Filgrastima (G- CSF)

    FATOR ESTIMULADOR DE COLôNIAS DE GRANULóCITOS HUMANOS

   METIONIL RECOMBINANTE NãO- GLICOSADO (FILGRASTIMA, G-CSF)

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - GRANULOKINE

Nome genérico

Filgrastima (G- CSF)

Formas farmacêuticas e apresentações - GRANULOKINE

Caixas contendo 5 frasco- ampolas de 1 ml correspondendo a 30 milhões de unidades (300 mg)
de Filgrastima.

Composição - GRANULOKINE

Granulokine® é um líquido estéril, incolor. A composição quantitativo (por ml) de Granulokine®
é:

Filgrastima    30 milhões de unidades (MU)     Polisorbato 80    0,04 mg
Acetato        0,59 mg            Sódio         0,35 mg
Manitol        50,0 mg        Água estéril para injeção² (qs.ad)     1,0 ml

Filgrastima é uma proteína altamente purificada, não- glicosada, contendo 175 aminoácidos.

Filgrastima é produzida em uma cepa de laboratório de Eswcherichia coli manipulada
geneticamente mediante a inclusão de um gene para o fator estimulador de colônias de
granulócitos.

USO ADULTO

INFORMAÇÃO TÉCNICA - GRANULOKINE

Propriedades - GRANULOKINE

O fator estimulador de colônias de granulócitos humanos é uma glicoproteína que regula a
produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Granulokine®, que contém
G- CSF recombinante, provoca aumentos evidentes nas contagens de neutrófilos no sangue³
periférico em vinte e quatro horas, com  elevações mínimas dos monócitos. Os aumentos das contagens dos neutrófilos são dose- dependentes nas doses recomendadas.

Os neutrófilos produzidos em resposta ao Granulokine® apresentam função normal ou aumentada
como demonstrado em testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica
com Granulokine®, a quantidade de neutrófilos circulantes diminui cerca de 50% em 1 a 2 dias, e
para níveis normais em 1 a 7 dias.

O uso do Granulokine® em pacientes submetidos a quimioterapia⁴ citotóxica leva a reduções
significativas na incidência⁵, severidade e duração da neutropenia⁶ e neutropenia⁶ febril.

Pacientes tratados com quimioterapia⁴ citotóxica e Granulokine® requerem menor número de
admissões hospitalares e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de
antibióticos quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia⁴ citotóxica.

Farmacocinética - GRANULOKINE

Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica do G- CSF, seja
administrado por via intravenosa como subcutânea. Após uma dose única de filgrastima variando
de 1,7 a 69,0 mg/kg (por infusão intravenosa superior a 30 minutos), níveis máximos de G- CSF
entre 5 a 1840 mg/ml foram encontrados. Após administração subcutânea das doses
recomendadas, níveis máximos da concentração sérica até 118 ng/ml foram mantidos acima de 10
ng/ml por 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue³ é de aproximadamente 150 ml/kg.

A depuração do G- CSF mostrou seguir a farmacocinética de primeira ordem após administração
subcutânea e intravenosa. A meia- vida de eliminação sérica do G-CSF é de aproximadamente
3,5 horas com uma velocidade de depuração de aproximadamente 0,6 ml/min/kg. A infusão
contínua de Granulokine® por um período de até 28 dias, em pacientes recuperando- se de
transplante autólogo de medula- óssea, resultou em ausência de evidência de acúmulo da droga e
as meias- vidas de eliminação foram comparáveis.

Indicações - GRANULOKINE

Granulokine® está indicado para redução na duração da neutropenia⁶ e incidência⁵ da neutropenia⁶
febril nos pacientes com neoplasias não mielóides tratados com quimioterapia⁴ citotóxica
estabelecida.

Dosagem e modo de administração - GRANULOKINE

1. Dosagem

A dose recomendada de Granulokine® é de 0,5 MU/kg/dia 5 mg/kg/dia) correspondendo a 16,6
ml de solução injetável por dia. O conteúdo de um frasco único de Granulokine® com 30 milhões
de unidades fornece, portanto, a dose diária necessária para um paciente com 60 kg.

