol, Topamax® , administrado isoladamente nas doses de 50 a 200 mg/dia, não foi associado a alterações estatisticamente significantes na exposição média (AUC) aos componentes do contraceptivo oral. Em outro estudo, a exposição ao etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente) quando administrado como adjuvante em pacientes em uso de ácido valpróico. Em ambos os estudos, Topamax® (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à noretindrona. Entretanto, nas doses entre 200-800 mg/dia, houve uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol e, nas doses de 50-200 mg/dia, não houve alteração significante dose-dependente na exposição ao etinilestradiol.
A significância clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes em uso de contraceptivos orais combinados e Topamax® . Deve-se solicitar a pacientes em uso de contraceptivos orais que relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais. A eficácia contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento de escape.

Lítio: Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para AUC) na exposição sistemática para o lítio durante a administração concomitante com topiramato 200 mg/dia. Nos pacientes com transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada durante o tratamento com topiramato em doses de 200 mg/dia; entretanto, foi observado aumento na exposição sistêmica (26% para AUC) depois de doses do topiramato de até 600 mg/dia. Os níveis do lítio devem ser monitorados quando co-administrados com topiramato.

Risperidona: os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando administrado concomitantemente com topiramato em doses escaladas de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução da risperidona (administrada em doses que variando de 1 a 6 mg/dia) na exposição sistêmica (16% e 33% para AUC no estado de equilíbrio nas 250 e 400 doses de mg/dia, respectivamente). Alterações mínimas na farmacocinética do total de partes ativas (risperidona mais 9-hidroxirisperidona) e nenhuma alteração para 9-hidroxirisperidona foi observada. Não houve mudança clínica significativamente na exposição sistemica do total de partes ativas da risperidona ou do topiramato, portanto esta interação não é provável ser de significância clínica.

Hidroclorotiazida: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário da hidroclorotiazida (25 mg a cada 24h) e do topiramato (96 mg a cada12h) quando administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados deste estudo indicaram que a Cmáx do topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao topiramato. A significância clínica desta alteração é desconhecida. A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato pode precisar de um ajuste da dose do topiramato. A farmacocinética da hidroclorotiazida no estado estacionário não foi influenciada significativamente pela administração concomitante do topiramato. Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio sérico após administração do topiramato ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a hidroclorotiazida e o topiramato foram administrados em combinação.

Metformina23: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética da metformina23 e do topiramato no estado de equilíbrio no plasma49 quando a metformina23 foi administrada isolada e quando a metformina23 e o topiramato foram administrados simultaneamente. Os resultados do estudo indicaram que a Cmax média e a AUC0-12 h média da metformina23 aumentaram em 18% e 25%, respectivamente, enquanto que o “clearance” médio diminuiu 20% quando a metformina23 foi co-administrada com topiramato. O topiramato não afeta o Tmax da metformina23. A significância clínica do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina23 não está clara. O “clearance” plasmático oral do topiramato parece ser reduzido quando administrado com metformina23. A extensão da alteração no “clearance” é desconhecida. A significância clínica do efeito da metformina23 na farmacocinética do topiramato não está clara. Quando Topamax® é administrado ou retirado em pacientes tratados com metformina23, deve-se ter especial atenção na monitorização rotineira para um controle adequado do diabetes27.

Pioglitazona: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário do topiramato e da pioglitazona quando administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15% na AUC, ss de pioglitazona sem alteração na Cmáx, ss foi observada. Este achado não foi estatisticamente significante. Além disso, reduções de 13% na Cmáx, ss e de 16% na AUC, ss do hidróxi-metabólito50 ativo foram observadas, assim como uma redução de 60% tanto na Cmáx, ss como na AUC, ss  do ceto-metabólito50 ativo foram observadas. A significância clínica destes achados é desconhecida. Quando Topamax® é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é associada ao tratamento com Topamax® , deve-se ter atenção especial à rotina de monitoramento dos pacientes para um controle adequado do estado diabético.

