GLUCOVANCE¹

Composição - GLUCOVANCE¹

Cada comprimido revestido de GLUCOVANCE® 250 mg/1,25 mg contém:Cloridrato de metformina² 250,00 mg
Glibenclamida 1,25 mg
(Excipientes: polividona, croscarmelose de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, opadry amarelo).
Cada comprimido revestido de GLUCOVANCE® 500 mg/2,5 mg contém:
Cloridrato de metformina² 500,00 mg
Glibenclamida 2,50 mg
(Excipientes: polividona, croscarmelose de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, opadry laranja).
Cada comprimido revestido de GLUCOVANCE® 500 mg/5 mg contém:
Cloridrato de metformina² 500,00 mg
Glibenclamida 5,00 mg
(Excipientes: polividona, croscarmelose de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, opadry amarelo).

Informação ao paciente - GLUCOVANCE¹

Ação esperada do medicamento
GLUCOVANCE® atua diminuindo os níveis de açúcar³ (glicose⁴) sangüíneo, em pacientes com diabetes tipo 2⁵.
Cuidados de armazenamento
Guardar o produto em temperatura ambiente (entre 15o e 30oC), protegido da umidade.
Prazo de validade
24 meses, contado a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa. Este prazo corresponde à validade do produto em condições adequadas de conservação. Este, como qualquer outro medicamento, não deve ser usado após vencido o prazo de validade ou caso suas características físicas estejam alteradas. Ao comprar um medicamento verifique se sua embalagem está íntegra.
Gravidez⁶ e lactação⁷
Não se recomenda o uso de GLUCOVANCE® em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Na gravidez⁶, seu uso somente é indicado se julgado, pelo médico, absolutamente indispensável, devendo ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do parto; na lactação⁷, o médico deve decidir entre a amamentação⁸ ou a administração de GLUCOVANCE®, considerando a importância do medicamento para a mãe.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez⁶ na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração
GLUCOVANCE® é um medicamento que somente deve ser usado sob cuidadoso acompanhamento médico; seu uso inadequado pode trazer conseqüências graves para a saúde do paciente.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento.
Interrupção do tratamento
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
As reações adversas mais comuns devidas ao uso de GLUCOVANCE®, quase sempre de intensidades leve a moderada, são diarréia⁹, dor na barriga, enjôo, vômitos¹⁰, azia, aumento na formação de gases intestinais e gosto metálico.
Tontura¹¹, tremor, sudorese¹² e sensação de fome incomum são sintomas¹³ de hipoglicemia¹⁴ e devem ser comunicados ao médico.
Caso surjam, repentinamente, mal estar, dores musculares, dificuldade respiratória, sonolência, desconforto gastrointestinal incomum, ou batimentos cardíacos mais lentos ou irregulares, o tratamento com GLUCOVANCE® deve ser interrompido e informado o médico imediatamente.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Ingestão concomitante com outras substâncias
GLUCOVANCE® deve ser administrado junto às refeições. Não se recomenda a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento com GLUCOVANCE®.
Contra-indicações e Precauções
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
GLUCOVANCE® é contra-indicado em pacientes alérgicos a qualquer componente de sua formulação, em pacientes com qualquer disfunção ou doença renal¹⁵, em pacientes com doença cardíaca grave e naqueles com acidose¹⁶ metabólica.
Não tome remédio sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Informação técnica - GLUCOVANCE¹

GLUCOVANCE® contém em sua formulação glibenclamida e cloridrato de metformina², dois agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares, usados no controle glicêmico em pacientes com diabetes¹⁷ do tipo 2.A glibenclamida (ou gliburida) é uma droga hipoglicemiante¹⁸ oral, do grupo das Sulfoniluréias¹⁹, cujo nome químico é
1 - [ [ p- [ 2 - (5 - cloro - o -anisamido) etil ] fenil ] sulfonil ] - 3 - ciclohexiluréia.
O cloridrato de metformina² é uma droga hipoglicemiante¹⁸ oral, do grupo das biguanidas²⁰, cujo nome químico é cloridrato de 1,1 - dimetil biguanida.