Pacientes tratados com terapia citotóxica e transplante autólogo da medula óssea:

A dose inicial recomendada é de 2,0 MU/kg/dia (20 mg/kg/dia) por administração contínua
subcutânea ou 3,0 MU/kg/dia (30 mg/kg/dia) por infusão intravenosa contínua.

Uma vez ultrapassado o nadir neutrofílico, a dose diária de Granulokine® deve ser titulada de
acordo com a resposta dos neutrófilos, a seguir:

Contagem de Neutrófilos            Ajuste de dose do Granulokine®
 > 1000/mm3 por 3 dias consecutivos         Reduzir para 0,5 MU/kg/dia
 Se a CAN permanecer > 1000/mm3         Reduzir para 0,1 MU/kg/dia    
 por mais 3 dias consecutivos
 Se a CAN permanecer > 1000/mm3 por mais 3
 dias consecutivos                 Descontinuar o Granulokine®

Se a CAN diminuir para < 1000/mm3 durante o período de tratamento, a dose de Granulokine®
deve ser reescalonada de acordo com as etapas acima.

CAN = Contagem absoluta de Neutrófilos.

Granulokine® tem demonstrado eficácia e boa tolerabilidade neste contexto em doses até 70
mg/kg/dia.

Informações adicionais - GRANULOKINE

Os ensaios clínicos com Granulokine® incluíram um pequeno número de pacientes idosos.
Estudos especiais não foram realizados neste grupo e portanto recomendações específicas de
dosagem não podem ser feitas.

A segurança e eficácia de Granulokine® não foram estabelecidas para crianças.

2. Modo de administração

Granulokine® pode ser administrado em uma injeção subcutânea⁷ diária ou em uma infusão
intravenosa diária diluída em solução de glicose⁸ a 5% durante 30 minutos (observar item
"Diluição").

A primeira dose de Granulokine® não deve ser administrada antes de 24 horas após a
quimioterapia⁴ citotóxica.

A administração diária de Granulokine® deve continuar até que o nadir neutrofílico esperado
tenha passado e a contagem dos neutrófilos tenha retornado a valores normais. Espera- se que a
duração do tratamento necessária para preencher estes critérios seja de até 14 dias, dependendo
do tipo, dose e esquema quimioterápico citotóxico utilizados.

Uma elevação transitória da contagem de neutrófilos é tipicamente observada 1 a 2 dias após
iniciada a terapêutica com Granulokine®. Entretanto para uma resposta terapêutica estável, o
tratamento com Granulokine® não deve ser descontinuado antes que o nadir esperado tenha
passado e a contagem de neutrófilos tenha retornado aos valores normais. A descontinuação
prematura da terapêutica com Granulokine®, antes do período do nadir neutrofílico esperado,
não é recomendável.

Pacientes tratados com quimioterapia⁴ citotóxica e transplante autólogo de medula:

Granulokine® deve ser administrado, por via subcutânea ou por infusão intravenosa, diluído em
20- 50 ml de glicose⁸ a 5% (ver itens "Diluição e Dosagem").

A primeira dose de Granulokine® não deve ser administrada em menos de 24 horas após a
quimioterapia⁴ citotóxica mas sim no período de 24 horas após a infusão da medula óssea.

A eficácia e segurança da administração de Granulokine® por mais 28 dias neste contexto, não
foram ainda estabelecidas.

Diluição

Se necessário, Granulokine® pode ser diluído em solução de glicose⁸ a 5%.

O Granulokine® diluído pode ser absorvido em materiais de plástico e vidro. Contudo, quando
diluído corretamente, o Granulokine® é compatível com vidro e uma variedade de materiais
plásticos incluindo PVC, poliolefina (um copolímero do polipropileno e polietileno) e
polipropileno.

Para aqueles pacientes tratados com Granulokine® diluído a uma concentração inferior a 1,5
MU/ml (15 mg/ml) deve- se adicionar albumina⁹ sérica humana até uma concentração de 2 mg/ml.
Por exemplo, para um volume de injeção² final de 20 ml, doses totais de Granulokine® inferiores a
30 MU (300 mg) devem ser administradas com 0,2 ml de uma solução de albumina⁹ humana a
20%.

