EVRA

Evra^®

Informações ao Paciente

Adesivo transdérmico
Norelgestromina e etinilestradiol

Forma Farmacêutica e apresentação
Adesivo transdérmico em embalagem com 3 adesivos embalados individualmente em sachês de papel aluminizado e polietileno.

Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Evra^®
Princípio Ativo: etinilestradiol, norelgestromina
Classe Terapêutica: Contraceptivos

Composição

Cada adesivo contém:
norelgestromina …………………………… 6,00 mg
etinilestradiol ……………………………… 0,60 mg

Camada posterior: composta por polietileno de baixa densidade e poliéster.
Camada matriz: composta por poliisobutileno, polibuteno adesivo, crospovidona, tecido¹ de poliéster não trançado e lauril lactato.
Terceira camada: composta de polietileno teriftalato com revestimento de silicone
Cada adesivo transdérmico de Evra^® tem uma área de superfície de 20 cm2, e foi desenvolvido para prover a liberação contínua de norelgestromina e de etinilestradiol na corrente sanguínea, durante sete dias de uso.

Cada adesivo transdérmico de Evra^® libera em média 203 mcg de norelgestromina e 33,9 mcg de etinilestradiol num período de 24 horas. A exposição da paciente à norelgestromina e ao etinilestradiol é melhor caracterizada através do perfil farmacocinético.

Informações

Evra^® é um contraceptivo hormonal em forma de adesivo de material plástico, fino, na cor bege, que é aplicado sobre a pele. A parte em contato direto com a pele contém os hormônios norelgestromina e etinilestradiol que são absorvidos continuamente através da pele até a corrente sanguínea. Evra^® é indicado para evitar a gravidez². Não protege contra a infecção³ pelo vírus⁴ HIV⁵ (vírus⁴ da AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis. Leia atentamente as instruções a seguir antes de iniciar o tratamento.

Ação esperada do medicamento

Quando Evra^® é usado corretamente como contraceptivo, a chance de engravidar é de aproximadamente 1% (1 gravidez² por 100 mulheres por ano de uso). A possibilidade de ocorrência de gravidez² aumenta com o uso incorreto.
Em mulheres com peso acima de 90 kg, Evra^® pode ser menos eficaz em evitar a gravidez². Assim, se seu peso estiver acima de 90 kg discuta com seu médico qual método anticoncepcional é mais adequado para você.

Cuidados de armazenamento

Conserve Evra^® em temperatura entre 15°C e 25°C, em sua própria embalagem individual. Proteger da umidade. Não refrigerar nem congelar.

Prazo de validade

Verifique na embalagem externa se o produto obedece o prazo de validade. Não tome medicamento com prazo de validade vencido. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Gravidez² e lactação⁶

Informe o seu médico a ocorrência de gravidez² na vigência do tratamento ou após o seu término. Você não deve usar Evra^® se estiver grávida ou suspeitar que está grávida. Informar ao médico se está amamentando. Pequenas quantidades de contraceptivos hormonais esteróides têm sido observadas no leite materno e têm sido relatados alguns efeitos colaterais em bebês⁷, incluindo icterícia⁸ e aumento de tamanho das mamas. Adicionalmente, os contraceptivos hormonais combinados podem reduzir a quantidade e a qualidade do leite materno. Se possível, não use contraceptivos hormonais combinados, mas sim outro método de contracepção⁹ enquanto você estiver amamentando.
Após interromper o uso de Evra^® pode haver alguma demora em engravidar, especialmente se você tinha ciclos menstruais irregulares antes do uso de contraceptivos hormonais. Pode ser melhor adiar a concepção¹⁰ até o momento em que você menstrue regularmente novamente.
Parece não haver qualquer aumento na incidência¹¹ de defeitos congênitos¹² em gestações que ocorrem após a interrupção de contraceptivos hormonais.

Cuidados de administração

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. O adesivo Evra^® deve estar bem aderido a sua pele para que sua ação seja efetiva. Aplique o adesivo Evra^® imediatamente após a remoção do envelope. Este método anticoncepcional utiliza um ciclo de 28 dias (4 semanas). Você deve aplicar um novo adesivo a cada semana por 3 semanas (total de 21 dias), deixando a quarta semana sem adesivo. A menstruação¹³ deve ocorrer nesta semana livre de adesivo.
Cada novo adesivo deve ser aplicado no mesmo dia da semana e este dia será chamado de “Dia de Troca”. Por exemplo, se você aplicar o primeiro adesivo em uma segunda- feira, todos os adesivos devem ser aplicados na segunda-feira. Apenas um adesivo é usado de cada vez.
No dia de término da 4ª semana, outro ciclo de quatro semanas deve ser iniciado com aplicação de um novo adesivo.

Figura 1: Se esta é a primeira vez que você usa Evra^® , espere até a próxima menstruação¹³. O dia em que você aplicar o primeiro adesivo será chamado de “Dia 1”. As próximas trocas do adesivo deverão ocorrer sempre neste dia da semana (marque este dia em um calendário para não esquecer).

Figura 2: Iniciando o uso de Evra^® :
- “Dia 1”: aplicar o primeiro adesivo durante as primeiras 24 horas do seu período menstrual.

- O dia da semana em que você aplicar o adesivo será o “Dia 1”, sendo o “Dia de Troca” sempre neste mesmo dia da semana.

Figura 3: Escolha um local do seu corpo para colocar o adesivo.
Coloque o adesivo nas nádegas, abdome, parte superior externa do braço ou parte superior do dorso, em local onde não haja fricção por roupas justas. Nunca aplique o adesivo nas mamas. Para evitar irritação, aplique cada novo adesivo em um local diferente da sua pele.

Figura 4: Abra o envelope, rasgando a parte superior e a lateral do envelope.

Figura 5: Você verá que o adesivo é coberto por uma camada de plástico claro. É importante remover o adesivo e o plástico juntos do envelope.
Usando a ponta dos dedos e dobrando a parte do envelope que está grudada, levante uma ponta do adesivo e retire o adesivo e o plástico da embalagem.
Algumas vezes, o adesivo pode grudar no interior do envelope – tenha cuidado para não remover acidentalmente a camada clara quando você remover o adesivo.

Figura 5a: Segure o adesivo com o plástico protetor voltado para você. Dobre esta face protetora até que ela comece a se desgrudar do adesivo na linha cortada em ‘S’.

Figura 6: Retire metade do plástico claro e tenha cuidado para não tocar na superfície aderente do adesivo.

Figura 7: Aplique a parte aderente do adesivo na sua pele limpa e seca e depois remova a outra metade do plástico transparente. Pressione firmemente o adesivo com a palma da sua mão por aproximadamente dez segundos, certificando- se que as bordas do adesivo estejam bem aderidas. Verifique diariamente a adequada aderência das bordas.

Figura 8: Use o adesivo durante 7 dias (uma semana). No “Dia de Troca”, “Dia 8”, remova o adesivo e aplique outro adesivo imediatamente em um local diferente da sua pele. O adesivo usado ainda contém princípios ativos e deve ser dobrado ao meio, aderido a si mesmo, antes de ser jogado no lixo.

Figura 9: Aplicar um novo adesivo para a semana 2 (no “Dia 8”) e para a semana 3 (no “Dia 15”), no “Dia de Troca”. Para evitar irritação da pele, não aplicar o novo adesivo no mesmo local de sua pele.

Figura 10: Não usar o adesivo na semana 4 (do “Dia 22” até o “Dia 28”). A menstruação¹³ deve ocorrer durante esta semana.

Inicie um novo ciclo de 4 semanas aplicando um novo adesivo no “Dia de Troca” normal, ou seja, no dia seguinte ao “Dia 28”, não importando quando sua menstruação¹³ comece ou termine.

Se o adesivo estiver parcial ou totalmente solto:
- Por menos de um dia, tente reaplicá-lo ou aplique um novo adesivo imediatamente. Não é necessário usar outro método anticoncepcional adicional. O “Dia de Troca” permanece o mesmo.
- Por mais de um dia ou se você não tiver certeza de quanto tempo, VOCÊ PODE NÃO ESTAR PROTEGIDA CONTRA A GRAVIDEZ² – Inicie um novo ciclo de 4 semanas imediatamente, aplicando um novo adesivo. Agora você terá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Você deve usar outro método anticoncepcional adicional, como preservativo ou espermicida com diafragma durante a primeira semana deste novo ciclo.
- Não tente reaplicar um adesivo se ele perdeu a aderência, aderiu a ele mesmo ou a outra superfície, tiver outro material aderido ou tiver se soltado ou caído antes. Não use fitas adesivas para manter o adesivo no lugar. Se não for possível reaplicar o adesivo, aplique um novo adesivo imediatamente.
Se você esquecer de mudar o seu adesivo:
- No início de qualquer ciclo
Semana 1 (“Dia 1”): se você esquecer de aplicar o adesivo depois dos 7 dias da pausa, VOCÊ PODE NÃO ESTAR PROTEGIDA CONTRA A GRAVIDEZ² – você deve usar outro método anticoncepcional adicional por uma semana como preservativo ou diafragma com espermicida. Aplique o primeiro adesivo de seu novo ciclo assim que se lembrar. Agora você tem um novo “Dia de Troca” e um novo “Dia 1”.
- No meio do ciclo
Semana 2 ou Semana 3: se você esquecer de trocar o adesivo por um ou dois dias aplique um novo adesivo assim que se lembrar. Aplique o próximo adesivo do “Dia de Troca” normal. Não é necessário usar outro método anticoncepcional adicional.
Semana 2 ou Semana 3: se você esquecer de trocar o adesivo por mais de dois dias, VOCÊ PODE NÃO ESTAR PROTEGIDA CONTRA A GRAVIDEZ² – inicie um novo ciclo de 4 semanas assim que se lembrar, aplicando um novo adesivo. Agora você tem um “Dia de Troca” diferente e um novo “Dia 1”. Você deve usar outro método anticoncepcional como preservativo ou diafragma com espermicida durante a primeira semana do novo ciclo.
- Ao final do ciclo
Semana 4: se você esquecer de remover o adesivo, faça- o assim que se lembrar. Inicie o próximo ciclo no “Dia de Troca” normal, o dia seguinte ao 28º Dia. Não é necessário usar outro método anticoncepcional adicional.
- Ao início do próximo ciclo
“Dia 1” (semana 1): se você esquecer de aplicar o adesivo depois dos 7 dias da pausa, VOCÊ PODE NÃO ESTAR PROTEGIDA CONTRA A GRAVIDEZ² – aplique o primeiro adesivo do novo ciclo assim que se lembrar. Agora você tem um novo “Dia de Troca” e um novo “Dia 1". Você deve usar outro método anticoncepcional como preservativo ou diafragma com espermicida durante a primeira semana do novo ciclo.
- Você nunca deve ficar sem o adesivo por mais de 7 dias.