Mecanismo de ação - GLUCOVANCE¹

A glibenclamida reduz o nível sangüíneo de glicose⁴ inicialmente pela estimulação da liberação de insulina²¹ pelo pâncreas²², um efeito dependente do funcionamento de células beta das ilhotas²³ pancreáticas. O mecanismo pelo qual a glibenclamida reduz a glicose sangüínea²⁴ durante sua administração a longo prazo não foi definitivamente estabelecido. Durante a administração crônica de glibenclamida em pacientes com diabetes tipo 2⁵, o seu efeito redutor sobre a glicose sangüínea²⁴ persiste, a despeito de um gradual declínio da resposta secretória de insulina²¹ à droga. Efeitos extra-pancreáticos podem estar envolvidos no mecanismo de ação das drogas hipoglicemiantes²⁵ do grupo das sulfoniluréias¹⁹.
O cloridrato de metformina² é um agente anti-hiperglicemiante oral que melhora a tolerância à glicose⁴ em pacientes com diabetes tipo 2⁵, reduzindo tanto a glicose⁴ plasmática em jejum quanto a glicose⁴ plasmática pós-prandial. O cloridrato de metformina² reduz a produção de glicose⁴ hepática, reduz a absorção intestinal de glicose⁴ e melhora a sensibilidade à insulina²¹, aumentando a captação e utilização periféricas da glicose⁴.
Estudos clínicos duplo-cegos e randomizados com GLUCOVANCE® 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 2⁵ ( a) não satisfatoriamente controlados somente com dieta e exercícios, b) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose máxima de uma sulfoniluréia, e c) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose próxima da máxima de metformina²), evidenciaram o comportamento sinérgico da glibenclamida e da metformina² quando administradas conjuntamente, numa formulação dose-fixa como GLUCOVANCE®: este tratamento proporcionou maiores reduções na HbA1c²⁶ (hemoglobina glicosilada²⁷) FPG (glicose⁴ plasmática em jejum) e PPG (glicose⁴ plasmática pós-prandial), quando comparado com a administração de glibenclamida e metformina² isoladamente.

Farmacocinética - GLUCOVANCE¹

A glibenclamida é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, com concentrações plasmáticas de pico sendo alcançadas dentro de 2 a 4 horas e observando-se baixos, mas detectáveis, níveis em 24 horas. Liga-se extensivamente às proteínas²⁸ plasmáticas. A absorção pode ser mais lenta em pacientes hiperglicêmicos e pode diferir de acordo com o tamanho das partículas da matéria prima usada na fabricação do produto. É metabolizada, quase que completamente, no fígado²⁹ e seu principal metabólito é muito pouco ativo. Aproximadamente 50% de uma dose oral é excretada na urina³⁰ e 50%, por via biliar, nas fezes.O cloridrato de metformina² é lenta e incompletamente absorvido do trato gastrointestinal; a biodisponibilidade de uma dose única de 500 mg é reportada ser de 50 a 60%, observando-se alguma redução se ingerida com alimentos. Liga-se muito pouco às proteínas²⁸ plasmáticas, sendo excretado na urina³⁰, de forma inalterada. Sua meia-vida de eliminação plasmática é de 2 a 6 horas, após administração oral.
Em estudos da biodisponibilidade de GLUCOVANCE® 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, as AUCs (curvas de concentração plasmática x tempo) médias do seu componente glibenclamida foram 18% e 7%, respectivamente, maiores que aquela da glibenclamida co-administrada com metformina² em formulações isoladas. Considerando-se o mesmo parâmetro farmacocinético (AUC), o componente metformina² de GLUCOVANCE® foi bioequivalente à metformina² co-administrada com glibenclamida em formulações isoladas.
Após administração de um único comprimido de GLUCOVANCE® 500 mg/5 mg com uma solução de glicose⁴ a 20%, ou com uma de solução de glicose⁴ a 20% e alimento, não se observou efeito do alimento sobre a Cmáx (nível plasmático máximo alcançado) mas sim um relativamente pequeno efeito, para maior, do alimento sobre a AUC do componente glibenclamida. O Tmáx (tempo para o pico de concentração plasmática) para o componente Glibenclamida foi reduzido de 7,5 horas para 2,75 horas, com alimento, quando comparado aquele, do mesmo componente, quando o comprimido de GLUCOVANCE® foi administrado em jejum com uma solução de glicose⁴ a 20%. Não se observou efeito do alimento sobre a farmacocinética do componente metformina² de GLUCOVANCE®.

Indicações - GLUCOVANCE¹

GLUCOVANCE® é indicado como terapia inicial, juntamente com dieta e exercícios, para melhorar o controle glicêmico em pacientes portadores de diabetes mellitus³¹ não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes¹⁷ do tipo 2), cuja hiperglicemia³² não é satisfatoriamente controlada somente com dieta e exercícios.
GLUCOVANCE® é indicado como terapia de segunda linha, em pacientes portadores de diabetes mellitus³¹ não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes tipo 2⁵), quando não se obtém um controle glicêmico adequado com dieta, exercícios e tratamento inicial com uma sulfoniluréia ou metformina².

Contra-indicações - GLUCOVANCE¹

Conhecida hipersensibilidade a qualquer componente da formulação de GLUCOVANCE®; doença ou disfunção renal¹⁵ (sugerida por níveis de creatinina³³ sérica > 1,5 mg/dl³⁴ em homens e > 1,4 mg/dl³⁴ em mulheres, ou clearance de creatinina³³ anormal), inclusive quando resultante de condições tais como colapso cardiovascular (shock), infarto³⁵ agudo³⁶ do miocárdio ou septicemia³⁷ (ver os itens Cuidados e Precauções); insuficiência cardíaca congestiva³⁸ requerendo tratamento farmacológico, e acidose¹⁶ metabólica aguda ou crônica, incluindo ceto-acidose¹⁶ diabética com ou sem coma³⁹ (ceto-acidose¹⁶ diabética deve ser tratada com insulina²¹).