Gliburida: Um estudo de interação droga-droga conduzido nos pacientes com diabetes tipo 297 avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da gliburida (5 mg/dia) isolada e concomitantemente com topiramato (150 mg/dia). Houve uma redução de 25% na AUC da gliburida durante a administração do topiramato. A exposição sistêmica dos metabolitos45 ativos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) e 3-cis-hidróxi-gliburida (M2), também foram reduzidas em 13% e 15%, respectivamente. A farmacocinética no estado de equilíbrio do topiramato não foi afetada pela administração concomitante da gliburida. Quando o topiramato é adicionado a terapia da gliburida ou a gliburida é adicionada a terapia do topiramato, deve ser feita uma rotina de monitorização cuidadosa dos pacientes para o controle adequado do estado da sua doença diabética.

Outras Formas de Interação:
Agentes que predispõem à nefrolitíase
Topamax® pode aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com Topamax® , tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico98 que aumenta o risco de formação de cálculo62 renal43.

Ácido valpróico
A administração concomitante do topiramato e do ácido valpróico foi associada com hiperamonemia com ou sem encefalopatia99 nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isolada. Na maioria dos casos, os sintomas15 e os sinais14 cessaram com a descontinuação de uma ou outra droga. Este evento adverso não é devido a uma interação farmacocinética. Uma associação de hiperamonemia com monoterapia do topiramato ou do tratamento concomitante com outros antiepilépticos não foi estabelecida.

Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética: Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a interação medicamentosa farmacocinética potencial entre o topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx e na AUC como resultado das interações estão descritas a seguir. A segunda coluna (concentração do fármaco94 concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco94 concomitante listado na primeira coluna quando topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do topiramato) menciona como a co-administração do fármaco94 listado na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética  


Reações Adversas a Medicamentos

Dados de estudos clínicos
A segurança de Topamax® foi avaliada a partir de um banco de dados de estudos clínicos composto de 4.111 pacientes (3.182 tratados com Topamax® e 929 com placebo38) que participaram de 20 estudos duplo-cegos e 2.847 pacientes que participaram de 34 estudos abertos, respectivamente, para o tratamento de convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias, convulsões de início parcial, convulsões associadas à síndrome35 de Lennox-Gastaut, epilepsia4 ou enxaqueca5 de diagnóstico36 novo ou recente. As informações apresentadas neste item foram obtidas a partir de dados agrupados.

A maioria das reações adversas foi de gravidade leve a moderada.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo38, de terapia adjuvante para epilepsia4 – Pacientes adultos.

As Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com o Topamax® em estudos duplo-cegos, controlados por placebo38 de terapia adjuvante para epilepsia4 são apresentadas na Tabela 2. As RAMs com incidência60 >5% no intervalo de dose recomendado (200 a 400 mg/dia) em adultos em estudos duplo-cegos, controlados por placebo38 de terapia adjuvante para epilepsia4 em ordem decrescente de freqüência incluíram sonolência, tontura16, fadiga100, irritabilidade, perda de peso, bradipsiquismo, parestesia101, diplopia102, coordenação anormal, náusea18, nistagmo103, letargia104, anorexia105, disartria106, visão17 turva, diminuição do apetite, comprometimento de memória e diarréia82.



Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo38, de terapia adjuvante para epilepsia4 – Pacientes pediátricos
As RAMs relatadas em >2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topamax® (2 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados por placebo38 de terapia adjuvante para epilepsia4 são apresentadas na Tabela 3. As RAMs com incidência60 >5% no intervalo de dose recomendado (5 a 9 mg/Kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram diminuição do apetite, fadiga100, sonolência, letargia104, irritabilidade, distúrbio de atenção, perda de peso, agressão, erupção107 cutânea108, comportamento anormal, anorexia105, distúrbio do equilíbrio e constipação109.


Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de  monoterapia para epilepsia4 – Pacientes adultos
As RAMs relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com o TopamaxÒ em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia4 são apresentadas na Tabela 4. As RAMs que apresentaram incidência60 >5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de freqüência incluíram parestesia101, perda de peso, fadiga100, anorexia105, depressão, comprometimento da memória, ansiedade, diarréia82, astenia110, disgeusia e hipoestesia111.




Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia4 – Pacientes pediátricos
As RAMs relatadas em ≥2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topamax® (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia4 são apresentadas na Tabela 5. As RAMs com incidência60 >5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de freqüência incluíram perda de peso, parestesia101, diarréia82, distúrbio de atenção, pirexia112, e alopecia113.


Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo38, de profilaxia de enxaqueca5 – Pacientes adultos
As RAMs relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com o Topamax® em estudos duplo-cegos, controlados por placebo38 de profilaxia de enxaqueca5 são apresentadas na Tabela 6. As RAMs com incidência60 >5% na dose recomendada (100 mg/dia) em ordem decrescente de freqüência incluíram parestesia101, fadiga100, náusea18, diarréia82, perda de peso, disgeusia, anorexia105, diminuição do apetite, insônia, hipoestesia111, distúrbio de atenção, ansiedade, sonolência, e transtorno de linguagem expressiva.


Outros Dados de Estudos Clínicos
As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em <1% dos pacientes adultos tratados com o Topamax® ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes adultos tratados com o Topamax® são apresentadas na Tabela 7.


As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em <1% dos pacientes pediátricos tratados com o Topamax® ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos tratados com o Topamax® são apresentadas na Tabela 8.



Dados Pós-Comercialização
Os eventos adversos primeiramente identificados como RAMs durante a experiência pós-comercialização com o Topamax® estão mencionados na Tabelas 9. Na tabela, as freqüências são apresentadas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum

≥1/10

Comum

≥1/100 a <1/10

Incomum

≥1/1.000 a <1/100

Raro

≥1/10.000 a <1/1.000

Muito raro

<1/10.000, incluindo relatos isolados


Superdose

Sinais14 e sintomas15
Superdose de topiramato tem sido relatada. Sinais14 e sintomas15 incluem convulsão114, sonolência, distúrbio da fala, visão17 borrada, diplopia102, atividade mental prejudicada, letargia104, coordenação anormal, estupor, hipotensão115, dor abdominal, agitação, vertigem116 e depressão. As conseqüências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatados casos de óbitos após superdoses com diversas drogas, incluindo o topiramato.
Superdose com topiramato pode resultar em acidose metabólica78 grave (ver item “Precauções e Advertências”).
A maior superdose relatada com topiramato foi calculada  em 96-110 g e resultou em coma117 com duração de 20-24 horas seguido de recuperação total após 3 a 4 dias.

Tratamento
Medidas gerais de suporte são indicadas e uma tentativa deve ser feita para remover o fármaco94 não digerido do trato gastrintestinal utilizando lavagem gástrica118 ou carvão ativado. A hemodiálise52 é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. O paciente deve ser  bem hidratado.

Modo de Administrar Topamax® Cápsulas

As cápsulas de Topamax® podem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas e seu conteúdo misturado com alimento, de acordo com as instruções abaixo.

Você deve espalhar o conteúdo da cápsula de Topamax® sobre uma pequena quantidade (uma colher das de chá) de alimento pastoso como purê de maçã, sorvete, mingau, pudim ou iogurte.

Segure a cápsula na vertical, com a palavra “TOP” para cima.

Torça a porção clara da cápsula com cuidado, de preferência sobre o alimento que será administrado ao paciente.

Espalhe todo o conteúdo da cápsula sobre a colher com o alimento pastoso, certificando-se que a dose prescrita tenha sido adicionada ao alimento.

O alimento contendo o medicamento deve ser ingerido imediatamente, não devendo ser mastigado. A administração de líquidos ao paciente logo após a ingestão irá garantir que a mistura alimento/medicamento seja totalmente deglutida. IMPORTANTE: nunca guarde a mistura para uso posterior.