Instruções para descarte dos adesivos

Após a remoção, o adesivo utilizado deve ser dobrado ao meio, aderido a si mesmo, de forma que a face de liberação hormonal não fique exposta, antes de ser descartado com segurança. Os adesivos utilizados não devem ser descartados no vaso sanitário.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Efeitos colaterais

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Os efeitos colaterais que podem ser observados com o uso de Evra^® são:
Irritação da pele
Irritação da pele, vermelhidão ou rash¹⁴ podem ocorrer no local de aplicação. Se isto ocorrer, o adesivo deve ser removido e um novo adesivo deve ser aplicado em outro local até o próximo “Dia de Troca”.
Sangramento vaginal
Sangramento vaginal ou “spotting” podem ocorrer durante o uso de Evra^® . Sangramento irregular pode variar desde uma discreta perda sanguínea entre os períodos menstruais até sangramento de escape que é um fluxo muito parecido com a menstruação¹³ regular. Sangramento irregular pode ocorrer durante os primeiros meses de uso de Evra^® , mas também após um certo tempo de uso. Tal sangramento pode ser temporário e, em geral, não indica qualquer problema grave. É importante continuar usando os adesivos normalmente. Se ocorrer sangramento em mais de alguns poucos ciclos ou com duração além de poucos dias, converse com seu médico.
Problemas com o uso de lentes de contato
Se você usa lentes de contato e apresentar alteração da visão ou não conseguir usá- las, informe seu médico.
Retenção de líquidos ou elevação da pressão arterial
Os contraceptivos hormonais, incluindo o adesivo, podem causar edema¹⁵ (retenção de líquidos) com inchaço dos dedos ou tornozelos e aumento da pressão arterial. Se você apresentar retenção de líquidos informe seu médico.
Melasma¹⁶
Podem ocorrer manchas escuras na pele, particularmente no rosto, e estas podem persistir após a interrupção do contraceptivo hormonal.
Outros efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais comuns de Evra^® incluem náusea¹⁷ e vômito¹⁸, sintomas¹⁹ relacionados às mamas, cefaléia²⁰, cólicas²¹ menstruais e dor abdominal. Além disso, podem ocorrer mudança no apetite, nervosismo, depressão, tontura²², queda de cabelo, rash¹⁴ e infecções vaginais.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Certos fármacos podem interagir com os contraceptivos hormonais, incluindo Evra^® , e reduzir a sua eficácia na prevenção da gravidez² ou causar aumento do sangramento de escape. Tais fármacos incluem a rifampicina, medicamentos usados para tratar a epilepsia²³ como barbitúricos (por exemplo, fenobarbital), anticonvulsivantes como topiramato, carbamazepina, fenitoína, fenilbutazona, lamotrigina, certos medicamentos usados para tratamento da AIDS e, possivelmente, certos antibióticos. A tetraciclina não interage com Evra^® . Gravidez² e sangramento de escape têm sido relatados em usuárias de contraceptivos hormonais combinados que usaram, também, alguma formulação com Erva de São João. Se você estiver tomando medicamentos que interferem com a eficácia de Evra^® , use um contraceptivo de barreira durante este período.

Contra- indicações

Algumas mulheres não devem usar Evra^® . Por exemplo, você não deve usar Evra^® se estiver grávida ou achar que está grávida ou se apresentar as seguintes condições:
- História de ataque cardíaco ou derrame²⁴ cerebral
- Coágulos nas pernas (tromboflebite²⁵), pulmões²⁶ (embolia²⁷ pulmonar) ou olhos
- História de coágulos em veias²⁸ profundas
- Dor no peito (angina²⁹ pectoris)
- Diagnóstico³⁰ ou suspeita de câncer³¹ de mama ou do útero³², cérvice ou vagina
- Sangramento vaginal não esclarecido
- Hepatite³³ ou icterícia⁸ durante a gravidez² ou durante uso prévio de contraceptivos hormonais
- Tumor³⁴ hepático (benigno ou canceroso)
- Gravidez² suspeita ou confirmada
- Hipertensão arterial³⁵ com níveis persistentes de pressão arterial sistólica³⁶ ≥ 160 mmHg ou pressão diastólica³⁷ ≥ 100 mmHg
- Diabetes³⁸ com complicações nos rins³⁹, olhos, nervos ou vasos sangüíneos⁴⁰
- Cefaléia²⁰ com sintomas¹⁹ neurológicos
- Uso concomitante de anticoncepcionais orais
- Doença das válvulas cardíacas com complicações
- Necessidade de período prolongado de repouso no leito após cirurgia de grande porte
- Reação alérgica⁴¹ a qualquer componente da fórmula de Evra^® .

Advertências

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Informe seu médico se você for fumante, pois o risco de efeitos colaterais cardiovasculares sérios está aumentado em mulheres fumantes em uso de contraceptivos hormonais, se estiver se recuperando de um parto ou de um aborto ocorrido no terceiro trimestre da gestação, se estiver amamentando ou se seu peso for superior a 90 kg.
Informe seu médico se você apresenta ou já tiver apresentado as seguintes condições:
- Nódulos nas mamas, doença fibrocística da mama, raio-X ou mamografia⁴² anormais
- História de câncer³¹ de mama na família
- Diabetes³⁸
- Colesterol⁴³ ou triglicérides⁴⁴ elevados
- Pressão arterial alta
- Enxaqueca⁴⁵, outras cefaléias⁴⁶ ou epilepsia²³
- Depressão
- Doença da vesícula biliar⁴⁷, do fígado⁴⁸, do coração⁴⁹ ou do rim⁵⁰
- Menstruações irregulares ou escassas.

Precauções

Peso acima de 90 kg
Os estudos realizados com o adesivo sugerem que sua eficácia pode estar reduzida em mulheres com peso acima de 90 kg em comparação com mulheres com peso menor. Se o seu peso estiver acima de 90 kg, converse com seu médico sobre qual o método anticoncepcional mais adequado para você.

Falhas de menstruação¹³ e uso de Evra^® antes ou durante o início da gravidez²
É possível que você não menstrue regularmente durante a semana sem o uso de Evra^® . Se você usou o adesivo corretamente e não menstruou durante um ciclo, continue usando normalmente os adesivos no próximo ciclo mas informe seu médico. Se você não usou Evra^® corretamente e não menstruou durante um ciclo ou não menstruou em dois ciclos seguidos você pode estar grávida e deve consultar o médico. Interrompa o uso de Evra^® se você estiver grávida.

Uso durante a amamentação⁵¹
Se você estiver amamentando consulte seu médico antes de iniciar o uso de Evra^® . Os contraceptivos hormonais são transferidos para a criança através do leite. Alguns poucos efeitos colaterais foram observados em crianças, incluindo coloração amarelada da pele (icterícia⁸) e aumento das mamas. Além disso, contraceptivos hormonais combinados podem reduzir a quantidade e a qualidade do leite materno. Se possível, não use contraceptivos hormonais combinados como Evra^® durante o período de amamentação⁵¹. Um contraceptivo de barreira é recomendado durante este período uma vez que a amamentação⁵¹ protege apenas parcialmente de uma gravidez² e esta proteção diminui significativamente ao longo do tempo de amamentação⁵¹. Quando você não estiver mais amamentando, o uso de Evra^® pode ser considerado.

Exames de laboratório
Se você se submeter a exames de laboratório, informe seu médico, pois alguns exames de sangue⁵² podem ser afetados pelos contraceptivos hormonais.

Superdose

A ocorrência de superdose de Evra^® é improvável uma vez que o adesivo libera uma quantidade uniforme de hormônios. Não use mais de um adesivo de cada vez.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde

Adesivo transdérmico
Norelgestromina e etinilestradiol

Forma Farmacêutica e apresentação
Adesivo transdérmico em embalagem com 3 adesivos embalados individualmente em sachês de papel aluminizado e polietileno.

Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Evra^®
Princípio Ativo: etinilestradiol, norelgestromina
Classe Terapêutica: Contraceptivos

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades Farmacológicas
Evra^® atua através da supressão da gonadotrofina pela ação estrogênica e progestogênica do etinilestradiol e da norelgestromina respectivamente. O mecanismo de ação primário é a inibição da ovulação⁵³, mas alterações no muco cervical, na motilidade das tubas uterinas e no endométrio⁵⁴ também podem contribuir para a eficácia do produto.
Estudos de ligação dos receptores e da globulina carreadora de hormônios esteróides sexuais (SHBG), assim como estudos em animais e em seres humanos, mostraram que tanto o norgestimato como a norelgestromina, o principal metabólito sérico do norgestimato após administração oral, exibem grande atividade progestacional com androgenicidade intrínseca mínima, o que ilustra a ação seletiva de Evra^® . A norelgestromina administrada por via transdérmica em combinação com o etinilestradiol não contrapõe os aumentos induzidos pelo estrógeno⁵⁵ no SHBG, resultando em níveis mais baixos de testosterona livre no plasma⁵⁶ comparados à condição de base.
Os benefícios do uso de contraceptivos hormonais combinados não relacionados à contracepção⁹ e descritos a seguir são suportados por estudos epidemiológicos com formulações de contraceptivos hormonais amplamente utilizados contendo estrogênios em doses superiores a 35 mcg de etinilestradiol ou 50 mcg de mestranol.
Efeitos na menstruação¹³:
- Aumento da regularidade do ciclo menstrual
- Redução da perda sangüínea e da incidência¹¹ de anemia ferropriva⁵⁷
- Redução da incidência¹¹ de dismenorréia⁵⁸
Efeitos relacionados à inibição da ovulação⁵³:
- Redução da incidência¹¹ de cistos ovarianos funcionais
- Redução da incidência¹¹ de gravidez ectópica⁵⁹
Outros efeitos:
- Redução da incidência¹¹ de fibro-adenomas e doença fibrocística da mama
- Redução da incidência¹¹ de doença inflamatória pélvica⁶⁰ aguda
- Redução da incidência¹¹ de câncer³¹ do endométrio⁵⁴
- Redução da incidência¹¹ de câncer³¹ ovariano

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a aplicação de Evra^® , tanto a norelgestromina como o etinilestradiol aparecem rapidamente no plasma⁵⁶, alcançam um platô em aproximadamente 48 horas e são mantidos no estado de equilíbrio ao longo do período de uso. As concentrações no estado de equilíbrio (Css) da norelgestromina e do etinilestradiol durante uma semana de uso do adesivo são aproximadamente 0,8 ng/mL e 50 pg/mL, respectivamente e são, geralmente, consistentes em todos os estudos e locais de aplicação⁶¹.
A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo no abdome, nádegas, parte superior externa do braço e parte superior do dorso (excluindo a mama) foi avaliada em estudo cruzado. Os resultados deste estudo indicaram que a Css e a AUC para as nádegas, parte superior do braço e do dorso foram equivalentes para cada analito. Requisitos rigorosos de bioequivalência para AUC não foram atingidos neste estudo para o abdome. No entanto, em estudo farmacocinético de grupo paralelo e múltiplas aplicações, a Css e a AUC para as nádegas e o abdome não foram estatisticamente diferentes. Em estudo de determinação da dose, o adesivo causou efetiva supressão da ovulação⁵³ quando aplicado ao abdome. Portanto, os quatro locais são equivalentes do ponto de vista terapêutico.
A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo foi estudada sob as condições encontradas em um clube (sauna, ducha sob pressão e outro exercício aeróbico) e em banho de imersão. Os resultados indicaram que para a norelgestromina não houve efeitos significantes do tratamento sobre a Css e a AUC quando comparados ao uso normal. Para o etinilestradiol, aumentos pequenos foram observados devido à pressão da ducha e outro exercício aeróbico. Não houve efeito significante da água fria sobre estes parâmetros.
Os resultados de um estudo com uso prolongado de um único adesivo contraceptivo por 7 dias e 10 dias indicaram que as Css alvo da norelgestromina e do etinilestradiol foram mantidas durante um período de 3 dias de uso estendido (10 dias). Estes achados sugerem que a eficácia clínica deve ser mantida mesmo se a troca programada for ultrapassada em dois dias.

Indicações

Evra^® é indicado como contraceptivo feminino.

Contra Indicações

Evra^® não deve ser usado em mulheres que apresentam as seguintes condições:
- Tromboflebite²⁵, distúrbios tromboembólicos
- História passada de tromboflebite²⁵ de veia profunda ou distúrbios tromboembólicos
- Condições trombofílicas conhecidas
- Doença vascular⁶² cerebral ou arterial coronariana
- Doença de válvula cardíaca⁶³ com complicações
- Níveis persistentes de pressão arterial sistólica³⁶ ≥ 160 mmHg ou diastólica ≥ 100 mmHg
- Diabetes³⁸ com envolvimento vascular⁶²
- Enxaqueca⁴⁵ com aura focal
- Diagnóstico³⁰ ou suspeita de carcinoma⁶⁴ de mama
- Carcinoma⁶⁴ do endométrio⁵⁴ ou diagnóstico³⁰ ou suspeita de outra neoplasia⁶⁵ estrogênio-dependente
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Icterícia⁸ colestática gestacional ou icterícia⁸ com uso anterior de contraceptivo hormonal
- Doença hepatocelular aguda ou crônica com função hepática anormal
- Adenoma⁶⁶ ou carcinoma⁶⁴ hepático
- Diagnóstico³⁰ ou suspeita de gravidez²
- Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Posologia

Método de administração
Evra^® deve ser aplicado na pele íntegra, limpa, seca, em área sem pêlos das nádegas, abdome, na face superior externa do braço ou parte superior do dorso, em local onde não haverá fricção por roupas justas. Evra^® não deve ser colocado nas mamas ou na pele vermelha, irritada ou com cortes. Cada adesivo consecutivo de Evra^® deve ser aplicado em um local diferente da pele a fim de evitar potencial irritação, embora possa permanecer na mesma região anatômica.
O adesivo deve ser pressionado firmemente até que as bordas estejam bem aderidas.
Para evitar qualquer interferência com as propriedades adesivas de Evra^® , não se deve aplicar maquiagem, cremes, loções, pós ou outros produtos tópicos na área onde o adesivo foi ou será brevemente colocado.
Recomenda- se que a usuária verifique diariamente se o adesivo está aderido de forma adequada.

Posologia
Para obter eficácia contraceptiva máxima, Evra^® deve ser usado exatamente como recomendado. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.
A contracepção⁹ com Evra^® inicia- se no primeiro dia da menstruação¹³. O dia de aplicação do primeiro adesivo (“Dia 1” / “Dia de Início”) determina os dias subsequentes da troca do adesivo. O “Dia de Troca” será o mesmo dia da semana, toda semana (Dias 8, 15, 22 do ciclo e “Dia 1” do próximo ciclo).
Um único adesivo é aplicado e mantido no local por uma semana (7 dias).
Cada adesivo removido deve ser imediatamente substituído por um adesivo novo no mesmo dia da semana (“Dia de Troca”), no 8º Dia e no 15º Dia do ciclo, a qualquer hora do dia.
Na quarta semana que se inicia no “Dia 22” do ciclo, a paciente não usará o adesivo.
Um novo ciclo contraceptivo inicia- se no dia seguinte ao término da semana sem adesivo; o próximo adesivo de Evra^® deve ser aplicado mesmo que não tenha ocorrido sangramento ou se ainda houver sangramento.
Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que 7 dias sem o adesivo entre os ciclos de tratamento. Se este intervalo for maior que 7 dias, pode não haver proteção contra a gravidez² e um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias. Como para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação⁵³ aumenta com cada dia além do período recomendado sem contraceptivo. Se houver relação sexual durante um intervalo sem adesivo que foi prolongado, a possibilidade de fertilização⁶⁷ deve ser considerada.
Se o Ciclo 1 for iniciado após o “Dia 1” do ciclo menstrual, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante o primeiros 7 dias do primeiro ciclo de tratamento.
Se as bordas do adesivo de Evra^® estiverem levantadas ou completamente descoladas e permanecerem assim, haverá liberação insuficiente do medicamento.
Se houver descolamento de Evra^® mesmo que parcial:
- Por menos de 1 dia (até 24 horas): o adesivo deve ser reaplicado no mesmo local ou substituído por um novo adesivo imediatamente. Não há necessidade de usar um contraceptivo adicional. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal.
- Por mais de um dia (24 horas ou mais) ou se a usuária não souber quando o adesivo descolou ou teve as bordas levantadas: a usuária pode não estar protegida contra a gravidez². O ciclo atual de contracepção⁹ deve ser interrompido e um novo ciclo deve ser iniciado imediatamente aplicando um novo adesivo de Evra^® . Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.