Precauções e Advertências - GLUCOVANCE¹

CuidadosAcidose lática
A acidose¹⁶ lática é uma rara, mas séria, complicação metabólica que pode ocorrer em conseqüência da acumulação de metformina² durante o tratamento com GLUCOVANCE®; quando ela ocorre, é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose¹⁶ lática pode também ocorrer em associação com algumas condições patofisiológicas, incluindo o próprio diabetes mellitus³¹, e sempre que existam significativas hipoperfusão e hipoxemia tissulares. A acidose¹⁶ lática é caracterizada por níveis sangüíneos elevados de lactato ( > 5 mmol/l⁴⁰), pH sangüíneo diminuído, distúrbios eletrolíticos com um hiato (gap) aniônico aumentado, e uma relação lactato/piruvato aumentada. Quando a metformina² está implicada como causa de acidose¹⁶ lática, níveis plasmáticos da droga > 5µg/ml são, geralmente, encontrados.
A incidência⁴¹ informada de acidose¹⁶ lática em pacientes recebendo cloridrato de metformina² é muito baixa (aproximadamente 0.03 casos / 1000 pacientes-ano, com aproximadamente 0.015 casos fatais / 1000 pacientes/ano). Os casos reportados têm ocorrido principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal⁴² importante, incluindo doença renal¹⁵ intrínseca e hipoperfusão renal¹⁵, freqüentemente no contexto de problemas médico-cirúrgicos múltiplos e concomitantes e igualmente múltiplos e concomitantes medicamentos. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva³⁸ requerendo tratamento farmacológico, em particular aqueles com insuficiência cardíaca congestiva³⁸ aguda ou instável, de risco para hipoperfusão e hipoxemia, apresentam risco aumentado de desenvolverem acidose¹⁶ lática. O risco de acidose¹⁶ lática pode, assim, ser significativamente diminuído monitorando-se regularmente a função renal¹⁵ dos pacientes tratados com metformina² e utilizando-se a dose efetiva mínima da droga. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado de cuidadoso monitoramento da função renal¹⁵.
O tratamento com GLUCOVANCE® não deve ser iniciado em pacientes com 80 anos ou mais de idade, a não ser que a medida do clearance da creatinina³³ demonstre que a função renal¹⁵ não está reduzida, uma vez que estes pacientes são mais suscetíveis de desenvolver acidose¹⁶ lática. O tratamento com GLUCOVANCE® deve ser imediatamente interrompido na presença de qualquer condição associada com hipoxemia, desidratação⁴³ ou septicemia³⁷. Uma vez que a diminuição da função hepática pode limitar significativamente a capacidade do organismo de eliminação de lactato, deve-se evitar o uso de GLUCOVANCE® em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática. Os pacientes devem ser prevenidos contra o consumo excessivo, agudo³⁶ ou crônico⁴⁴, de álcool, quando em tratamento com GLUCOVANCE®, uma vez que o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina² sobre o metabolismo⁴⁵ dos lactatos. GLUCOVANCE® deve ser temporariamente descontinuado antes do uso de qualquer contraste radiológico intravascular e em caso de qualquer procedimento cirúrgico (ver também Precauções).
O início da acidose¹⁶ lática é, freqüentemente súbito, acompanhado somente de sintomas¹³ não-específicos, tais como mal-estar, mialgias, dificuldade respiratória, sonolência e desconforto abdominal. Em quadros mais avançados podem se associar aos sinais⁴⁶ anteriores, hipotermia⁴⁷, hipotensão⁴⁸ e bradiarritmias persistentes. O paciente e seu médico devem estar informados da possível importância de tais sintomas¹³ e o paciente deve estar instruído a informar o médico imediatamente se eles ocorrerem (ver também Precauções). GLUCOVANCE® deve ser interrompido até que a situação se esclareça. A determinação dos eletrólitos séricos, cetonas, glicose⁴ sanguínea e, se indicado, pH sangüíneo, nível de lactato e às vezes os níveis sangüíneos de metformina² podem ser úteis. Uma vez que um paciente está estabilizado em determinado nível de dose de GLUCOVANCE®, sintomas¹³ gastrointestinais, que são mais comuns no início da terapia com metformina², podem não estar relacionados à droga; a ocorrência tardia de sintomas¹³ gastrointestinais pode ser devida à acidose¹⁶ lática ou outra doença séria.
Níveis de lactato em plasma⁴⁹ venoso em jejum acima do limite superior normal mas menores que 5 mmol/l⁴⁰ em pacientes fazendo uso de GLUCOVANCE®, podem não necessariamente indicar a iminência de acidose¹⁶ lática, podendo ser explicados por outros mecanismos, tais como diabetes¹⁷ insuficientemente controlado ou obesidade⁵⁰, atividade física excessiva ou problemas técnicos na manipulação das amostras (ver também Precauções).
Deve-se suspeitar de acidose¹⁶ lática em qualquer paciente diabético com acidose¹⁶ metabólica sem evidência de ceto-acidose¹⁶ (cetonúria⁵¹ e cetonemia).
A acidose¹⁶ lática é uma emergência médica que deve ser tratada em um hospital. Em um paciente com acidose¹⁶ lática que esteja fazendo uso de GLUCOVANCE®, o produto deve ser imediatamente descontinuado, bem como imediatamente instituídas medidas gerais de suporte. Uma vez que o cloridrato de metformina² é dializável (com um clearance de até 170 ml/min sob boas condições hemodinâmicas) recomenda-se imediata hemodiálise⁵² para corrigir a acidose¹⁶ e remover a metformina² acumulada. Este procedimento freqüentemente resulta em pronta reversão dos sintomas¹³ e recuperação do paciente (ver também Contra-indicações e Precauções).