Topamax - Laboratório

JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos/SP
Tel: 08007011851

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Saiba mais em: Topamax
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
2 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
3 Açúcar: 1. Classe de carboidratos com sabor adocicado, incluindo glicose, frutose e sacarose. 2. Termo usado para se referir à glicemia sangüínea.
4 Epilepsia: Alteração temporária e reversível do funcionamento cerebral, que não tenha sido causada por febre, drogas ou distúrbios metabólicos. Durante alguns segundos ou minutos, uma parte do cérebro emite sinais incorretos, que podem ficar restritos a esse local ou espalhar-se. Quando restritos, a crise será chamada crise epiléptica parcial; quando envolverem os dois hemisférios cerebrais, será uma crise epiléptica generalizada. O paciente pode ter distorções de percepção, movimentos descontrolados de uma parte do corpo, medo repentino, desconforto no estômago, ver ou ouvir de maneira diferente e até perder a consciência - neste caso é chamada de crise complexa. Depois do episódio, enquanto se recupera, a pessoa pode sentir-se confusa e ter déficits de memória. Existem outros tipos de crises epilépticas.
5 Enxaqueca: Sinônimo de migrânea. É a cefaléia cuja prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento da enxaqueca envolve normalmente drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos.
6 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
7 Células Nervosas: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO.
8 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
9 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
10 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
11 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
12 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
13 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
14 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
15 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
16 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
17 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
18 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
19 Paladar: Paladar ou sabor. Em fisiologia, é a função sensorial que permite a percepção dos sabores pela língua e sua transmissão, através do nervo gustativo ao cérebro, onde são recebidos e analisados.
20 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
21 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
22 Costas:
23 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
24 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
25 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
26 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
27 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
28 Olhos:
29 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
30 GABA: GABA ou Ácido gama-aminobutírico é o neurotransmissor inibitório mais comum no sistema nervoso central.
31 Íons: Átomos ou grupos atômicos eletricamente carregados.
32 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
33 Amígdala: Designação comum a vários agregados de tecido linfoide, especialmente o que se situa à entrada da garganta; tonsila.
34 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
35 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
36 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
37 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
38 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
39 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
40 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
41 Cefaléias: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaléia ou dor de cabeça tensional, cefaléia cervicogênica, cefaléia em pontada, cefaléia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaléias ou dores de cabeça. A cefaléia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
42 Enxaquecas: Sinônimo de migrânea. É a cefaléia cuja prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento da enxaqueca envolve normalmente drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos.
43 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
44 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
45 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
46 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
47 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias
48 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
49 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
50 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
51 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
52 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
53 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
54 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
55 Agudo: Descreve algo que acontece repentinamente e por curto período de tempo. O oposto de crônico.