Diluições a uma concentração final inferior a 0,2 MU/ml (2 mg/ml) não são recomendadas em
nenhuma eventualidade.

Restrições de uso - GRANULOKINE

Contra-indicações - GRANULOKINE

O Granulokine® não deve ser administrado em pacientes com conhecida
hipersensibilidade ao produto ou aos seus componentes.

Precauções - GRANULOKINE

Crescimento de células malignas

O fator estimulador de colônias de granulócitos pode promover o crescimento de células
mielóides in vitro e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células não
mielóides in vitro.

A segurança e eficácia da administração do Granulokine® em pacientes com
mielodisplasia, leucemia¹⁰ mielóide aguda ou leucemia¹⁰ mielóide crônica não foram
estabelecidas. Portanto, devido a possibilidade de crescimento tumoral, o Granulokine®
deve ser administrado com extrema cautela em qualquer condição maligna com
características mielóides. Estudos clínicos não estabeleceram ainda se o Granulokine®
influencia a progressão de síndromes mielodisplásticas para leucemia¹⁰ mielóide aguda.
Assim extrema cautela deve ser tomada ao se administrar Granulokine® em qualquer
condição mielóide pré- maligna.

Leucocitose¹ - GRANULOKINE

Uma contagem de leucócitos¹¹ de 100.000/mm3 ou superior foi observada em menos de
5% dos pacientes recebendo Granulokine®, em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3
mg/kg/dia). Não foram relatados efeitos adversos diretamente atribuíveis a este grau de
leucocitose¹. Contudo, devido aos riscos potenciais associados à leucocitose¹ severa,
contagens de leucócitos¹¹ devem ser realizadas a intervalos regulares durante a
terapêutica com Granulokine®. Se a contagem leucocitária exceder 50.000/mm3 após o
nadir esperado, Granulokine® deve ser imediatamente descontinuado.

Riscos associados com altas doses de quimioterapia⁴ - GRANULOKINE

Cuidado especial deve ser tomado ao se tratar pacientes com quimioterapia⁴ de altas
doses visto que uma melhor resolução tumoral não tem sido demonstrada; doses altas de
agentes quimioterápicos podem levar a um aumento de toxicidade, incluindo efeitos
cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar a informação de
prescrição específica dos agentes quimioterápicos utilizados).

O tratamento com Granulokine® não exclui a possibilidade de trombocitopenia¹² e anemia¹³
pela quimioterapia⁴ mielossupressora. Nestes pacientes, devido a possibilidade de
receberem doses mais altas de quimioterapia⁴ (por exemplo, doses completas do esquema
prescrito), existe maior risco de trombocitopenia¹² e anemia¹³. Recomendam- se avaliações
periódicas do hematócrito¹⁴ e contagem de plaquetas¹⁵. Cautela especial deve ser adotada
quando da administração de quimioterápicos, conhecidamente trombocitopênicos
isolados ou em associação.

Outras Precauções Especiais - GRANULOKINE

A monitorização da densidade óssea pode ser indicada nos pacientes portadores de
doenças osteoporóticas subjacentes submetidos à terapêutica com Granulokine® por
mais de 6 meses.

Estudos não foram realizados com Granulokine® em pacientes com prejuízo severo das
funções hepática e renal¹⁶. Portanto, seu uso em pacientes destes grupos não pode ser
recomendado.

Os efeitos do Granulokine® em pacientes com redução substancial dos progenitores
mielóides não foram estudados. Granulokine® atua inicialmente nos precursores
neutrofílicos para exercer seu efeito no aumento da contagem dos neutrófilos. Portanto,
nos pacientes com precursores reduzidos, a resposta neutrofílica pode estar diminuída
(nos casos tratados com radioterapia¹⁷ extensa ou quimioterapia⁴).

Uso durante a gestação e lactação¹⁸ - GRANULOKINE

Gestação - GRANULOKINE

A segurança do Granulokine® em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não existe
evidência de estudos em ratos e coelhos de que o Granulokine® seja teratogênico¹⁹.
Maior incidência⁵ de perda de embrião foi observada em coelhos, mas nenhuma
malformação foi verificada. Durante a gestação, o possível risco do uso de
Granulokine® para o feto deve ser avaliado com relação aos benefícios terapêuticos
esperados.