O adesivo não deve ser reaplicado se tiver perdido a aderência, estiver aderido a si mesmo ou a outra superfície, tiver outro material colado nele ou se tiver se soltado ou caído anteriormente. Se o adesivo não puder ser reaplicado, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. Material adesivo complementar ou fitas adesivas não devem ser usados para manter o adesivo no lugar.
Se os “Dias de Troca” do adesivo subsequente forem atrasados:
- Ao início de qualquer ciclo (Semana 1/Dia 1): a usuária pode não estar protegida contra a gravidez². O primeiro adesivo do novo ciclo deve ser aplicado assim que a usuária se lembrar, havendo agora, um novo “Dia de Troca” e um novo “Dia 1”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo. Se tiver ocorrido relação sexual durante o intervalo prolongado sem adesivo, a possibilidade de fertilização⁶⁷ deve ser considerada.
- Na metade do ciclo (Semana 2/ Dia 8 ou Semana 3/ Dia 15):
• Por um ou dois dias (até 48 horas): um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal. Não há necessidade de usar um método contraceptivo adicional.
• Por mais de dois dias (48 horas ou mais): a usuária pode não estar protegida contra a gravidez². O ciclo contraceptivo deve ser interrompido e um novo ciclo de 4 semanas deve ser iniciado imediatamente, com a aplicação de um novo adesivo. Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.
- Ao final do ciclo (Semana 4/Dia 22):
• Se o adesivo não for removido no início da Semana 4 (“Dia 22”), a remoção deve ser realizada assim que possível. O próximo ciclo deve ser iniciado no “Dia de Troca” normal, que é o dia seguinte ao “Dia 28”. Não há necessidade de usar método contraceptivo adicional.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que sete dias sem o adesivo entre os ciclos de uso de Evra^® . Se houver mais de 7 dias sem o adesivo, A USUÁRIA PODE NÃO ESTAR PROTEGIDA CONTRA A GRAVIDEZ² e outro método contraceptivo adicional, como preservativo ou espermicida com diafragma, deve ser usado durante sete dias. Da mesma forma que para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação⁵³ aumenta com cada dia sem adesivo além do período recomendado. Se houver relação sexual durante tal período que exceda 7 dias sem o adesivo, a possibilidade de fertilização⁶⁷ deve ser considerada.

Instruções para descarte dos adesivos
Após a remoção, o adesivo utilizado deve ser dobrado ao meio, aderido a si mesmo, de forma que a face de liberação hormonal não fique exposta, antes de ser descartado com segurança. Os adesivos utilizados não devem ser descartados no vaso sanitário.

Mudança do “Dia de Troca”
Se a usuária quiser alterar o “Dia de Troca”, o ciclo atual deve ser completado, removendo o terceiro adesivo no dia correto. Durante a semana sem adesivo, um novo “Dia de Troca” deve ser selecionado aplicando o primeiro adesivo do próximo ciclo no dia desejado. Em nenhum caso deve haver mais de 7 dias consecutivos sem uso do adesivo.

Mudança de contraceptivo oral para Evra^®
O tratamento com Evra^® deve ser iniciado no primeiro dia de sangramento por privação. Se não ocorrer sangramento dentro de 5 dias após a tomada do último comprimido ativo (contendo hormônio⁶⁸), a possibilidade de gravidez² deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Evra^® . Se a terapia for iniciada após o primeiro dia de sangramento por privação, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias.
Se o intervalo após o último comprimido ativo for maior que 7 dias, a paciente pode ter ovulado e deve ser orientada a procurar o médico antes de iniciar o tratamento com Evra^® . Se ocorreram relações sexuais durante este período sem uso do adesivo, a possibilidade de fertilização⁶⁷ deve ser considerada.

Uso após o parto
Para as usuárias que decidem não amamentar, a terapia contraceptiva com Evra^® não deve ser iniciada antes de 4 semanas após o parto.

Uso após abortamento⁶⁹
Após abortamento⁶⁹ ocorrido antes da 20ª semana de gestação, Evra^® pode ser iniciado imediatamente, não sendo necessário adotar outro método contraceptivo adicional. A ovulação⁵³ pode ocorrer dentro de 10 dias após o abortamento⁶⁹ sem o uso de um contraceptivo hormonal.
Após abortamento⁶⁹ ocorrido a partir da 20ª semana de gestação, Evra^® deve ser iniciado no 21º Dia após o abortamento⁶⁹ ou no primeiro dia da primeira menstruação¹³ espontânea, o que ocorrer primeiro. A incidência¹¹ de ovulação⁵³ no 21º dia pós- abortamento⁶⁹ (na 20ª semana de gestação) é desconhecida.

Sangramento de escape ou “spotting”
O tratamento deve ser mantido se houver sangramento de escape ou “spotting” que ocorrer durante o uso de Evra^® . Este tipo de sangramento geralmente desaparece após os primeiros ciclos mas, se persistir, outra causa além do uso de Evra^® deve ser considerada. A incidência¹¹ de sangramento de escape ou “spotting” é clínica e estatisticamente comparável àquela observada com o uso de contraceptivos hormonais orais combinados contendo de 20 a 40 mcg de etinilestradiol.
Se não houver sangramento de privação (sangramento que deve ocorrer durante a semana sem adesivo), o tratamento deve ser continuado no próximo “Dia de Troca” programado. Se Evra^® foi usado corretamente, a ausência de sangramento de privação não é, necessariamente, uma indicação de gravidez². No entanto, esta possibilidade deve ser excluída se houver ausência de sangramento de privação em 2 ciclos consecutivos.

Orientações gerais
Ao contrário dos contraceptivos orais, a liberação da dose por via transdérmica não será afetada se ocorrer vômito¹⁸ ou diarréia⁷⁰.
Se o uso do adesivo resultar em irritação desconfortável, um novo adesivo pode ser aplicado em outro lugar até o próximo “Dia de Troca”. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

Advertências

Tabagismo e idade
O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves do contraceptivo hormonal. Este risco aumenta com a idade e em grandes fumantes (15 ou mais cigarros por dia) e é mais evidente em mulheres com mais de 35 anos. Mulheres que utilizam contraceptivos hormonais, incluindo Evra^® devem ser explicitamente advertidas a não fumar.

Peso corpóreo igual ou superior a 90 Kg
Evra^® pode ser menos eficaz em usuárias com peso ≥ 90 Kg que naquelas com peso menor. Em pacientes com peso inferior a 90 Kg não houve associação entre peso corpóreo e gravidez².

Geral
No caso de sangramento vaginal não diagnosticado, persistente ou recorrente, medidas apropriadas devem ser adotadas para excluir malignidade.
Quando Evra^® foi usado corretamente nos estudos clínicos, a chance de engravidar foi menor que 1% no primeiro ano de uso.

Condições Preexistentes
Quando da avaliação do risco/benefício do uso do contraceptivo hormonal, o médico deve estar familiarizado com as seguintes condições que podem aumentar o risco de complicações associadas:
- Condições que aumentam o risco de desenvolvimento de complicações tromboembólicas venosas, como a imobilização prolongada ou imobilização ortopédica, ou grandes cirurgias, ou cirurgias de MMII, obesidade⁷¹, histórico familiar de doença tromboembólica.
- Fator de risco⁷² para doença arterial, como tabagismo, hiperlipidemia⁷³, hipertensão⁷⁴ (valores persistentes da pressão arterial sistólica³⁶ ≥ 140 mmHg ou diastólica ≥ 90 mmHg) ou obesidade⁷¹.
- Enxaqueca⁴⁵ grave sem aura
- Diabetes mellitus⁷⁵
- Depressão grave ou histórico desta condição
- Presença ou histórico de colelitíase⁷⁶
- Icterícia⁸ idiopática crônica
- Histórico familiar de icterícia⁸ colestática (ex. Rotor, Síndrome⁷⁷ de Dubin-Johnson)

Doença tromboembólica e outras doenças vasculares
Um risco aumentado de doenças tromboembólica e trombótica que podem levar à incapacidade permanente ou óbito foi associado ao uso de contraceptivos hormonais e está bem estabelecido. Estudos de caso controle mostraram que o risco relativo de usuárias comparado ao de não usuárias é 3 para o primeiro episódio de trombose venosa superficial⁷⁸, 4 a 11 para trombose⁷⁹ de veia profunda ou embolia²⁷ pulmonar e 1,5 a 6 para usuárias com condições predisponentes para doença tromboembólica venosa. Os estudos mostraram que o risco relativo é um pouco menor, cerca de 3 para novos casos e 4,5 para novos casos exigindo hospitalização. O risco de doença tromboembólica associado aos contraceptivos hormonais não está relacionado à duração do uso e desaparece após a interrupção do contraceptivo hormonal.

Foram conduzidos nos Estados Unidos estudos epidemiológicos de caso- controle utilizando dados de serviços de saúde, avaliando o risco de tromboembolismo⁸⁰ venoso (TVE) entre mulheres de 15 a 44 anos usuárias de Ortho Evra^® (adesivo transdérmico norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil, com perfil farmacocinético similar ao Evra^® ) comparado com mulheres que utilizaram contraceptivos orais com 30-35 mcg de etinilestradiol (EE) e norgestimato (NGM) ou levonorgestrel (LNG).
O norgestimato é o pró- fármaco da norelgestromina, o progestagênio em Ortho Evra^® .

Estes estudos (veja tabela 1) utilizaram pequena diferença de desenho e relataram razão de chance variando de 0,9 (indicando que não há aumento no risco) a 2,5 (indicando que o risco é aproximadamente dobrado). Um estudo (i3 Ingenix) incluiu revisão de lista de pacientes que confirmaram ocorrência de TVE. Dois estudos empregando diferentes bases de dados foram conduzidos pelo programa “Boston Collaboarative Drug Surveillance Program” (BCDSP), usando como comparador contraceptivos orais contendo levonorgestrel (LNG).

Tabela 1: Estimativa (razão de chance) de risco de tromboembolismo⁸⁰ venoso em usuárias de Ortho Evra^® comparado com usuárias de contraceptivos orais.