Precauções Geral - GLUCOVANCE¹

Hipoglicemia¹⁴
GLUCOVANCE® é capaz de produzir hipoglicemia¹⁴ ou sintomas¹³ hipoglicêmicos (obnubilação, vertigem⁵³, tremor, sudorese¹² e sensação de fome); portanto, uma correta seleção de pacientes, doses e instruções são importantes para evitar potenciais episódios hipoglicêmicos. O risco de hipoglicemia¹⁴ apresenta-se aumentado quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercícios vigorosos não são compensados com adequada suplementação calórica, ou durante uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes²⁵ ou etanol. Insuficiência renal⁴² ou hepática podem causar elevação dos níveis das drogas, tanto da glibenclamida quanto do cloridrato de metformina² e a insuficiência hepática⁵⁴ pode também diminuir a capacidade gliconeogênica, fatos que aumentam o risco de reações hipoglicêmicas. Pacientes idosos, debilitados ou mal-nutridos e aqueles com insuficiência⁵⁵ supra-renal⁵⁶ ou hipofisária, ou intoxicação alcoólica, são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. Pode-se ter dificuldade de reconhecer a hipoglicemia¹⁴ no paciente idoso e naqueles que estejam usando bloqueadores beta-adrenérgicos.
Cloridrato de metformina²
Monitoramento da função renal¹⁵
Sabe-se que a metformina² é substancialmente excretada pelo rim⁵⁷, e o risco de acumulação da metformina² e acidose¹⁶ lática aumenta com o grau de insuficiência⁵⁵ da função renal¹⁵. Assim, pacientes com níveis de creatinina³³ sérica acima do limite normal superior para a idade, não devem ser tratados com GLUCOVANCE®. Em pacientes com idade avançada, GLUCOVANCE® deve ser cuidadosamente titulado para se estabelecer a dose mínima para um adequado efeito glicêmico, uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal¹⁵. Em pacientes idosos, particularmente naqueles com idades > 80 anos, a função renal¹⁵ deve ser regularmente monitorada e, como regra geral, não deve ser administrada a dose máxima de GLUCOVANCE® (ver Cuidados e Posologia). Antes de se iniciar o tratamento com GLUCOVANCE®, e subseqüentemente pelo menos uma vez ao ano, a função renal¹⁵ deve ser avaliada e determinada como normal. Em pacientes nos quais se antecipa o desenvolvimento de uma disfunção renal¹⁵, a função renal¹⁵ deve ser avaliada mais freqüentemente e o tratamento com GLUCOVANCE® descontinuado caso se faça presente evidência de insuficiência renal⁴².
Uso concomitante de medicamentos que podem afetar a função renal¹⁵ ou a disponibilidade da metformina².
O uso concomitante de medicamentos que possam afetar a função renal¹⁵ ou causar alteração hemodinâmica significativa, ou que possam interferir com a disponibilidade da metformina², tais como drogas catiônicas que são eliminadas por secreção tubular renal¹⁵ (ver Interações com outras drogas), devem ser usadas com cautela.
Estudos radiológicos envolvendo o uso de contrastes iodados intravasculares.
A administração de contrastes intravasculares à base de materiais iodados pode provocar alteração aguda da função renal¹⁵ e tem sido associada com acidose¹⁶ lática em pacientes recebendo metformina² (ver Contra-indicações). Assim, em pacientes nos quais se planeja quaisquer estudos desta natureza, GLUCOVANCE® deve ser temporariamente descontinuado à época ou antes do procedimento, mantida esta descontinuação nas 48 horas subseqüentes ao mesmo e somente reinstituído o tratamento após reavaliação da função renal¹⁵, que deve mostrar-se normal.
Estados de hipóxia⁵⁸
Colapso cardiovascular (shock) de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva³⁸ aguda, infarto³⁵ agudo³⁶ do miocárdio, e outras condições caracterizadas por hipoxemia, têm sido associadas com acidose¹⁶ lática e podem também causar azotemia pré-renal¹⁵. Quando tais eventos ocorrem em pacientes submetidos à terapia com GLUCOVANCE®, esta deve ser descontinuada imediatamente.
Procedimentos cirúrgicos
A terapia com GLUCOVANCE® deve ser temporariamente suspensa quando de qualquer procedimento cirúrgico (exceto pequenos procedimentos, não associados com restrição da ingesta de alimentos e líquidos) e não deve ser reinstituída até que a alimentação oral do paciente tenha sido restabelecida e a função renal¹⁵ tenha sido avaliada como normal.
Ingestão de álcool
O álcool é conhecido por potencializar o efeito da metformina² sobre o metabolismo⁴⁵ dos lactatos. Os pacientes, portanto, devem ser prevenidos contra o consumo de álcool, agudo³⁶ ou crônico⁴⁴, enquanto tratados com GLUCOVANCE®. O álcool pode também aumentar o risco de hipoglicemia¹⁴, devido a seu efeito sobre a atividade gliconeogênica do fígado²⁹.
Insuficiência hepática⁵⁴
Uma vez que a insuficiência⁵⁵ da função hepática tem sido associada com alguns casos de acidose¹⁶ lática, deve-se evitar o uso de GLUCOVANCE® em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.
Níveis de Vit. B12