Lactação¹⁸ - GRANULOKINE

Não se tem conhecimento da excreção do Granulokine® no leite materno. Granulokine®
não está recomendado em lactantes²⁰.

Efeitos adversos - GRANULOKINE

A administração de Granulokine® nas doses recomendadas está freqüentemente
associada com dor músculo- esquelética, em geral discreta ou moderada e
ocasionalmente severa.

A dor músculo- esquelética é geralmente controlada com os analgésicos²¹ clássicos.

Efeitos adversos menos freqüentes incluíram anormalidades urinárias,
predominantemente disúria²² leve ou moderada. Hipotensão²³ transitória, sem necessidade
de tratamento clínico, foi ocasionalmente relatada. Elevações reversíveis,
dose- dependentes, geralmente discretas ou moderadas da desidrogenase lática,
fosfatase alcalina, ácido úrico sérico e da gama- glutamil transferase podem ocorrer.
Contagens leucocitárias iguais ou superiores a 100.000/mm3, foram observadas em
menos de 5% dos pacientes recebendo Granulokine® em doses superiores a 0,3
MU/kg/dia (3 mg/kg/dia). Nenhum efeito adverso diretamente atribuível a este grau de
leucocitose¹ foi relatado.

Nos estudos clínicos randomizados, placebo- controlados, o Granulokine® não aumentou
a incidência⁵ dos eventos clínicos adversos associados à quimioterapia⁴ citotóxica. Os
eventos adversos relatados com igual freqüência nos pacientes tratados com
Granulokine®/quimioterapia⁴ e placebo/quimioterapia⁴ incluíram náusea²⁴ e vômitos²⁵,
alopécia²⁶, diarréia²⁷, fadiga, anorexia²⁸, mucosite²⁹, cefaléia³⁰, tosse, "rash³¹ cutâneo", dor
torácica, fraqueza generalizada, dor de garganta, constipação³² e dor inespecífica.

Distúrbios vasculares, incluindo doença veno- oclusiva e distúrbios do volume hídrico,
foram ocasionalmente relatados em pacientes submetidos à quimioterapia⁴ de altas doses
pós- transplante autólogo de medula óssea. A associação causal com Granulokine® não
foi estabelecida.

Interações medicamentosas - GRANULOKINE

A segurança e eficácia do Granulokine®, administrado no mesmo dia da quimioterapia⁴
citotóxica mielossupressora não foram estabelecidas. Considerando a sensibilidade das
células mielóides de rápida divisão à quimioterapia⁴ citotóxica mielossupressora, o uso de
Granulokine® não é recomendado no período de 24 horas antes até 24 horas
subseqüentes à quimioterapia⁴.

Possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas não
foram ainda investigados.

Conduta na superdosagem - GRANULOKINE

Os efeitos de doses excessivas de Granulokine® não foram estabelecidos. A
descontinuação da terapêutica com Granulokine® em geral resulta na queda de 50% dos
neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, com um retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Observações especiais - GRANULOKINE

Incompatibilidade: Granulokine® não pode ser diluído em soluções salinas.

Estabilidade - GRANULOKINE

Os frascos de Granulokine® não contém preservativos e servem somente para uso único. Sob
condições de armazenamento recomendadas, o Granulokine® permanece estável por 24 meses.

Este medicamento não deve ser utilizado após o prazo de validade constante no cartucho.

Armazenamento - GRANULOKINE

O Granulokine® 30 deve ser armazenado em geladeira a 2- 8º C. Não congelar. A embalagem de
Granulokine® possui um indicador para detectar um possível congelamento do produto. Frascos
que foram congelados terão seus indicadores (localizados no lado direito da embalagem) na cor
vermelha e não devem ser utilizados. Uma breve exposição a temperaturas elevadas (até 37ºC),
por curto período de tempo (até 7 dias) não afeta a estabilidade do Granulokine®. As soluções
diluídas de Granulokine® não devem ser preparadas antes de 24 horas de sua administração,
devendo ser armazenadas na geladeira na temperatura de 2 a 8ºC.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS
TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM
OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM
CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

USO RESTRITO A HOSPITAIS