Estudo epidemiológico

Comparador

Razão de Chance (IC 95%)

i3 Ingenix¹

NGM/35 mcg EE^A

2,5 (1,1- 5,5)^B

BCDSP
NGM^{2 3 4, C}

NGM/35 mcg EE

Dados do grupo 1: 0,9 (0,5- 1,6)^{2 D}
Dados do grupo 2: 1,1 (0,6- 2,1)^{3 E}
Dados do grupo 3: 2,4 (1,2- 5,0)^{4 F}
Cumulativo: 1,2 (0,9- 1,8)^{4 G}

BCDSP
LNG5

LNGH/30 mcg EE

2,0 (0,9- 4,1)^I

^A NGM = norgestimato; EE = etinilestradiol
^B Aumento de TVE estatísticamente significante; dados de 33 meses.
^C BCDSP = Boston Collaborative Drug Surveillance Program
^D Dados iniciais de 36 meses (referência 2).
^E Referência 3: Estimativa separada de dados de 17 meses em casos novos que não incluíram estimativa prévia (referência 2).
^F Referência 5: Estimativa separada de dados de 14 meses em novos casos que não incluíram estimativa prévia (referência 2 e 3).
^G Razão de chance cumulativa das referências 2, 3 e 5.
^HLNG = levonorgestrel
^I Dados de 48 meses
IC = intervalo de confiança

Como qualquer contraceptivo de combinação hormonal, o médico deve estar atento às primeiras manifestações de desordem tromboembólica (tromboflebite²⁵, tromboembolismo⁸⁰ venoso incluindo embolia²⁷ pulmonar, desordem cerebrovascular, e trombose⁷⁹ de retina⁸¹). Caso ocorra, suspeita alguma destas manifestações, ou haja suspeita, Evra^® deve ser descontinuado imediatamente.

Um aumento de 2 a 4 vezes no risco relativo de complicações tromboembólicas pós- operatórias foi relatado com o uso de contraceptivos hormonais. O risco relativo de trombose⁷⁹ venosa em usuárias com condições predisponentes é duas vezes aquele para usuárias sem tais condições médicas. Se possível, os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes e duas semanas após uma cirurgia eletiva do tipo associado a aumento no risco de tromboembolismo⁸⁰ e durante e após imobilização prolongada. Uma vez que o período imediato pós-parto ou pós-abortamento⁶⁹ também está associado com risco aumentado de tromboembolismo⁸⁰, os contraceptivos hormonais devem ser iniciados conforme descrito no item Posologia.
O risco relativo de trombose⁷⁹ arterial (isto é, acidente vascular cerebral⁸², infarto do miocárdio⁸³) é aumentado pela presença de outros fatores predisponentes tais como tabagismo, hipertensão⁷⁴, hipercolesterolemia⁸⁴, obesidade⁷¹, diabetes³⁸, história de pré- eclâmpsia⁸⁵ e idade crescente. Os contraceptivos hormonais foram associados com estas complicações vasculares graves. O risco de doença vascular⁶² pode ser menos grave com formulações de contraceptivos hormonais contendo doses menores de estrogênio e progestogênio, embora isto não tenha sido estabelecido de forma conclusiva.

O risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves aumenta com a idade e com tabagismo intenso (15 ou mais cigarros por dia) e é bem acentuado em fumantes acima de 35 anos de idade. As usuárias de contraceptivos hormonais devem ser advertidas para não fumar.

Por causa da sintomatologia vaga de muitos eventos tromboembólicos contraceptivos hormonais devem ser descontinuados em casos de suspeita de trombose⁷⁹ enquanto as intervenções diagnósticas estão sendo realizadas.

Relatos de trombose⁷⁹ de retina⁸¹ associados ao uso de contraceptivos hormonais têm ocorrido. Os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados se houver perda inexplicada, parcial ou completa da visão, início de proptose ou diplopia⁸⁶, papiledema ou lesão vascular⁶² da retina⁸¹. Diagnóstico³⁰ apropriado e medidas terapêuticas devem ser adotadas imediatamente.

Hipertensão⁷⁴
Um aumento na pressão arterial (PA) foi relatado em algumas usuárias utilizando contraceptivos hormonais. Os estudos indicam que este aumento é mais provável em usuárias mais idosas e com uso prolongado. Para muitas usuárias, a pressão arterial elevada retornará ao normal após a interrupção do contraceptivo hormonal. Não há diferença na ocorrência de hipertensão⁷⁴ entre usuárias de longo prazo e as não usuárias. Em três ensaios clínicos de contracepção⁹ de Ortho Evra^® (norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil) e Evra^® (n=1530, 819 e 748, respectivamente) alterações médias da linha de base na pressão sanguínea sistólica e diastólica foram menores que 1 mmHg.
A hipertensão⁷⁴ deve estar controlada antes da terapia com contraceptivos hormonais ser iniciada e esta deve ser interrompida se ocorrer elevação significante e persistente da pressão arterial (≥ 160/100 mmHg sístole⁸⁷ ou ≥ 100 mmHg diástole⁸⁸) e não for controlada. Em geral, mulheres que desenvolvem hipertensão⁷⁴ durante terapia contraceptiva hormonal devem trocar para terapia não hormonal. Se outros métodos contraceptivos não forem adequados, a terapia contraceptiva hormonal pode ser continuada em combinação com terapia anti- hipertensiva. Monitoramento regular da PA durante a terapia contraceptiva hormonal é recomendado.

Neoplasia⁶⁵ hepática
Adenomas hepáticos benignos estão associados ao uso de contraceptivos hormonais combinados. Cálculos indiretos estimaram o risco atribuível na faixa de 3,3 casos/100.000 para usuárias, um risco que aumenta após 4 anos ou mais de uso, especialmente com contraceptivos hormonais contendo 50 mcg ou mais de estrogênio. A ruptura de adenomas hepáticos benignos pode causar óbito por hemorragia⁸⁹ intra- abdominal.
Estudos mostraram que as usuárias de contraceptivos hormonais combinados têm um risco aumentado de desenvolver carcinoma⁶⁴ hepatocelular.

Carcinoma⁶⁴ de órgãos reprodutivos e mamas
A maioria dos estudos sugere que o uso de contraceptivos hormonais não está associado ao aumento global no risco de desenvolver câncer³¹ de mama. Alguns estudos relataram um risco relativo aumentado de desenvolver câncer³¹ de mama, particularmente em idade mais jovem. Este risco relativo aumentado estava relacionado com a duração do uso antes da primeira gestação a termo.
Uma meta- análise de 54 estudos epidemiológicos relata que usuárias atuais de contraceptivos hormonais combinados ou que fizeram uso nos últimos 10 anos apresentam risco ligeiramente aumentado de apresentar câncer³¹ de mama diagnosticado, embora os casos adicionais de câncer³¹ tendam a estar localizados nas mamas. A partir destes dados não é possível inferir se os padrões de risco observados são devidos a um diagnóstico³⁰ precoce de câncer³¹ de mama em usuárias, aos efeitos biológicos de contraceptivos hormonais ou a uma combinação de ambos os fatores. Esta meta-análise também sugere que a idade na qual as usuárias descontinuam o uso de contraceptivos hormonais combinados é um fator de risco⁷² importante para câncer³¹ de mama, quanto maior a idade na interrupção, mais câncer³¹ de mama é diagnosticado. A duração do uso foi considerada menos importante.
O possível aumento no risco de câncer³¹ de mama deve ser discutido com a usuária e avaliado contra os benefícios dos contraceptivos hormonais combinados, levando em conta a evidência que eles fornecem proteção substancial contra o risco de desenvolver câncer³¹ de ovário⁹⁰ ou endométrio⁵⁴.
Alguns estudos sugerem que o uso de contraceptivo hormonal esteve associado a um risco aumentado de neoplasia⁶⁵ intra- epitelial cervical em algumas populações de usuárias. Entretanto, ainda existe controvérsia quanto a extensão na qual tais achados podem ser devidos a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.

Efeitos metabólicos
Os contraceptivos hormonais podem causar redução na tolerância à glicose⁹¹. Este efeito está diretamente relacionado à dose de estrogênio. Os progestagênios aumentam a secreção de insulina⁹² e criam resistência à insulina⁹³. Este efeito varia com diferentes agentes progestacionais. No entanto, na mulher não diabética, parece que os contraceptivos hormonais não têm efeito sobre a glicemia⁹⁴ em jejum. Por causa destes efeitos demonstrados, usuárias pré- diabéticas e diabéticas em particular devem ser monitoradas cuidadosamente durante o uso de contraceptivos hormonais. Uma pequena proporção das mulheres terá hipertrigliceridemia persistente durante o uso de contraceptivos hormonais. Alterações nos níveis de triglicerídeos séricos e de lipoproteína foram relatadas em usuárias de contraceptivos hormonais.

Cefaléia²⁰
Como para todos os contraceptivos hormonais, os seguintes eventos exigem interrupção de Evra^® e avaliação da causa: início ou exacerbação de enxaquecas⁹⁵ com ou sem aura focal ou desenvolvimento de cefaléias⁴⁶ com padrão novo, recorrente, persistente ou grave.

Irregularidades no sangramento
Sangramento de escape, spotting e/ou amenorréia⁹⁶ podem ser encontrados em usuárias de contraceptivos hormonais, especialmente durante os primeiros três meses de uso. Causas não hormonais devem ser consideradas e, se necessário, adotadas medidas diagnósticas adequadas para excluir a presença de doença orgânica ou gravidez².
Algumas usuárias podem apresentar amenorréia⁹⁶ ou oligomenorréia⁹⁷ após a interrupção da contracepção⁹ hormonal, especialmente quando tal condição era preexistente.

