Xeloda

Capecitabina

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - XELODA

Nome do Produto: Xeloda
Nome Genérico: Capecitabina

Forma Farmacêutica e Apresentações - XELODA

Comprimidos revestidos de 150 mg - Frasco de plástico com 60 unidades.
Comprimidos revestidos de 500 mg - Frasco de plástico com 120 unidades.

USO ADULTO

Composição - XELODA

Ingrediente ativo: Capecitabina
Excipiente: Lactose anidra, croscarmelose de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES AOS PACIENTES - XELODA

Favor ler cuidadosamente estas informações. As mesmas contêm dados informativos sobre XELODA (capecitabina) que poderão ser importantes para que este medicamento seja usado adequadamente. Caso deseje conhecer mais sobre XELODA ou caso não esteja segura sobre algum item específico desta bula, favor consultar o seu médico. Não jogue fora esta bula: você poderá querer consultá-la novamente.

Ação esperada do medicamento - XELODA

 XELODA é prescrito pelos médicos para o tratamento de câncer³ de mama. XELODA pertence ao grupo de drogas denominadas "agentes citostáticos", que interrompem o crescimento das células cancerígenas. XELODA contém a substância ativa capecitabina, a qual é transformada no organismo (principalmente nos tecidos tumorais) em um agente citostático.

Cuidados de Armazenamento - XELODA

Não use este medicamento após a data de validade (VAL) indicada na parte externa da embalagem e no rótulo.
Mantenha este medicamento sempre dentro da embalagem original, com dessecante, devidamente fechada e a uma temperatura menor do que 30^o  C e fora da visão e do alcance das crianças.

Prazo de Validade - XELODA

Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem;
pode ser prejudicial à saúde.

Gravidez¹ e Lactação⁴ - XELODA

Antes de iniciar o tratamento, você deve informar a seu médico caso esteja grávida, caso pense que está grávida ou caso pretenda engravidar. Você não deve tomar XELODA caso esteja grávida ou pense que poderia estar. Você não deve amamentar caso esteja tomando XELODA.

Cuidados de Administração - XELODA

Seu médico prescreverá a dose adequada, dependendo da natureza de sua doença, de seu peso corpóreo e de sua resposta individual a XELODA. Seu médico a informará sobre a quantidade correta de comprimidos que você deverá tomar de manhã e à noite, 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água, sem mastigá-los.
A duração da terapia com XELODA varia, dependendo da natureza de sua doença e de sua resposta individual ao tratamento. Seu médico a informará sobre quando você deve parar de tomar XELODA.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento - XELODA

Seu médico pode solicitar que você deixe de tomar XELODA durante algum tempo (ou que tome menor quantidade do mesmo, caso desenvolva quaisquer efeitos colaterais de difícil controle).
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações Adversas - XELODA

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
Adicionalmente aos efeitos benéficos de XELODA, é possível que ocorram efeitos indesejados durante o tratamento, mesmo quando usado conforme a prescrição médica.
Os efeitos indesejados comumente ocorrem no início do tratamento. Os efeitos indesejados mais comuns são:
Os pacientes que tomam XELODA podem desenvolver diarréia⁵. Caso você tenha mais de 4 evacuações por dia e diarréia⁵ durante a noite, pare de tomar XELODA imediatamente e procure seu médico para obter informações adicionais.
Você pode perder o apetite e ficar com náusea⁶ devido a XELODA. Caso você pense que a quantidade de alimentação que come diariamente é muito menor do que a normal, procure o seu médico para obter informações adicionais.
Você poderá vomitar enquanto estiver tomando XELODA. Caso vomite mais do que uma vez durante um período de 24 horas, pare de tomar XELODA imediatamente e procure seu médico para obter informações adicionais.
Algumas vezes, XELODA poderá causar formigamento, adormecimento, inchaço ou avermelhamento nas palmas das mãos⁷ e nas solas dos pés. Caso os sintomas⁸ se agravem, com presença de DOR e inchaço ou bolhas, pare de tomar XELODA imediatamente e procure seu médico para obter informações adicionais.
Pode acontecer avermelhamento ou feridas na parte interna da boca. Caso você tenha feridas DOLORIDAS, pare de tomar XELODA imediatamente e procure seu médico para obter informações adicionais.
Esses efeitos colaterais normalmente melhoram rapidamente (dentro de 2-3 dias) se o tratamento com XELODA for interrompido; o tratamento poderá, então, ser reiniciado, de acordo com as instruções de seu médico. Caso perceba qualquer um desses efeitos, você deve informar ao seu médico imediatamente a respeito.

