REUTREXATO
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REUTREXATO
Forma Farmacêutica e Apresentações
Comprimidos de 2,5 mg. Caixa com 24 comprimidos.
Indicações do Reutrexato
Artrite reumatóide1: O metotrexato é indicado nos casos de pacientes adultos com artrite reumatóide1, ativa, clássica ou definida (critério da Colégio Americano de Reumatologia - ACR) com resposta terapêutica2 insuficiente, ou que não toleram a terapia de primeira linha, incluindo dose completa de antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) e, normalmente, a utilização de pelo menos um ou mais fármacos anti-reumáticos que modifiquem a doença. Aspirina, agentes antiinflamatórios não-esteroidais e/ou esteróides de baixa dose podem ser mantidos, embora a possibilidade de aumento da toxicidade3 com o uso concomitantes de AINE, incluindo salicilatos, não tenha sido completamente explorada (vide Interações). Os esteróides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondem ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina ou agentes citotóxicos4 não foi estudado e pode aumentar a incidência5 de efeitos adversos. Repouso e fisioterapia6 quando indicados devem ser continuados.Contra-Indicações do Reutrexato
Gravidez7: O metotrexato pode causar morte fetal ou anomalias congênitas8.REUTREXATO é contra-indicado em discrasia sangüínea, hipoplasia9 da medula óssea10, leucopenia11, trombocitopenia12, anemia13 significante, doença hepática14 incluíndo fibrose15, cirrose16, hepatite17 ativa ou recente, doença infecciosa ativa e durante o procedimento de imunização18, hipersensibilidade ao metotrexato, em mulheres que estão amamentando, e em pacientes com evidência laboratorial da síndrome19(s) de imunodeficiência20.
Precauções e Advertências do Reutrexato
PrecauçõesO metotrexato tem potencial para toxicidade3 séria, normalmente nas doses relacionadas. O médico deve estar familiarizado com as características diversas da droga e com sua utilização clínica estabelecida. Pacientes em terapia com metotrexato devem ser submetidos a uma supervisão apropriada, sendo assim os sinais21 e sintomas22 de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas devem ser detectados e avaliados imediatamente. Pré-tratamento, testes periódicos e estudos hematológicos são essenciais para utilização do REUTREXATO. A supressão hematopoiética pode ocorrer abruptamente, mesmo com a dose segura aparente. Qualquer profunda diminuição da contagem das células23 sangüíneas indicam imediata interrupção da droga e adotada terapia apropriada.
Em todas as circunstâncias em que o uso de REUTREXATO é considerado para terapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade do fármaco24 contra os riscos de efeitos tóxicos ou reações adversas. A maioria das reações adversas são reversíveis, se detectadas no início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento ser interrompido, e devem ser adotadas medidas apropriadas de correção, de acordo com a opinião clínica do médico. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade de tratamento e com especial atenção às possíveis recidivas25 de toxicidade3.
O perfil de toxicidade3 do metotrexato foi estudada em idosos. Devido ao potencial para diminuição da função hepática14 e renal26 nesta população, estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais21 iniciais de toxicidade3.
Quando o metotrexato é descontinuado, a artrite27 normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.
Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide1 e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade3 fatal.
O metotrexato é excretado principalmente pelos rins28. O uso do medicamento na presença de disfunção renal26 pode resultar no acúmulo de quantidades tóxicas ou mesmo ocorrer uma lesão29 renal26 adicional. O quadro renal26 destes pacientes deve ser determinado antes e durante a terapia com metotrexato e a deve ser tomada cautela adequada quando revelado prejuízo da função renal26. A dose de metotrexato deve ser reduzida ou a terapia suspensa até a função renal26 ser melhorada ou restaurada.
Se ocorrer vômito30, diarréia31, estomatite32 ou diminuição dos níveis sangüíneos, que pode resultar em desidratação33, o tratamento com metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação.
O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de infecção34, úlcera péptica35, colite36 ulcerativa, debilidade, em crianças e idosos, e na presença de terceiro espaço significante (por exemplo, derrame37 pleural).
O tratamento com REUTREXATO deve ser interrompido se houver uma queda significante na contagem sangüínea. Pacientes com granulocitopenia importante e febre38 devem ser avaliados imediatamente, e normalmente, requerem terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro. Em depressão de medula óssea10 grave, pode ser necessário transfusão39 de sangue40 ou plaquetas41.
Sintomas22 pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite42 não específica, ocorrendo durante a terapia com metotrexato, podem ser indicativos de lesão29 potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre38, tosse, dispnéia43, hipoxemia44 e infiltração intersticial45 aos raios-X de tórax46, devendo-se excluir o processo infeccioso. Essa lesão29 pode ocorrer em quaisquer das doses.
Desde que é relatado que o metotrexato pode ter uma ação imunossupressora, este fator deve ser levado em consideração na avaliação do uso de REUTREXATO quando a resposta imunológica do paciente pode ser importante ou essencial. Portanto, a imunização18 pode ser ineficaz e a imunização18 com vacinas de vírus47 é contra-indicada.