Cloasma⁹⁸
Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma⁹⁸ com o uso de contracepção⁹ hormonal, especialmente em usuárias com história de cloasma⁹⁸ da gravidez². Usuárias com tendência para cloasma⁹⁸ devem evitar a exposição ao sol ou raios ultravioleta durante o uso de Evra^® . Freqüentemente, o cloasma⁹⁸ não é completamente reversível.

Contraceptivo transdérmico versus contraceptivo oral
Os prescritores devem estar alerta sobre diferenças nos perfis farmacocinéticos entre os contraceptivos hormonais combinados transdérmico e oral e devem ter cautela ao fazer comparações diretas entre estes parâmetros. Em geral, adesivos transdérmicos são desenvolvidos para manter uma liberação constante de etinilestradiol e norelgestromina durante um período de sete dias enquanto que os contraceptivos orais são administrados diariamente e produzem picos e vales de concentração plasmática diários. A variabilidade interindividual (%CV) dos parâmetros farmacocinéticos após a administração do adesivo é maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral. A relevância clínica das diferenças nos perfis farmacocinéticos entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.

Exames de laboratório
Certos testes de função endócrina e hepática e exames de sangue⁵² podem ser afetados pelos contraceptivos hormonais:
- Aumento da protrombina e dos fatores VII, VIII, IX e X; redução da antitrombina III; redução da proteína S; aumento da agregabilidade plaquetária induzida pela norepinefrina (noradrenalina).
- Aumento da globulina carreadora da tireóide (TBG) levando ao aumento do hormônio⁶⁸ tiroideano total circulante, quando medido por iodina ligada à proteína (PBI), T4 por coluna ou radioimunoensaio. A captação por resina do T3 livre é diminuída, refletindo a TBG elevada, a concentração de T4 livre não é alterada.
- Outras proteínas⁹⁹ de ligação podem estar elevadas no plasma⁵⁶.
- Globulinas carreadoras de hormônios esteróides sexuais (SHBG) estão aumentadas e resultam em níveis elevados de esteróides sexuais endógenos totais circulantes. No entanto, os níveis da fração livre ou biologicamente ativa dos esteróides sexuais diminuem ou permanecem inalterados.
- Lipoproteína de alta densidade (HDL¹⁰⁰-C), colesterol⁴³ total (Total-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL¹⁰¹-C) e triglicerídeos podem aumentar ligeiramente com Evra^® , enquanto que a razão LDL¹⁰¹-C/HDL¹⁰⁰-C pode permanecer inalterada.
- A tolerância à glicose⁹¹ pode estar diminuída.
- Os níveis de folato sérico podem ser diminuídos pelo tratamento com contraceptivos hormonais. Isto pode ser clinicamente significante se a mulher engravidar logo após a interrupção do contraceptivo hormonal. Assim, recomenda-se a suplementação de ácido fólico para todas as mulheres antes da concepção¹⁰.

Populações Especiais
Pacientes com disfunção renal¹⁰²: Evra^® não foi estudado em mulheres com disfunção renal¹⁰². Nenhum ajuste de dose é necessário, mas como a literatura sugere que a fração livre de etinilestradiol é mais alta, Evra^® deve ser usado sob supervisão nesta população.
Pacientes com insuficiência hepática¹⁰³: Evra^® é contra- indicado nesta população de pacientes.
Pacientes idosas: Evra^® não é indicado para pacientes menopausadas.
Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de Evra^® foram estabelecidas em mulheres acima de 18 anos de idade. É esperado que a segurança e a eficácia sejam as mesmas em adolescentes após a puberdade, sendo recomendada a mesma dose para estas pacientes. O uso de Evra^® antes da menarca¹⁰⁴ não é indicado.

Gravidez² e lactação⁶
Evra^® é contra- indicado durante a gravidez². Estudos epidemiológicos indicam não haver aumento do risco de defeitos congênitos¹² em crianças nascidas de mães que usaram contraceptivos hormonais antes da gestação.
A maioria dos estudos recentes também não indica um efeito teratogênico¹⁰⁵, particularmente no que se refere às anomalias cardíacas e redução dos membros quando os contraceptivos hormonais são usados inadvertidamente durante o início da gravidez².
Uma pequena quantidade dos contraceptivos esteróides e/ou seus metabólitos pode ser excretada no leite. Pequenas quantidades de contraceptivos hormonais esteróides combinados foram identificadas no leite humano e poucos efeitos adversos foram relatados na criança, incluindo icterícia⁸ e aumento da mama. Além disso, os contraceptivos hormonais combinados administrados no período pós- parto podem interferir com a lactação⁶, diminuindo a quantidade e a qualidade do leite. Se possível, a lactante¹⁰⁶ deve ser advertida para não usar Evra^® ou outros contraceptivos hormonais combinados e sim outras formas de contracepção⁹ até o término da amamentação⁵¹.

Interações Medicamentosas

Alterações na eficácia do contraceptivo quando co- administrado com outras drogas
Se uma mulher em tratamento com contraceptivo hormonal utiliza uma droga ou produto fitoterápico que induz enzimas, incluindo a CYP3A4, a qual metaboliza contraceptivos hormonais, ela deve ser aconselhada a utilizar contracepção⁹ adicional ou um método diferente de contracepção⁹. Drogas ou produtos fitoterápicos que induzem algumas enzimas podem diminuir a concentração plasmáticas dos contraceptivos hormonais e a eficácia desses contraceptivos ou aumentar o avanço do sangramento. Seguem abaixo algumas drogas ou produtos fitoterápicos que podem causar a diminuição da eficácia de contraceptivos hormonais :
- Barbitúricos
- Bosentano
- Carbamazepina
- Felbamato
- Griseofulvin
- Modafinil
- Oxcarbamazepina
- Fenitoína
- Rifampicina
- Erva de São João
- Topiramato

Inibidores da HIV⁵ protease e inibidores não- nucleosídeos da transcriptase reversa: Alterações significantes (aumento ou diminuição) nos níveis plasmáticos de estrogênios e progesterona foram verificadas em alguns casos onde houve a co-administração de inibidores da HIV⁵ protease e inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa.

Antibióticos: Há relatos de gravidez² em pacientes durante o tratamento com contraceptivo hormonal e antibiótico concomitantemente mas estudos clínicos de farmacocinética não têm demonstrado efeitos consistentes de antibióticos nas concentrações plasmáticas de esteróides sintéticos. Em um estudo de interação farmacocinética de drogas, a administração oral de cloridrato de tetraciclina 500 mg (quatro vezes ao dia) de 3 a 7 dias durante a utilização de Ortho Evra^® não afetou significativamente a farmacocinética de norelgestromina e etinilestradiol.

Aumento nos níveis plasmáticos de hormônios com drogas co- administradas
Algumas drogas e suco de pomelo podem aumentar os níveis plasmáticos de etinilestradiol se co- administrados. Exemplos:
- Acetominofeno
- Ácido ascórbico
- Inibidores da enzima¹⁰⁷ CYP3A4 (incluindo itraconazol, cetoconazol, voriconazol e fluconazol
- Suco de pomelo
- Inibidores da HMG-CoA redutase (incluindo atorvastaina e rosuvastatina)

Alterações de drogas co- administradas em níveis plasmáticos
Dados provenientes da combinação de contraceptivos hormonais orais indicam que eles também podem afetar a farmacocinética de outras drogas se usados concomitantemente.
Exemplos de drogas cujos níveis plasmáticos podem ser aumentados (devido a inibição da CYP) incluem :
- Ciclosporina
- Omeprazol
- Prednisolona
- Teofilina
- Voriconazol
Exemplos de drogas cujos níveis plasmáticos podem ser diminuídos (devido a indução da glucoronidação) incluem :
- Acetominofeno
- Ácido clofibrico
- Lamotrigina (veja abaixo)
- Morfina
- Ácido salicílico
- Temazepam
Contraceptivos hormonais combinados tem demonstrado diminuir significantemente a concentração plasmática quando co- administrados provavelmente com lamotrigina e induzem a redução da glucoronidação. Isto pode reduzir o controle do ataque epiléptico; então ajuste da dose de lamotrigina pode ser necessário.
Médicos são aconselhados a consultar a embalagem de medicamentos que geralmente são utilizados concomitantemente com contraceptivos hormonais para obtenção de informaçòes adicionais sobre interações ou alterações enzimáticas.