Foram observados outros efeitos colaterais menos comuns e normalmente leves, como erupções cutâneas⁹, perda leve de cabelo, fadiga, febre¹⁰, fraqueza, sonolência, cefaléia¹¹, dormência ou sensações de formigamento, mudanças do paladar, tontura¹², insônia, inchaço das pernas, perda do apetite e desidratação¹³.
Caso você esteja preocupada a respeito destes ou de qualquer (quaisquer) outro(s) efeito(s) inesperado(s), consulte o seu médico.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Ingestão Concomitante com outras Substâncias - XELODA

Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que o seu médico sabe que você está tomando outros medicamentos (inclusive aqueles não prescritos por um médico). Isso é extremamente importante, porque, ao tomar mais de um medicamento simultaneamente, você poderá estar diminuindo ou aumentando os efeitos dos medicamentos.

Contra-indicações e precauções - XELODA

Você não deve tomar XELODA caso possua alergia¹⁴ conhecida contra qualquer um de seus componentes. Portanto, deve informar ao seu médico caso saiba que possui alergia¹⁴ ou hiper-reatividade a XELODA.
Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico sabe se você tem:
. doenças do fígado¹⁵ ou dos rins¹⁶;
. outras doenças.

XELODA foi prescrito a você individualmente e, sob nenhuma circunstância, você deve dar XELODA para qualquer outra pessoa.
Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
XELODA não deve ser utilizado durante a gravidez¹ e a lactação⁴.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

INFORMAÇÃO TÉCNICA - XELODA

Características químicas e farmacológicas - XELODA

A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina projetado como agente citotóxico para administração oral, ativação dentro do tumor¹⁷ e seletividade tumoral. A capecitabina não é citotóxica, porém, é seqüencialmente convertida para a fração citotóxica fluoro-uracil (5-FU). A formação de 5-FU ocorre no tumor¹⁷ pelo fator angiogênico associado ao tumor¹⁷, timidina fosforilase (ThyPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico.
A biotransformação enzimática seqüencial da capecitabina causa maiores concentrações de 5-FU nas células tumorais. Essa ativação seletiva nos tumores resulta em níveis intratumorais de 5-FU significativamente maiores do que os níveis dos tecidos normais.

Farmacocinética - XELODA

A farmacocinética da capecitabina foi avaliada na faixa de dosagem de 502 - 3314 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos nos dias 1 e 14 foram similares. As concentrações de 5-FU foram 30% maiores no dia 14, porém, não aumentaram subseqüentemente (dia 22). Nas doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional às doses, exceto para 5-FU.

Absorção - XELODA

Após a administração oral, a capecitabina passa através da mucosa¹⁸ intestinal como uma molécula intacta, sendo rápida e extensivamente absorvida, seguida por uma grande conversão para seus metabólitos, 5'-DFCR e 5'-DFUR. A administração com alimentação diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém apresenta somente um efeito menor sobre a AUC do 5'-DFUR e não sobre a AUC de seu metabólito subseqüente 5-FU.

Distribuição - XELODA

Estudos realizados in vitro com plasma¹⁹ humano determinaram que a capecitabina, 5'-DFCR e 5'-DFUR estão ligadas à proteína em 54%, 10% e 62%, respectivamente, principalmente à albumina²⁰.