Em estudos clínicos controlados com metformina², de seis meses ou mais de duração, observou-se, em alguns pacientes (aproximadamente 7% deles), uma diminuição dos níveis séricos de Vit. B12, sem manifestações clínicas. Tal fato, possivelmente devido à interferência da metformina² sobre a absorção da Vit. B12 do complexo Fator intrínseco - B12, é entretanto, muito raramente associado com anemia⁵⁹ e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina² ou suplementação de Vit. B12. Recomenda-se determinação anual dos parâmetros hematológicos em pacientes tratados com metformina² e qualquer anormalidade aparente deve ser apropriadamente investigada e tratada (Ver Testes laboratoriais).
Certos indivíduos (aqueles com inadequada ingestão ou absorção de Vit. B12 ou cálcio) parecem ser predispostos a apresentar níveis subnormais de Vit. B12. Nestes pacientes, pode ser útil determinar-se os níveis séricos de Vit. B12 duas a três vezes ao ano.
Alteração no quadro clínico de pacientes com diabetes tipo 2⁵ previamente controlado
Um paciente com diabetes tipo 2⁵, previamente bem controlado com metformina², que desenvolve anormalidades laboratoriais ou queixa clínica (especialmente queixa vaga e pobremente definida), deve ser imediatamente avaliado para evidência de cetoacidose ou acidose¹⁶ lática. A avaliação deve incluir eletrólitos séricos e cetonas, glicose sangüínea²⁴ e, se indicado, pH sangüíneo e níveis sangüíneos de lactatos, piruvatos e metformina². Em caso de ocorrência de qualquer forma de acidose¹⁶, GLUCOVANCE® deve ser imediatamente interrompido e instituídas outras medidas corretivas apropriadas (ver também Cuidados).
Testes laboratoriais
Determinações periódicas da glicose sangüínea²⁴ em jejum e da hemoglobina glicosilada²⁷ (HbA1c²⁶) devem ser realizadas para monitorar a resposta terapêutica.
Deve-se realizar o monitoramento inicial e periódico (pelo menos uma vez ao ano) dos parâmetros hematológicos (hemoglobina⁶⁰/hematócrito⁶¹ e contagem de células) e da função renal¹⁵ (creatinina³³ sérica). Ainda que anemia megaloblástica⁶² seja observada raramente nos pacientes tratados com metformina², em caso de ser suspeitada deve-se excluir deficiência de Vit. B12.
Gravidez⁶
Efeitos teratogênicos
Informações recentes sugerem fortemente que níveis de glicose sangüínea²⁴ anormais durante a gravidez⁶ estão associados com uma alta incidência⁴¹ de anormalidades congênitas. Os especialistas recomendam que, durante a gravidez⁶, deve ser usada a insulina²¹ para manter a glicose sangüínea²⁴ tão próxima do normal quanto possível.
Não existem adequados e bem controlados estudos em mulheres grávidas com GLUCOVANCE® ou com seus constituintes (metformina² e glibenclamida), considerados isoladamente. Igualmente, não foram realizados estudos em animais com GLUCOVANCE®. Os dados referidos em seguida são baseados em estudos realizados com a metformina² e a glibenclamida isoladamente.
Glibenclamida
Foram realizados estudos sobre a reprodução em ratos e coelhos com doses até quinhentas vezes a dose humana diária máxima recomendada de 20 mg de glibenclamida, com base em comparações das áreas das superfícies corporais, que não revelaram evidências de prejuízos à fertilidade ou danos ao feto devidos à glibenclamida.
Cloridrato de metformina²
A metformina² não foi teratogênica em ratos ou coelhos em doses até 600 mg/kg/dia. Esta dose corresponde a uma exposição de cerca de seis e duas vezes a dose humana diária máxima recomendada de 2000mg de metformina², respectivamente, com base em comparações das áreas das superfícies corporais. A determinação das concentrações fetais demonstrou que a placenta se constituiu numa barreira parcial à metformina².
Uma vez que os estudos em animais, sobre reprodução, não são sempre preditivos da resposta humana, GLUCOVANCE® não deve ser usado durante a gravidez⁶, a menos que absolutamente necessário.
Efeitos não-teratogênicos
Têm sido observados casos de hipoglicemia¹⁴ severa prolongada (4 a 10 dias) em recém-nascidos de mães em tratamento com sulfoniluréias¹⁹. Este fato tem ocorrido mais freqüentemente com o uso de agentes com meias-vidas prolongadas. Conforme dito anteriormente, não se recomenda o uso de GLUCOVANCE® durante a gravidez⁶. Entretanto, se usado, deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do parto.
Lactação⁷
Embora não se conheça se a glibenclamida é excretada no leite humano, algumas sulfoniluréias¹⁹ são conhecidas por serem excretadas por esta via. Estudos em ratos lactentes⁶³ mostraram que a metformina² é excretada no leite e alcança níveis comparados aqueles do plasma⁴⁹. Estudos similares não foram conduzidos em mulheres lactantes⁶⁴. Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia¹⁴ no lactente⁶⁵, uma decisão deve ser tomada, de descontinuação da amamentação⁸ ou da administração de GLUCOVANCE®, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. Caso GLUCOVANCE® seja descontinuado e somente dieta seja insuficiente para controlar a glicose sangüínea²⁴, deve ser considerada a terapia insulínica.
Uso pediátrico
Não foi estabelecida a segurança e eficácia de GLUCOVANCE® em pacientes pediátricos.