Reações Adversas a Medicamentos

Dados de estudos clínicos
A segurança de Ortho Evra^® foi avaliada em 3330 mulheres sexualmente ativas que participaram de três estudos clínicos fase III que foram desenhados para avaliar a eficácia contraceptiva. As pacientes receberam 6 ou 13 ciclos de contraceptivos (Ortho Evra^® ou outro contraceptivo oral como comparador), a tomada de pelo menos uma dose da medicação no estudo proveu dados de segurança.
Os eventos adversos mais comuns relatados durante os estudos clínicos foram: sintomas¹⁹ mamários, dor de cabeça, distúrbios no local da aplicação e náusea¹⁷. Os eventos adversos mais comuns que ocasionaram interrupção do uso foram: reações no local da aplicação, sintomas¹⁹ mamários (incluindo desconforto mamário, ingurgitamento mamário e dor nas mamas), náusea¹⁷, dor de cabeça e labilidade emocional.
Reações adversas relatadas nestes estudos por ≥1% das pacientes tratadas com Ortho Evra^® estão na tabela a seguir:

Tabela 2. Reações adversas relatadas por ≥1% das usuárias de Ortho Evra^® em três estudos clínicos fase III.^1,2

Sistemas/Órgãos
Reações adversas

Ortho Evra ^®
(n=3322)
%

Produto A3
(n=641)
%

Produto B4
(n=602)
%

Investigações
Aumento de peso

2,7%

1,4%

3,0%

Distúrbios do sistema nervoso¹⁰⁸
Dor de cabeça
Tontura²²
Enxaqueca⁴⁵

21,0%
3,3%
2,7%

23,7%
1,6%
3,4%

22,1%
4,5%
2,5%

Distúrbios gastrintestinais
Naúsea
Dor abdominal5
Vômito¹⁸
Diarréia⁷⁰
Distensão abdominal

16,6%
8,1%
5,1%
4,2%
1,7%

5,9%
9,7%
2,7%
4,5%
0,6%

17,9%
7,1%
4,3%
3,7%
2,7%

Distúrbios da pele e tecido¹ subcutâneo
Acne¹⁰⁹
Prurido¹¹⁰
Irritação da pele

2,9%
2,5%
1,1%

3,6%
0,8%
0,2%

3,7%
0,2%
0

Distúrbios do tecido¹ musculoesquelético e conectivo
Espasmos musculares

2,1%

1,1%

2,5%

Infecções e infestações
Infecção³ Fúngica⁶

3,9%

3,9%

5,3%

Distúrbios gerais e no local da aplicação
Distúrbio no local da aplicação⁷
Fadiga
Mal- estar


17,1%
2,6%
1,1%


Não aplicável
1.6%
0,8%


Não aplicável
3,2%
0,3%

Distúrbios da mama e sistema reprodutivo
Sistomas mamários⁸
Dismenorréia⁵⁸
Sangramento vaginal Distúrbios menstruais⁹
Espasmo¹¹¹ uterino
Corrimento vaginal


22,4%
7,8%
6,4%
1,9%
1,9%


9,0%
3,9%
5,0%
0,5%
1,9%


6,1%
7,3%
3,7%
2,2%
0,7%

Distúrbios psiquiátricos
Distúrbios de humor, afetivo e ansiedade. ¹⁰


6,3%


5,1%


6,0%

¹. Estudos incluem NRGEEP- CONT-002, NRGEEP-CONT-003 e NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário).
². Treze pacientes (8 Ortho Evra^® , 2 Produto A e 3 Produto B) não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 13 pacientes (8 das quais tiveram pelo menos um evento adverso) foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não.
³. Produto A = medicamento contendo 150 mcg de desogestrel e 20 mcg de etinilestradiol.
⁴. Produto B = medicamento contendo 50 mcg de levonorgestrel e 30 mcg de etinilestradiol (dias 1- 6), 75 mcg levonorgestrel e 25 mcg de etinilestradiol (dias 1-11) e 125 mcg levonorgestrel e 30 mcg de etinilestradiol (dias 12-21).
⁵. O termo dor abdominal consiste nos termos dores abdominais no alto e baixo ventre.
⁶. O termo infecção³ vaginal, vaginite¹¹² fúngica contempla infecção³ fúngica (apenas vaginal), candidíase¹¹³ vaginal e infecção³ micótica vulvo- vaginal.
⁷. O termo distúrbios no local da aplicação consiste em: dermatite¹¹⁴ no local, descoloração, eritema¹¹⁵, hipersensibilidade, irritação, edema¹⁵, dor, pápulas, prurido¹¹⁰, rash¹⁴, reações urticária¹¹⁶ e vesículas no local da aplicação.
⁸. O termo sintomas¹⁹ mamários consiste em: desconforto mamário, distúrbios mamários, ingurgitamento mamário, aumento mamário, dor nas mamas, inchaço das mamas e doença fibrocística da mama.
⁹. O termo sangramento vaginal e distúrbios menstruais consiste em: amenorréia⁹⁶, distúrbio menstrual, menstruação¹³ irregular, metrorragia¹¹⁷, polimenorréia e hemorragia vaginal¹¹⁸.
¹⁰. Os termos distúrbios de humor, afetivo e ansiedade consistem em labilidade emocional, agressão, ansiedade, choro, depressão, alteração e variação de humor.

Eventos adversos adicionais que ocorreram com < 1% das pacientes tratadas com Ortho Evra^® nos estudos clínicos mencionados acima estão listados na tabela a seguir.

Tabela 3. Reações adversas relatadas por < 1% das usuárias de Ortho Evra^® em três estudos clínicos fase III.^1,2

Sistemas /Órgãos
Reação adversa

Investigações
Aumento da pressão sanguínea, distúrbios de lipídeos³

Distúrbios respiratório, toráxico e mediastino¹¹⁹
Embolismo pulmonar

Distúrbios da pele e tecido¹ subcutâneo
Cloasma⁹⁸, dermatite¹¹⁴ de contato e eritema¹¹⁵

Distúrbios gerais e no local da aplicação
Retenção de fluidos⁴

Distúrbios hepatobiliares
Colecistite¹²⁰

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas
Galactorréia¹²¹, corrimento Genital, síndrome⁷⁷ pré- menstrual ressecamento vulvovaginal

Distúrbios psiquiátricos
Insônia, aumento e diminuição da libido

¹. Estudos incluídos NRGEEP- CONT-002, NRGEEP-CONT-003, e NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário).
². Treze pacientes (8 Ortho Evra^® , 2 Produto A e 3 Produto B) não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 13 pacientes (8 das quais tiveram pelo menos um evento adverso) foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não.
³. O termo distúrbio de lipídeos consiste em: aumento do colesterol⁴³ e triglicérides⁴⁴ sanguíneos.
⁴. O termo retenção de fluidos consiste em edema¹⁵ generalizado e inchaço. O termo retenção de fluidos inclui Distúrbios dos Sistemas e Órgãos e condições no local da aplicação isto porque dois dos três termos (edema¹⁵ generalizado e inchaço) ocorrem em Sistemas e Órgãos o termo retenção de fluidos ocorre em metabolismo¹²² e distúrbios da nutrição¹²³.

Dados de pós- comercialização
Eventos adversos adicionais ao medicamento identificados durante a experiência de pós comercialização com Ortho Evra^® /Evra^® estão contemplados na tabela 4. Na tabela, as freqüências estão mostradas de acordo com a convenção abaixo:

Muito comum

≥1/10

Comum

≥1/100 e <1/10

Incomum

≥1/1.000 e <1/100

Raro

≥1/10.000 e <1/1,000

Muito raro

<1/10.000, incluindo casos isolados

Tabela 4. Reações Adversas ao medicamento identificadas durante a experiência de pós- comercialização com Ortho Evra^® /Evra^® por freqüência das categorias estimadas a partir de taxas de relatos espontâneos.

Investigações

Muito raro

Anormalidade no colesterol⁴³ sangüíneo, anormalidade na glicose⁹¹ sangüínea, diminuição da glicose⁹¹ sangüínea, aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL¹⁰¹)

Distúrbios cardíacos

Muito raro

Infarto¹²⁴ agudo¹²⁵ do miocárdio

Distúrbios do sistema nervoso¹⁰⁸

Muito raro

Acidente cerebrovascular1, hemorragia⁸⁹ cerebral, disgeusia, hemorragia⁸⁹ intracranial, derrame²⁴ hemorrágico, cefaléia²⁰ com aura, hemorragia⁸⁹ subaracnóide.

Distúrbios do olho¹²⁶

Muito raro

Intolerância a lentes de contato

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino¹¹⁹

Muito raro

Trombose⁷⁹ pulmonar²

Distúrbios gastrintestinais

Muito raro

Colite¹²⁷

Distúrbios da pele e tecido¹ subcutâneo

Muito raro

Alopecia¹²⁸, angioedema¹²⁹, dermatite¹¹⁴ alérgica, eczema¹³⁰, eritema multiforme¹³¹, eritema¹¹⁵ nodoso, rash¹⁴ esfoliativo, reação de fotossensibilidade, prurido¹¹⁰ generalizado, rash¹⁴, rash¹⁴ eritematoso, rash¹⁴ prurítico, dermatite¹¹⁴ seborréica, reação de pele, urticária¹¹⁶

Distúrbios do metabolismo¹²² e nutrição¹²³

Muito raro

Hiperglicemia¹³², resistência à insulina⁹³

Infecções e Infestações

Muito raro

Rash¹⁴ pustular

Danos, envenenamento e complicações de procedimentos

Muito raro

Complicação com lentes de contato

Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (Incluindo cistos e pólipos)

Muito raro

Câncer³¹ de mama, câncer³¹ de mama estágio IV, carcinoma⁶⁴ cervical, fibroadenoma¹³³ das mamas, adenoma⁶⁶ hepático, neoplasia⁶⁵ hepática, leiomioma¹³⁴ uterino

Distúrbios vasculares

Muito raro

Trombose⁷⁹ arterial³, hipertensão⁷⁴, crise hipertensiva, trombose⁷⁹⁴, trombose⁷⁹ venosa⁵

Distúrbios gerais e condições do local da aplicação

Raro

Reações no local de administração⁶

Muito raro

Edema¹⁵ de face, irritabilidade, edema¹⁵ localizado, edema¹⁵ periférico

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raro

Hipersensibilidade

Distúrbios hepatobiliares

Muito raro

Colelitíase⁷⁶, colestase, lesão hepática, Icterícia⁸ Colestática

Distúrbios da mama e sistema reprodutivo

Raro

Amenorréia⁹⁶

Muito raro

Nódulos mamários, displasia¹³⁵ cervical, hipomenorréia, menometrorragia, oligomenorréia⁹⁷, supressão da lactação⁶