Metabolismo² - XELODA

A capecitabina é metabolizada inicialmente pela carboxilesterase hepática em 5'-DFCR, convertida a seguir em 5'- DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente no fígado¹⁵ e nos tecidos tumorais. A formação de 5-FU ocorre no tumor¹⁷ pelo fator angiogênico associado ao tumor¹⁷, ThyPase, minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico. Na dose terapêutica recomendada, a AUC plasmática média obtida para a capecitabina e seus metabólitos é de: capecitabina 7,40 mg x h / ml, 5'-DFCR 5,21 mg x h / ml, 5'-DFUR 21,7 mg x h / ml, e 5-FU 1,63 mg x h / ml.
A AUC plasmática para 5-FU é dez vezes menor do que a encontrada após a administração intravenosa de 5-FU em bolus²¹ (dose de 600 mg/m2). Os demais metabólitos da capecitabina, diferentes do 5-FU, não demonstraram citotoxicidade. As concentrações plasmáticas máximas para capecitabina, 5'-DFCR e 5'-DFUR ocorrem duas horas (tmáx) após a administração. A seguir, as concentrações diminuem exponencialmente com meia-vida de 0,7 - 1,14 horas. A alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL), um catabólito do 5-FU, obtém concentrações plasmáticas máximas 3 horas (tmáx) após a
ingestão da droga e tem meia-vida de 3-4 horas.

Eliminação - XELODA

Os metabólitos da capecitabina são eliminados principalmente pela excreção urinária.
Setenta e um por cento da dose foi recuperada na urina²², com FBAL sendo seu principal metabólito (52% da dose).

Indicações - XELODA

XELODA é indicado no tratamento de pacientes com câncer³ de mama localmente avançado ou metastático, após o fracasso de um regime quimioterápico contendo paclitaxel e uma antraciclina.

Contra-Indicações - XELODA

XELODA é contra-indicado a pacientes com história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidina ou com hipersensibilidade conhecida ao fluoro-uracil (metabólito da capecitabina).

Precauções e Advertências - XELODA

As toxicidades dose-limitantes incluem diarréia⁵, dor abdominal, náusea⁶, estomatite²³ e síndrome²⁴ mão²⁵-pé. XELODA pode induzir diarréia⁵, o que se observou em praticamente metade dos doentes tratados. As pacientes com diarréia⁵ grave deverão ser monitoradas cuidadosamente, recebendo reposição de líquidos e eletrólitos, caso fiquem desidratadas.
A diarréia⁵ Grau 2 é definida como um aumento de 4 a 6 evacuações/dia ou evacuações noturnas; diarréia⁵ Grau 3 como 7 a 9 evacuações/dia ou incontinência²⁶ e má absorção e diarréia⁵ Grau 4 como um aumento de ³ 10 evacuações/dia, diarréia⁵ com sangramento
abundante ou necessidade de suporte parenteral. Caso ocorra diarréia⁵ Graus 2, 3 ou 4, a administração de XELODA deverá ser interrompida, até que a diarréia⁵ deixe de existir ou diminua a intensidade para Grau 1. Após a diarréia⁵ de Grau 3 ou 4, as doses
subseqüentes de XELODA deverão ser diminuídas. A síndrome²⁴ mão²⁵-pé (também conhecida como eritrodisestesia palmo-plantar) foi relatada em praticamente metade das pacientes que receberam XELODA. Houve, com pouca freqüência, pacientes que desenvolveram sintomas⁸ Grau 3; com maior freqüência, apenas sintomas⁸ Grau 1 ou 2. A maioria dos eventos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente do tratamento, embora possa ser necessário eliminar ou reduzir as doses.