Exames laboratoriais: pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas41, enzimas hepáticas48, avaliação da função renal26 e raios X de tórax46. Na terapia da artrite reumatóide1, a monitoração desses parâmetros é recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliação da função renal26 e hepática14 a cada 1 ou 3 meses. Durante a dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos de maior risco de níveis sangüíneos elevados de metotrexato (ex. desidratação33), monitoração mais freqüente também é indicada.
Relação entre alteração nos exames de função hepática14 e fibrose15 ou cirrose16 hepática14 não foi estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função hepática14 foram observadas com freqüência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia.
Persistentes anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis séricos de albumina49 podem ser indicadores de séria toxicidade3 hepática14 e requerem avaliação. Testes de função hepática14, incluindo albumina49 sérica, devem ser realizados periodicamente antes de estabelecer posologia, mas são freqüentemente normais diante do desenvolvimento de fibrose15 ou cirrose16. Essas lesões50 podem somente ser detectadas por biópsia51.
Não foi estabelecido quando realizar biópsia51 hepática14 em pacientes com artrite reumatóide1, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há uma experiência descrita com 217 pacientes com artrite reumatóide1 com biópsia51 de fígado52 antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1500 mg) e com 714 pacientes com biópsia51 somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 (7%) casos de fibrose15, e 1 (0,1%) caso de cirrose16. Dos 64 casos de fibrose15, 60 eram leves. A coloração com reticulina é mais sensível na fase inicial de fibrose15 e seu uso pode aumentar esses números. É desconhecido o uso mais prolongado que aumentará esses riscos.
Testes da função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições necessárias estiverem disponíveis. Advertências Metotrexato deve ser somente utilizado por médicos que possuem conhecimento e experiência em terapia antimetabólica.
Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de artrite reumatóide1. No tratamento de artrite reumatóide1, o uso do metotrexato deve restringir-se a pacientes com doença severa, recalcitrante ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e, somente, quando o diagnóstico53 for estabelecido e após consulta apropriada.
Monitoramento periódico de toxicidade3, incluindo testes das funções hepática14 e renal26, contagem sangüínea completa com diferencial e contagem de plaquetas41, é uma parte obrigatória da terapia com metotrexato. Biópsias54 hepáticas55 periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes com risco aumentado de comprometimento na eliminação de metotrexato (ex. disfunção renal26, derrames pleurais ou ascite56) devem ser monitorados mais freqüentemente (vide Precauções).
O metotrexato causa hepatotoxicidade57, fibrose15 e cirrose16 mas, em geral, somente após o uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas48 são observadas freqüentemente; normalmente são transitórias e assintomáticas, e também não parecem ser prevista da doença hepática14 subsequente. A biópsia51 hepática14, após uso contínuo, pode apresentar alterações histológicas58, e foram relatados fibrose15 e cirrose16; muitas vezes essas últimas lesões50 não são precedidas por sintomas22 ou exames anormais da função hepática14.
O uso concomitante de medicamentos com potencial hepatotóxico deve ser evitado.
A terapia com metotrexato não deve ser iniciada em pacientes que ingerem álcool em excesso.
O metotrexato é tóxico para o sistema hematopoiético59 e pode produzir depressão da medula óssea10, anemia13, leucopenia11, trombocitopenia12 e sangramento.
Supressão severa inesperada da medula60 (algumas vezes fatal) e toxicidade3 gastrintestinal foram relatadas com administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINE).
Para homens e mulheres na idade fértil, devem ser tomadas medidas apropriadas para evitar a concepção61 durante a terapia com metotrexato. O metotrexato tem sido relatado em causar morte fetal e/ou anomalias congênitas8. Após a suspensão da terapia com metotrexato, o risco de anormalidades genéticas ainda pode persistir. Assim, tanto os homens e as mulheres devem ser orientados em evitar relações sexuais que podem levar a concepção61 por um período não definido (no mínimo 8 semanas), após o tratamento para garantir o restabelecimento da produção normal das células germinais62.
Diarréia31 e estomatite32 ulcerativa requerem a interrupção da terapia; do contrário, enterites hemorrágicas63 e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.
A terapia com metotrexato em pacientes com função renal26 deficiente deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção renal26 poderá prolongar a eliminação do metotrexato.
A interrupção da terapia com metotrexato deve ser considerada como conseqüência da toxicidade3 nas seguintes situações: Sintomas22 pulmonares (especialmente tosse seca), evidência persistente da função hepática14 prejudicada, supressão do sistema hematopoiético59, estomatite32 ulcerativa, fibrose15 hepática14 significante, função renal26 prejudicada, diarréia31 severa, gravidez7.
Interações Medicamentosas do Reutrexato
O metotrexato se liga parcialmente à albumina49 sérica e a toxicidade3 pode ser aumentada em conseqüência do deslocamento determinado por certos medicamentos, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas.
O transporte tubular renal26 também é diminuído por probenecida, salicilatos e ácidos orgânicos fracos tais como antiinflamatórios não-esteroidais.
Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação64 enteroepática por inibição da flora intestinal e supressão do metabolismo65 da droga pela bactéria66. Trimetoprima/sulfametoxazol tem sido relatada em aumentar a depressão da medula óssea10 em alguns pacientes recebendo metotrexato. Portanto, deve-se ter cuidado quando antiinflamatórios não-esteroidais, salicilatos e fármacos mencionadas acima são administrados concomitantemente com metotrexato.
Em pacientes com artrite reumatóide1, ensaios clínicos67 controlados têm incluído o uso de doses constantes de antiinflamatórios não-esteroidais sem observar problemas. Portanto, é recomendado que a dose de metotrexato seja cuidadosamente controlada durante o tratamento com antiinflamatórios não-esteroidais.
Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado.
Reações Adversas e Alterações de Exames Laboratoriais
As reações adversas mais comuns relatadas em estudos em pacientes com artrite reumatóide1 envolvem o sistema gastrointestinal. Sintomas22 incluem náusea68, estomatites, desconforto gastrointestinal, diarréia31, vômito30 e anorexia69. Alterações laboratoriais incluem elevação das enzimas hepáticas48 e, ocasionalmente, diminuição da contagem de células23 brancas. Em geral, a incidência5 e a severidade dos efeitos colaterais70 são consideradas como sendo relacionadas a dose de metotrexato.
A incidência5 de reações adversas em estudos duplo-cegos em pacientes com artrite reumatóide1 tratado com dose oral baixa de metotrexato (7,5 a 15 mg/semana), são listadas abaixo. Todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatórios não-esteroidais concomitantemente e alguns também, estavam recebendo doses baixas de corticosteróides.
Incidência5 maior do que 10%: significante elevação das enzimas hepáticas48 e náuseas71.
Incidência5 de 3% a 10%: estomatite32, desconforto gastrointestinal, dermatite72, diarréia31, dor de cabeça73 e vômitos74. Incidência5 de 1% a 3%: alopécia75, anorexia69, vertigem76 e infecção34.
Incidência5 menor que 1%: dor torácica, epistaxe77, prurido78, tinitus, úlcera79 vaginal, leucopenia11 (< 3.000/mm3), diminuição de plaquetas41 (< 100.000/mm3).
Outras reações, usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia80 antineoplásica são as seguintes:
Pele81: urticária82, fotossensibilidade, despigmentação, equimose83, telangiectasia84, acne85, furunculose. Lesões50 de psoríase86 pode ser agravada pela exposição concomitante à radiação ultravioleta.
Sangue40: anemia13, hipogamaglobulinemia, hemorragia87 em vários locais, septicemia88.
Sistema alimentar:: faringite89, hematemese90, melena91, ulceração92 gastrintestinal e sangramento, enterite, toxicidade3 hepática14 resultante de atrofia93 aguda hepática14, necrose94, alteração da gordura95, fibrose15 periportal, ou cirrose16 hepática14.
Sistema urogenital96: insuficiência renal97, azotemia, cistite98, hematúria99; oogênese ou espermatogênese deficiente, oligoespermia transitória, disfunção menstrual, aborto, defeitos fetais, nefropatia100 severa.
Sistema pulmonar: mortes por pneumonite42 intersticial45 têm sido relatadas e doença pulmonar intersticial45 obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente.
Sistema nervoso central101: sonolência, visão102 borrosa. Afasia103, hemiparesia104, paresia105 e convulsões também ocorreram após administração de metotrexato. Após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva106 sutil transitória, alteração de humor ou sensações cranianas não usuais.
Outras raras reações foram relacionadas ou atribuídas ao uso de metotrexato, tais como alterações metabólicas, diabetes107, osteoporose108, perda da libido109/impotência110, e morte súbita. Dermatite72 de radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos de reações tipo anafiláticas foram relatados.
Posologia e Modo de Usar do Reutrexato
Artrite reumatóide1: o paciente deve ser completamente informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. As avaliações hematológicas, das funções hepática14, renal26 e pulmonar devem ser feitas pela história, exame físico e laboratorial antes do início, periodicamente, durante e antes de reinstituir a terapia com metotrexato. Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concepção61 durante a terapia com metotrexato.
Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide1 e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade3 fatal.
Todos os esquemas devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade maior para efeitos adversos. Contagem sangüínea completa com plaquetas41 deverá ser avaliada 7 a 10 dias após o início do tratamento.
Artrite reumatóide1: esquemas recomendados de dose inicial:
1) dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.
A resposta terapêutica2 normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais.
As posologias de cada esquema devem ser aumentadas para 15 mg/semana, após 6 semanas, em pacientes que não responderem ao tratamento. Se necessário, a dose pode ser ajustada gradualmente para alcançar uma resposta ótima, mas não deve exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.
Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possível e com o maior intervalo possível. Embora raro, alguns pacientes podem ser mantidos em doses de 2,5 mg/semana.
A duração ótima da terapia é desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo indicam que a melhora clínica inicial é mantida por pelo menos 2 anos com a manutenção da terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a artrite27 normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.
REUTREXATO - Laboratório
APSEN
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