56 Deglutição: Passagem dos alimentos desde a boca até o esôfago; ação ou efeito de deglutir; engolir. É um mecanismo em parte voluntário e em parte automático (reflexo) que envolve a musculatura faríngea e o esfíncter esofágico superior.
57 Coadjuvante: Que ou o que coadjuva, auxilia ou concorre para um objetivo comum.
58 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
59 Refratárias: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
60 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
61 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
62 Cálculo: Formação sólida, produto da precipitação de diferentes substâncias dissolvidas nos líquidos corporais, podendo variar em sua composição segundo diferentes condições biológicas. Podem ser produzidos no sistema biliar (cálculos biliares) e nos rins (cálculos renais) e serem formados de colesterol, ácido úrico, oxalato de cálcio, pigmentos biliares, etc.
63 Flanco: 1. O lado (de qualquer coisa). Na anatomia humana, é cada um dos lados do corpo, dos quadris aos ombros. 2. Em construção, é a parte entre o baluarte e a cortina. 3. Em futebol, é o lado do campo. 4. Em geologia, é cada um dos lados de uma dobra. 5. Em termo militar, é a parte lateral de uma posição ou de uma tropa formada em profundidade.
64 Hipercalciúria: Eliminação de quantidade anormalmente grande de cálcio na urina.
65 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
66 Miopia: Incapacidade para ver de forma clara objetos que se encontram distantes do olho.Origina-se de uma alteração dos meios de refração do olho, alteração esta que pode ser corrigida com o uso de lentes especiais, e mais recentemente com o uso de cirurgia a laser.
67 Glaucoma: É quando há aumento da pressão intra-ocular e danos ao nervo óptico decorrentes desse aumento de pressão. Esses danos se expressam no exame de fundo de olho e por alterações no campo de visão.
68 Acuidade visual: Grau de aptidão do olho para discriminar os detalhes espaciais, ou seja, a capacidade de perceber a forma e o contorno dos objetos.
69 Câmara Anterior: Espaço localizado no olho, preenchido com humor aquoso, limitado anteriormente pela córnea e uma pequena porção da esclera, e posteriormente por uma pequena porção do corpo ciliar, pela íris e pela parte do cristalino que se apresenta através da pupila.
70 Hiperemia: Congestão sanguínea em qualquer órgão ou parte do corpo.
71 Pressão intraocular: É a medida da pressão dos olhos. É a pressão do líquido dentro do olho.
72 Midríase: Dilatação da pupila. Ela pode ser fisiológica, patológica ou terapêutica.
73 Efusão: 1. Saída de algum líquido ou gás; derramamento, espalhamento. 2. No sentido figurado, manifestação expansiva de sentimentos amistosos, de afeto, de alegria. 3. Escoamento de um gás através de uma pequena abertura, causado pela agitação térmica das moléculas do gás. 4. Derramamento de lava relativamente fluida sobre a superfície terrestre.
74 Cristalino: 1. Lente gelatinosa, elástica e convergente que focaliza a luz que entra no olho, formando imagens na retina. A distância focal do cristalino é modificada pelo movimento dos músculos ciliares, permitindo ajustar a visão para objetos próximos ou distantes. Isso se chama de acomodação do olho à distância do objeto. 2. Diz-se do grupo de cristais cujos eixos cristalográficos são iguais nas suas relações angulares gerais constantes 3. Diz-se de rocha constituída quase que totalmente por cristais ou fragmentos de cristais 4. Diz-se do que permite que passem os raios de luz e em consequência que se veja através dele; transparente. 5. Límpido, claro como o cristal.
75 Íris: Membrana arredondada, retrátil, diversamente pigmentada, com um orifício central, a pupila, que se situa na parte anterior do olho, por trás da córnea e à frente do cristalino. A íris é a estrutura que dá a cor ao olho. Ela controla a abertura da pupila, regulando a quantidade de luz que entra no olho.
76 Etiologia: 1. Ramo do conhecimento cujo objeto é a pesquisa e a determinação das causas e origens de um determinado fenômeno. 2. Estudo das causas das doenças.
77 Sequelas: 1. Na medicina, é a anomalia consequente a uma moléstia, da qual deriva direta ou indiretamente. 2. Ato ou efeito de seguir. 3. Grupo de pessoas que seguem o interesse de alguém; bando. 4. Efeito de uma causa; consequência, resultado. 5. Ato ou efeito de dar seguimento a algo que foi iniciado; sequência, continuação. 6. Sequência ou cadeia de fatos, coisas, objetos; série, sucessão. 7. Possibilidade de acompanhar a coisa onerada nas mãos de qualquer detentor e exercer sobre ela as prerrogativas de seu direito.
78 Acidose metabólica: A acidose metabólica é uma acidez excessiva do sangue caracterizada por uma concentração anormalmente baixa de bicarbonato no sangue. Quando um aumento do ácido ultrapassa o sistema tampão de amortecimento do pH do organismo, o sangue pode acidificar-se. Quando o pH do sangue diminui, a respiração torna-se mais profunda e mais rápida, porque o corpo tenta liberar o excesso de ácido diminuindo o volume do anidrido carbônico. Os rins também tentam compensá-lo por meio da excreção de uma maior quantidade de ácido na urina. Contudo, ambos os mecanismos podem ser ultrapassados se o corpo continuar a produzir excesso de ácido, o que conduz a uma acidose grave e ao coma. A gasometria arterial é essencial para o seu diagnóstico. O pH está baixo (menor que 7,35) e os níveis de bicarbonato estão diminuídos (<24 mmol/l). Devido à compensação respiratória (hiperventilação), o dióxido de carbono está diminuído e o oxigênio está aumentado.