Interações medicamentosas - GLUCOVANCE¹

Interações com outras drogasGLUCOVANCE®
Certas drogas tendem a produzir hiperglicemia³² e podem levar à perda do controle da glicose sangüínea²⁴. Estas drogas incluem as tiazidas e outros diuréticos⁶⁶, corticoesteróides, fenotiazinas, medicamentos para tireóide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoina, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais drogas são administradas a paciente em tratamento com GLUCOVANCE®, aquele deve ser cuidadosamente observado para descontrole da glicose sangüínea²⁴; quando retiradas, o paciente deve, igualmente, ser observado com cuidado com vistas à possibilidade de ocorrência de hipoglicemia¹⁴. A metformina² liga-se pouco às proteínas²⁸ plasmáticas e é, assim, pouco provável que venha a interagir com drogas altamente ligadas às proteínas²⁸ plasmáticas, tais como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, quando comparada às sulfoniluréias¹⁹, que ligam-se extensivamente às proteínas²⁸ séricas.
Glibenclamida
A ação hipoglicêmica das sulfoniluréias¹⁹ pode ser potencializada por certas drogas, incluindo-se os agentes anti-inflamatórios não-esteróides e outras drogas que ligam-se altamente às proteínas²⁸ séricas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecida, cumarínicos, inibidores da monoamino-oxidase e agentes bloqueadores beta-adrenérgicos. Quando tais drogas são administradas a paciente recebendo GLUCOVANCE®, este deve ser cuidadosamente observado para hipoglicemia¹⁴; quando retiradas, o paciente deve, igualmente, ser observado com cuidado com vistas à possibilidade de ocorrência de descontrole da glicose sangüínea²⁴.
Uma possível interação entre glibenclamida e ciprofloxacina, um antibiótico do grupo das fluoroquinolonas, tem sido reportada, resultando em uma potencialização da ação hipoglicêmica da glibenclamida. O mecanismo desta interação não é conhecido. Uma interação potencial entre miconazol oral e agentes hipoglicemiantes orais⁶⁷, provocando severa hipoglicemia¹⁴, tem sido reportada. Não se sabe se esta interação ocorre também com preparações intravenosas, tópicas ou vaginais de miconazol.
Cloridrato de metformina²
Furosemida
Estudo de dose única da interação metformina²-furosemida, em voluntários sadios, demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambas as drogas, quando co-administradas, são afetados. A Furosemida aumentou a Cmáx plasmática e sangüínea da metformina² em 22% e a AUC sangüínea em 15%, sem qualquer alteração significativa no clearance renal¹⁵ da metformina². Quando administrada com metformina², a Cmáx e a AUC da furosemida mostraram-se 31% e 12% menores, respectivamente, comparando-se com sua administração isolada, e a sua meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem qualquer alteração significativa no clearance renal¹⁵ da furosemida. Não se dispõe de informações acerca da interação metformina²-furosemida quando co-administradas cronicamente.
Nifedipino
Estudo de dose única da interação metformina²-nifedipino, em voluntários sadios, demonstrou que a co-administração de nifedipino aumentou a Cmáx e a AUC plasmática da metformina² em 20% e 9% respectivamente, aumentando também a quantidade da droga excretada na urina³⁰. O Tmáx e a meia-vida não foram afetados. Nifedipino parece aumentar a absorção da metformina². A metformina² apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.
Drogas catiônicas
Drogas catiônicas (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterene, trimetoprima e vancomicina) que são eliminadas por secreção tubular renal¹⁵, teoricamente apresentam potencial para interação com a metformina² por competirem por sistemas de transporte tubulares renais comuns. Tal interação entre a metformina² e a cimetidina oral foi observada em voluntários sadios, tanto em estudos da interação com dose única quanto com doses múltiplas, com um aumento de 60% no pico plasmático de metformina² e nas concentrações sangüíneas totais e um aumento de 40% na AUC da metformina² no plasma⁴⁹ e no sangue⁶⁸ total. Não se observou alteração na meia-vida de eliminação no estudo com dose única. A metformina² não teve efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações sejam hipotéticas (exceto para a cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de GLUCOVANCE® e/ou da droga catiônica, em pacientes em tratamento com medicamentos catiônicos excretados através do sistema excretor⁶⁹ tubular renal¹⁵ proximal e que venham a fazer uso de GLUCOVANCE®.
Outras
Em voluntários sadios, em estudos de interação metformina²-propranolol e metformina²-ibuprofeno, com doses únicas, as farmacocinéticas das drogas não foram afetadas quando co-administradas.