Gravidez¹ e Lactação⁴ - XELODA

Não existem estudos com mulheres grávidas que usaram XELODA, porém presume-se que XELODA poderá representar perigo para o feto caso seja administrado em mulheres grávidas. Em estudos sobre toxicidade relacionada à reprodução em animais, a administração da capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Essas descobertas são efeitos esperados dos derivados das fluoropirimidinas. A capecitabina deve ser considerada com potencial teratogênico²⁷ para os seres humanos. XELODA não deve ser usado durante a gravidez¹. Caso XELODA seja usado durante a gravidez¹ ou se as pacientes engravidarem durante a administração dessa droga, as mesmas deverão ser advertidas quanto ao perigo potencial para o feto. As mulheres férteis deverão ser aconselhadas a evitar a gravidez¹ durante o tratamento com XELODA.
Não se tem conhecimento se XELODA é excretado no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e por causa da possibilidade de reações adversas sérias em lactentes²⁸, recomenda-se interromper a lactação⁴ durante a terapia com XELODA.

Interações Medicamentosas - XELODA

Uso concomitante: XELODA foi administrado concomitantemente com diversos anti-histamínicos, AINHs, morfina, paracetamol, ácido acetilsalicílico, anti-heméticos e antagonistas H2, sem efeitos clínicos significativos.
Ligação à proteína: A ligação da capecitabina à proteína plasmática é baixa (54%). A interação com drogas, intimamente ligadas à proteína, por deslocamento não é esperada.

Interação do citocromo P-450: Durante as avaliações in vitro, não foi possível detectar o efeito da capecitabina sobre as enzimas microssomais hepáticas P-450 em seres humanos.

Reações adversas/colaterais e alterações de exames laboratoriais - XELODA

As reações adversas consideradas remota, possível ou provavelmente relacionadas com a administração de XELODA são as seguintes:
Gastrintestinais - As reações adversas mais freqüentes de XELODA foram distúrbios gastrintestinais, os quais foram reversíveis e não cumulativos: diarréia⁵, náusea⁶, vômito²⁹, dor abdominal e estomatite²³. As reações graves (Grau 3 - 4) foram relativamente infreqüentes.
Cutâneas⁹ - A síndrome²⁴ mão²⁵-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) caracterizada por dormência, disestesia³⁰/parestesia³¹, formigamento, edema³² ou eritema³³ com ou sem dor, descamação, aparecimento de vesículas ou dor intensa foram observados em praticamente metade das pacientes. As reações graves foram relativamente infreqüentes. A dermatite³⁴ freqüentemente ocorre nas pacientes, porém raramente é grave. A alopécia³⁵ é incomum; não foram observados casos graves.
Reações adversas em geral - A fadiga foi relatada freqüentemente, porém as reações graves são raras. Outros eventos adversos comuns são inflamação³⁶ de mucosa¹⁸, febre¹⁰, astenia³⁷ e letargia, sendo as reações graves raramente observadas.
Neurológicos - Cefaléia¹¹, parestesia³¹, distúrbios do paladar e tontura¹² ocorrem comumente; a incidência³⁸ de reações graves é rara.
Cardiovasculares - Edema³² dos membros inferiores não ocorre comumente e não foi grave. Não se observaram outros eventos cardiovasculares com incidência³⁸ significativa.
Hematológicos - A neutropenia³⁹ não se observou freqüentemente e não foi grave. Anemia⁴⁰ e leucopenia⁴¹ foram observadas raramente e não foram graves.
Outros - Anorexia⁴² e desidratação¹³ foram comumente observadas, porém, raramente foram consideradas graves.

Posologia - XELODA

Dosagem recomendada

A dose recomendada de XELODA é de 2500 mg/m2, administrada diariamente durante duas semanas, seguida de um período de descanso de uma semana. A dose diária total de XELODA é administrada por via oral, dividida em duas tomadas (manhã e noite), 30 minutos após o final da refeição. Os comprimidos de XELODA devem ser ingeridos com água. O tratamento deve ser descontinuado caso se observe avanço da doença ou toxicidade intolerável.