79 Alcalose: Desequilíbrio do meio interno, produzido por uma diminuição na concentração de íons hidrogênio ou aumento da concentração de bases orgânicas nos líquidos corporais.
80 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
81 Acidose: Desequilíbrio do meio interno caracterizado por uma maior concentração de íons hidrogênio no organismo. Pode ser produzida pelo ganho de substâncias ácidas ou perda de substâncias alcalinas (básicas).
82 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
83 Sequela: 1. Na medicina, é a anomalia consequente a uma moléstia, da qual deriva direta ou indiretamente. 2. Ato ou efeito de seguir. 3. Grupo de pessoas que seguem o interesse de alguém; bando. 4. Efeito de uma causa; consequência, resultado. 5. Ato ou efeito de dar seguimento a algo que foi iniciado; sequência, continuação. 6. Sequência ou cadeia de fatos, coisas, objetos; série, sucessão. 7. Possibilidade de acompanhar a coisa onerada nas mãos de qualquer detentor e exercer sobre ela as prerrogativas de seu direito.
84 Suplementação: Que serve de suplemento para suprir o que falta, que completa ou amplia.
85 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
86 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
87 Congênitas: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
88 Lábio leporino: Alteração congênita na qual existe uma solução de continuidade no palato (céu da boca), que comunica a cavidade oral à nasal. Pode ser total (quando o palato duro, que é ósseo, está envolvido) ou parcial (quando apenas as partes moles, como lábios, gengiva, mucosas estão envolvidas).
89 Hipospádia: Deformação congênita das vias urinárias, na qual a abertura da uretra se encontra na face inferior ou ventral do pênis ou, na mulher, dentro da vagina.
90 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
91 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
92 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
93 Útero: Orgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.
94 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
95 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
96 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
97 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
98 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
99 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.
100 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
101 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
102 Diplopia: Visão dupla.
103 Nistagmo: Movimento involuntário, rápido e repetitivo do globo ocular. É normal dentro de certos limites diante da mudança de direção do olhar horizontal. Porém, pode expressar doenças neurológicas ou do sistema de equilíbrio.
104 Letargia: Em psicopatologia, é o estado de profunda e prolongada inconsciência, semelhante ao sono profundo, do qual a pessoa pode ser despertada, mas ao qual retorna logo a seguir. Por extensão de sentido, é a incapacidade de reagir e de expressar emoções; apatia, inércia e/ou desinteresse.
105 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
106 Disartria: Distúrbio neurológico caracterizado pela incapacidade de articular as palavras de maneira correta (dificuldade na produção de fonemas). Entre as suas principais causas estão as lesões nos nervos centrais e as doenças neuromusculares.
107 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
108 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
109 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
110 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
111 Hipoestesia: Perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo.
112 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
113 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
114 Convulsão: Episódio agudo caracterizado pela presença de contrações musculares espasmódicas permanentes e/ou repetitivas (tônicas, clônicas ou tônico-clônicas). Em geral está associada à perda de consciência e relaxamento dos esfíncteres. Pode ser devida a medicamentos ou doenças.
115 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
116 Vertigem: Alucinação de movimento. Pode ser devido à doença do sistema de equilíbrio, reação a drogas, etc.
117 Coma: 1. Alteração do estado normal de consciência caracterizado pela falta de abertura ocular e diminuição ou ausência de resposta a estímulos externos. Pode ser reversível ou evoluir para a morte. 2. Presente do subjuntivo ou imperativo do verbo “comer.“
118 Lavagem gástrica: É a introdução, através de sonda nasogástrica, de líquido na cavidade gástrica, seguida de sua remoção.

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