Reações adversas/colaterais e alterações de exames laboratoriais - GLUCOVANCE¹

As reações adversas mais comuns devidas ao uso de GLUCOVANCE®, quase sempre de intensidades leve a moderada, são de natureza gastrointestinal, tais como diarréia⁹, dor abdominal, náusea⁷⁰, vômitos¹⁰, dispepsia⁷¹, flatulência e paladar metálico. Podem ocorrer também sintomas¹³ de hipoglicemia¹⁴: obnubilação, tremor, sudorese¹² e sensação de fome incomum. Podem ainda ocorrer cefaléia⁷² e reações dermatológicas de hipersensibilidade (prurido⁷³, exantemas). Reações de hipersensibilidade generalizada são raras.
Devido à presença de metformina² na formulação de GLUCOVANCE®, deve-se ter em mente a possibilidade de ocorrência de acidose¹⁶ lática que, embora ocorra rarissimamente, é um quadro grave e que requer cuidados imediatos. Seu início é, geralmente súbito, e mal estar, dores musculares, dificuldade respiratória, sonolência, desconforto gastrointestinal incomum ou batimentos cardíacos mais lentos ou irregulares são os seus sintomas¹³ mais característicos. Neste caso, a terapia com GLUCOVANCE® deve ser interrompida e informado o médico imediatamente. (ver também itens Precauções e Cuidados).