Cálculo⁴³ da dose de XELODA, de acordo com a superfície corpórea

Nível de dosagem 2500 mg/m2/dia        Quantidade de comprimidos                     a tomar    em cada dose (manhã                         e noite)
Superfície        Dose diária
Corpórea (m2)        total (mg)*    150 mg        500 mg
> ou = 1,24        3000        --        3
1,25 - 1,36        3300        1        3
1,37 - 1,51        3600        2        3
1,52 - 1,64        4000        --        4
1,65 - 1,76        4300        1        4
1,77 - 1,91        4600        2        4
1,92 - 2,04        5000        --        5
2,05 - 2,17        5300        1        5
> ou = 2,18        5600        2        5

* Dose diária total dividida por 2, para permitir doses iguais de manhã e à noite.

Ajustes da dosagem durante o tratamento - XELODA

A toxicidade causada pela administração de XELODA pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de XELODA (interrupção do tratamento ou redução da dose). Uma vez diminuída a dose, a mesma não deverá ser aumentada posteriormente. A seguir, encontram-se as modificações na dose, recomendadas por toxicidade (de acordo com o Critério Comum de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer³ do Canadá):

Grau 1:
Manter o nível de dosagem

Grau 2:
. 1a Ocorrência: Interromper o tratamento até ser atingido o grau 0-1; reiniciar o próximo  ciclo da terapia com 100% da dose recomendada.
. 2a Ocorrência: Interromper o tratamento até ser atingido o grau 0-1; reiniciar o próximo ciclo da terapia com 75% da dose recomendada.
. 3a Ocorrência: Interromper o tratamento até ser atingido o grau 0-1; reiniciar o próximo ciclo da terapia com 50% da dose recomendada.
. 4a Ocorrência: Descontinuar o tratamento em caráter permanente.

Grau 3:
. 1a Ocorrência: Interromper o tratamento até ser atingido o grau 0-1; reiniciar o próximo ciclo da terapia com 75% da dose recomendada.
. 2a Ocorrência: Interromper o tratamento até ser atingido o grau 0-1; reiniciar o próximo ciclo da terapia com 50% da dose recomendada.
. 3a Ocorrência: Descontinuar o tratamento em caráter permanente.

Grau 4:

Descontinuar o tratamento em caráter permanente. Caso a continuação do tratamento atenda aos melhores interesses da paciente, interromper o tratamento até que a toxicidade tenha atingido o grau 0-1 e reiniciar o próximo ciclo da terapia com 50% da dose recomendada.

Ajuste da dosagem para populações específicas - XELODA

Insuficiência hepática⁴⁴: A farmacocinética de XELODA foi avaliada em pacientes com disfunção hepática leve a moderada causada por metástase⁴⁵ no fígado¹⁵. Nessas pacientes, não é necessário realizar ajuste da dose.
Insuficiência renal⁴⁶: XELODA não foi avaliado em pacientes com diminuição da função renal⁴⁷ (definida como nível de creatinina⁴⁸ sérica 1,5 vezes maior do que o limite superior da normalidade).

Crianças: A segurança e eficácia de XELODA em crianças não foi estudada.

Idosos: Não é necessário realizar ajuste da dose. Todavia, os pacientes idosos (> 65 anos) aparentam ser mais susceptíveis à toxicidade do 5-FU do que os pacientes jovens.

Recomenda-se efetuar o monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos.

Superdosagem - XELODA

Os eventos adversos causados por superdosagem não foram relatados nos estudos clínicos com XELODA. Todavia, com base em experiência com animais (macacos tratados de forma aguda com 26.679 mg/m2) e humanos com a dose máxima tolerada (3514 mg/m2/dia), as manifestações precoces de superdosagem aguda poderiam ser náusea⁶, vômito²⁹, diarréia⁵, irritação e sangramento gastrintestinal e depressão da medula óssea. O tratamento da superdosagem deve incluir reidratação, uso de diuréticos⁴⁹ ou possivelmente diálise⁵⁰.

Pacientes idosos - XELODA

Não é necessário realizar ajuste da dose. Todavia, os pacientes idosos (> 65 anos) aparentam ser mais susceptíveis à toxicidade do 5-FU do que os pacientes jovens.
Recomenda-se efetuar o monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos.

ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.