Distúrbios psiquiátricos

Muito raro

Raiva¹³⁶, distúrbios emocionais e frustração

¹. O termo acidente vascular⁶² consiste em acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, trombose⁷⁹ intracranial do seio venoso, infarto¹²⁴ cerebral, trombose⁷⁹ cerebral venosa, infarto¹²⁴ cerebral isquêmico, trombose⁷⁹ do seio sagital superior, derrame²⁴ isquêmico, trombose⁷⁹ do seio transverso, derrame²⁴ trombótico, derrame²⁴ tromboembólico, trombose⁷⁹ arterial basilar, derrame²⁴ do tronco cerebral, oclusão da artéria¹³⁷ carótida, embolismo cerebral arterial, oclusão da artéria¹³⁷ cerebral, trombose⁷⁹ da artéria¹³⁷ cerebral, infarto¹²⁴ lacunar e derrame²⁴ embólico.
². O termo trombose⁷⁹ pulmonar consiste em trombose⁷⁹ pulmonar e trombose⁷⁹ da artéria¹³⁷ pulmonar.
³. O termo trombose⁷⁹ arterial consiste em trombose⁷⁹ arterial, trombose⁷⁹ arterial de membros, trombose⁷⁹ da artéria¹³⁷ coronária, trombose⁷⁹ da artéria¹³⁷ ilíaca, trombo¹³⁸ intracardíaco e oclusão da artéria¹³⁷ da retina⁸¹.
⁴. O termo trombose⁷⁹ consiste em trombose⁷⁹, trombose⁷⁹ vascular⁶² da retina⁸¹, embolismo, Síndrome⁷⁷ de Budd- Chiari, embolismo renal¹⁰² e embolismo periférico.
⁵. O termo trombose⁷⁹ venosa consiste em oclusão venosa da retina⁸¹, trombose⁷⁹ profunda das veias²⁸, trombose⁷⁹ venosa, trombose⁷⁹ venosa pélvica, tromboflebite²⁵, trombose⁷⁹ venosa dos membros, trombose⁷⁹ da jugular, trombose⁷⁹ das veias²⁸ auxiliares, tromboflebite²⁵ superficial, trombose⁷⁹ da veia portal, trombose⁷⁹ venosa mesentérica, trombose⁷⁹ da veia cava, trombose⁷⁹ venosa renal¹⁰², trombose⁷⁹ venosa esplênica e trombose⁷⁹ venosa hepática.
⁶. O termo reações no local de aplicação consiste em queimadura, ressecamento, cicatriz, ferimentos no local de aplicação, reação de fotossensibilidade, esfoliação, inchaço, crosta no local de aplicação, parestesia¹³⁹, calor, sangramento, inflamação¹⁴⁰ pústulas (retirado de Infecções e Infestações de Sistemas e Órgão), endurecimento, atrofia¹⁴¹, escoriação, desconforto, anestesia¹⁴², úlcera¹⁴³,eczema¹³⁰, nódulo¹⁴⁴, pus¹⁴⁵, abscesso¹⁴⁶, massa, erosão e odor no local de aplicação.

Superdose

Não foram relatados efeitos graves após a ingestão acidental de grandes doses de contraceptivos orais. A superdose pode causar náusea¹⁷ e vômito¹⁸. Pode ocorrer sangramento vaginal. No caso de suspeita de superdose, os adesivos transdérmicos devem ser removidos e administrado tratamento sintomático.

Distribuição

A norelgestromina e o norgestrel (um metabólito sérico da norelgestromina) apresentam alta ligação (>97%) às proteínas⁹⁹ plasmáticas. A norelgestromina liga- se à albumina¹⁴⁷ e não à SHBG, ao passo que o norgestrel liga-se primariamente à SHBG, o que limita sua atividade biológica. O etinilestradiol liga-se extensivamente à albumina¹⁴⁷ sérica.

Biotransformação

Uma vez que Evra^® é de aplicação transdérmica, o metabolismo¹²² de primeira passagem (via trato gastrintestinal e/ou fígado⁴⁸) da norelgestromina e do etinilestradiol, que seria esperado após a administração oral, é evitado. O metabolismo¹²² hepático da norelgestromina ocorre e os metabólitos incluem norgestrel, que está amplamente ligado à SHBG, e vários metabólitos hidroxilados e conjugados. O etinilestradiol também é metabolizado para vários produtos hidroxilados e seus conjugados glicuronídeo e sulfato.

Eliminação

Após a remoção do adesivo, as cinéticas de eliminação da norelgestromina e do etinilestradiol foram consistentes para todos os estudos com valores de meia- vida de aproximadamente 28 horas e 17 horas respectivamente. Os metabólitos da norelgestromina e do etinilestradiol são eliminados pelas vias renal¹⁰² e fecal.

Linearidade/Não- linearidade

Em estudos de dose múltipla, a Css e a AUC para a norelgestromina e o etinilestradiol aumentaram ligeiramente ao longo do tempo quando comparado à Semana 1 do Ciclo 1. Em um estudo de três ciclos, estes parâmetros farmacocinéticos atingiram as condições do estado de equilíbrio durante todas as 3 semanas do Ciclo 3. Estas observações são indicativas de cinética linear da norelgestromina e do etinilestradiol com o uso do adesivo.

Contraceptivo Transdérmico versus Contraceptivo Oral

Os perfis farmacocinéticos do contraceptivo transdérmico e oral são diferentes entre si e deve- se ter cautela ao se fazer uma comparação direta destes parâmetros.
Em um estudo comparando Evra^® a um contraceptivo oral contendo norgestimato 250 mcg e etinilestradiol 35 mcg, os valores de Cmax foram duas vezes maiores para a norelgestromina e o etinilestradiol em indivíduos que receberam o contraceptivo oral quando comparados a Evra^® , enquanto a exposição total (AUC e Css) foi comparável em indivíduos tratados com Evra^® . A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a liberação hormonal de Evra^® foi maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral.
Um outro estudo comparou o adesivo transdérmico produzido e comercializado nos EUA (Ortho Evra^® - norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil), cujo perfil farmacocinético é comparável a Evra^® , a um contraceptivo oral contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol. A exposição geral à norelgestromina e ao etinilestradiol (AUC e Css) foi maior nos indivíduos tratados com Ortho Evra^® para o Ciclo 1 e para o Ciclo 2 que aquela obtida para o contraceptivo oral, enquanto que os valores de Cmax foram maiores em indivíduos que receberam o contraceptivo oral. No estado de equilíbrio, a AUC0-168 e a Css para etinilestradiol foi aproximadamente 55% e 60% maior, respectivamente, para o Ortho Evra^® , e o Cmax foi aproximadamente 35% maior para o contraceptivo oral. A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a administração de Ortho Evra^® foi maior em relação a variabilidade determinada para o contraceptivo oral.
Na tabela a seguir, a mudança percentual nas concentrações (%CV) dos marcadores de atividade estrogênica sistêmica [globulina carreadora de corticosteróide (CBG), globulinas carreadoras de hormônios esteróides sexuais (SHBG) e capacidade carreadora - globulina carreadora de corticosteróide (CBG-BC)] entre o dia 1 e o dia 22 do Ciclo 1 são apresentadas. De forma geral, a mudança percentual das concentrações de CBG e CBG-BC foram similares nas usuárias de Ortho Evra^® e do contraceptivo oral; as mudanças percentuais nas concentrações de SHBG foram maiores para usuárias de Ortho Evra^® quando comparadas a mulheres utilizando contraceptivo oral. Dentro de cada grupo, os valores absolutos de CBG, SHBG e CBG-BC foram similares para o dia 22 do Ciclo 1 e dia 22 do Ciclo 2.

Alteração Percentual Média (%CV) para as Concentrações de CBG, SHBG E CBG- BC Seguida da Administração Única Diária de um Contraceptivo Oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol) para um Ciclo e Aplicação de Ortho Evra^® para 1 Ciclo em Mulheres Voluntárias Saudáveis.

Parâmetro

Contraceptivo Oral
(% alteração do Dia 1 para Dia 22)

Ortho Evra^®
(% alteração do Dia 1 para Dia 22)

CBG

157 (33,4)

153 (40,2)

SHBG

200 (43,2)

334 (39,3)

CBG- BC

139 (34,8)

128 (36,3)

Apesar das diferenças nos perfis farmacocinéticos de Ortho Evra^® e de um contraceptivo oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol), a atividade estrogênica, avaliada pela síntese de globulinas hepáticas, foi similar quando mede- se a CBG e a CBG-BC e maior para Ortho Evra^® quando avalia-se SHBG.
A relevância clínica da diferença no perfil farmacocinético e resposta farmacodinâmica entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.

Efeitos da idade, peso corpíreo ou superfêcie corporal

Os efeitos da idade, peso corpóreo, superfície corporal e raça sobre a farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol foram avaliados em 230 mulheres saudáveis participantes de 9 estudos farmacocinéticos de aplicações únicas do adesivo por 7 dias. Para a norelgestromina e o etinilestradiol, o aumento da idade, peso corpóreo e superfície corporal estava associado com ligeiras reduções nos valores de Css e AUC. Entretanto, apenas uma pequena fração (10- 20%) da variabilidade global na farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo pode estar associada com qualquer um ou com todos os parâmetros demográficos acima. Não houve efeitos significantes da raça com relação a caucasianos, hispânicos e negros.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

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