Posologia - GLUCOVANCE¹

GLUCOVANCE® deve ser administrado junto às refeições e iniciado com uma dose baixa, que deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a ocorrência de hipoglicemia¹⁴ (principalmente devida à glibenclamida), reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais (principalmente devidos à metformina²) e permitir a determinação da dose mínima efetiva para o controle adequado da glicose sangüínea²⁴, considerando-se a individualidade de cada paciente.Ao início do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se monitoramento apropriado da glicose sangüínea²⁴ com vistas à determinação da resposta terapêutica a GLUCOVANCE® e identificação da dose mínima eficaz para o paciente. Em seguida, para acessar a efetividade do tratamento, a HbA1c²⁶ (hemoglobina glicosilada²⁷) deve ser medida a intervalos de 3 meses, aproximadamente (este parâmetro é um melhor indicador do controle glicêmico a longo prazo que a glicose sangüínea²⁴).
O objetivo terapêutico em todos os pacientes com diabetes tipo 2⁵ é reduzir a FPG (glicose⁴ plasmática em jejum), PPG (glicose⁴ plasmática pós-prandial) e a HbA1c²⁶ a níveis normais ou tão próximos do normal quanto possível.
GLUCOVANCE® - terapia inicial
Em pacientes com diabetes tipo 2⁵, nos quais a hiperglicemia³² não foi controlada satisfatoriamente somente com dieta e exercícios, recomenda-se a dose inicial de um comprimido ao dia de GLUCOVANCE® 250 mg/1,25 mg, junto com uma refeição.
Como terapia inicial em pacientes com valores de HbA1c²⁶ > 9% ou FPG > 200 mg/dl³⁴, pode administrar-se a dose de um comprimido de GLUCOVANCE® 250 mg/1,25 mg duas vezes ao dia, junto ao café da manhã e ao jantar. Os aumentos de dose devem ser feitos a intervalos de duas semanas, acrescentando-se um comprimido de GLUCOVANCE® 250 mg/1,25 mg ao dia, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicose sangüínea²⁴. Na experimentação clínica com GLUCOVANCE® como terapia inicial, não foram testadas doses diárias maiores que 2000 mg/10 mg.
GLUCOVANCE® 500 mg/5 mg não deve ser usado como terapia inicial devido a um aumento do risco de hipoglicemia¹⁴.
GLUCOVANCE® - uso em pacientes previamente tratados (terapia de segunda linha)
Em pacientes não adequadamente controlados com glibenclamida (ou outra sulfoniluréia) ou metformina², administradas isoladamente, a dose inicial recomendada é de um comprimido de GLUCOVANCE® 500 mg/2,5 mg ou de GLUCOVANCE® 500 mg/5 mg duas vezes ao dia, junto ao café da manhã e ao jantar. Para evitar hipoglicemia¹⁴, deve-se observar que a dose inicial de GLUCOVANCE® não contenha quantidade superior de glibenclamida ou metformina² àquela previamente em uso pelo paciente. Os aumentos da dose diária não devem exceder ao equivalente a um comprimido de GLUCOVANCE® 500 mg/5 mg, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicose sangüínea²⁴, ou até a dose máxima diária de 2000 mg/20 mg.
Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada⁷⁴ de glibenclamida (ou outra sulfoniluréia) e metformina², se trocada para GLUCOVANCE®, a dose inicial não deve exceder a dose diária de glibenclamida (ou a dose equivalente de outra sulfoniluréia) e de metformina² previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para sinais⁴⁶ e sintomas¹³ de hipoglicemia¹⁴ e, para os aumentos de dose com vistas ao alcance do controle adequado da glicose sangüínea²⁴, deve-se proceder como descrito imediatamente acima.

Superdosagem - GLUCOVANCE¹

Glibenclamida
A superdosagem com sulfoniluréias¹⁹, incluindo-se a glibenclamida, pode produzir hipoglicemia¹⁴. Sintomas¹³ hipoglicêmicos leves, sem perda da consciência ou sinais⁴⁶ neurológicos, devem ser tratados agressivamente com glicose⁴ oral e ajustamento na dose da droga e/ou padronização da alimentação. Deve-se instituir um monitoramento rigoroso, até que o médico se assegure de que o paciente está fora de perigo. Reações hipoglicêmicas graves, com coma³⁹, convulsão⁷⁵ ou outro sinal⁷⁶/sintoma⁷⁷ neurológico, ocorrem infrequentemente, mas são emergências médicas que requerem hospitalização imediata. Em caso de suspeita ou diagnóstico⁷⁸ de coma³⁹ hipoglicêmico, deve ser administrada ao paciente uma injeção⁷⁹ intravenosa rápida de solução de glicose⁴ concentrada (a 50%); este procedimento deve ser seguido por uma infusão contínua de uma solução de glicose⁴ mais diluída (a 10%), a uma velocidade que mantenha a glicose sangüínea²⁴ acima de 100 mg/dl³⁴. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante, minimamente, 24 a 48 horas, uma vez que a hipoglicemia¹⁴ pode reaparecer após aparente recuperação clínica.
Cloridrato de metformina²
Não se tem observado hipoglicemia¹⁴ mesmo com a ingestão de altas doses de metformina², embora seja possível, em tais circunstâncias, a ocorrência de acidose¹⁶ lática (ver Cuidados). A metformina² é dializável com um clearance de até 170 ml/min, sob boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise⁵² pode ser útil para remover a droga acumulada em pacientes nos quais se suspeita de superdosagem de metformina².

Pacientes idosos - GLUCOVANCE¹

Nos estudos clínicos realizados não se observaram diferenças, considerando-se eficácia e segurança, entre pacientes idosos e jovens, mas não se deve descartar uma possível maior sensibilidade de alguns pacientes idosos.
O cloridrato de metformina² é conhecido por ser substancialmente excretado pelo rim⁵⁷ e como o risco de reações adversas sérias à droga é maior em pacientes com insuficiência⁵⁵ da função renal¹⁵, GLUCOVANCE® somente deve ser usado em pacientes com função renal¹⁵ normal (ver Contra-indicações e Cuidados). Uma vez que o envelhecimento associa-se à redução da função renal¹⁵, GLUCOVANCE® deve ser usado com cautela em pacientes idosos.
Deve-se ter cuidado na determinação da dose, o que deve ser feito com base em monitoramento cuidadoso e regular da função renal¹⁵. De uma maneira geral, os pacientes idosos não devem ser tratados com a dose máxima recomendada de GLUCOVANCE® (ver Cuidados e Posologia).
ATENÇÃO
Este produto é um novo medicamento e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança, quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis, ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.