MAXCEF

          MAXCEF^®

cloridrato de cefepima

pó para solução injetável

Apresentação de Maxcef

MAXCEF^® 500 mg ou MAXCEF^® 1 g ou MAXCEF^® 2 g pó para solução injetável é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola. MAXCEF^® 500 mg e 1 g são acompanhados de ampola com 1,5 ml e 3,0 ml de diluente, respectivamente.

USO PEDIÁTRICO OU ADULTO

USO INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO

Composição de Maxcef

Cada frasco-ampola contém cloridrato de cefepima equivalente a 500 mg ou 1 g ou 2 g de cefepima, respectivamente, com aproximadamente 725 mg de L-arginina por grama¹ de cefepima.

Informações ao Paciente de Maxcef

Ação esperada do medicamento: a eficácia de MAXCEF^® é refletida pela melhora do estado geral do paciente com regressão dos sinais² e sintomas³ da infecção⁴.

Cuidados de armazenamento: a conservação do medicamento antes da reconstituição deve ser feita em temperatura ambiente até 30^oC. Manter ao abrigo da luz.Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de MAXCEF^® pode escurecer durante o armazenamento, porém a potência do produto não é afetada.

Após a reconstituição, a solução é estável por 24 horas em temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2º e 8ºC).

Prazo de validade: ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Gravidez⁵ e lactação⁶: informe a seu médico a ocorrência de gravidez⁵, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se esta amamentando.

Cuidados de administração: siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas: informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento, tais como diarréia⁷, erupções de pele⁸, náuseas⁹ e vômitos¹⁰.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: MAXCEF^® pode ser administrado antes ou após as refeições. Assim como com os demais antibióticos, é desaconselhável a administração concomitante com bebida alcoólica.

Contra-indicações: MAXCEF^® é contra-indicado para pacientes¹¹ que tenham demonstrado reações prévias de hipersensibilidade a algum componente da formulação, a antibióticos da classe das cefalosporinas, a penicilinas ou a outros antibióticos betalactâmicos.

Precauções: informe a  seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com MAXCEF^®.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE¹².

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Descrição de Maxcef

Farmacologia¹³ Clínica de Maxcef

Adultos

As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos normais do sexo masculino em vários momentos após infusões únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na tabela 1. Após administração intramuscular, a  cefepima é completamente absorvida. As concentrações plasmáticas médias de cefepima em vários momentos após administração única por via intramuscular também estão resumidas na Tabela 1.

          TABELA 1
         

As concentrações de cefepima em tecidos específicos e nas secreções corpóreas estão apresentadas na tabela 2.

Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (mcg/ml) e tecidos (mcg/g)
em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino

    Tecido¹⁴ ou Fluido     Dose IV     Tempo médio da amostra, após dose (h)     Concentração média    
Urina¹⁵     500 mg       0 - 4     292    
     1 g     0 - 4     926    
     2 g     0 - 4     3120      
Bile¹⁶     2 g     9,4     17,8    
Fluido peritoneal     2 g     4,4     18,3    
Fluido pustular     2 g     1,5     81,4    
Mucosa¹⁷ brônquica     2 g     4,8     24,1    
Escarro     2 g     4,0      7,4    
Próstata¹⁸     2 g     1,0     31,5    
Apêndice¹⁹     2 g     5,7     5,2    
Vesícula biliar²⁰     2 g     8,9      11,9    

A meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação a dose entre 250 mg a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses intravenosas de até 2 g a cada 8 horas por um período de 9 dias. O "clearance" corpóreo total médio é de 120 ml/min. O "clearance" renal²³ médio da cefepima é de 110 ml/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.

Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais,  que receberam dose única de 1 g IV de cefepima, tiveram valores de área sob a curva (AUC²⁴) maiores e de "clearance" renal²³ menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal²³ estiver comprometida (ver Precauções e Posologia).
A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática²⁵ que receberam dose única de 1 g, e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística²⁶, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de cefepima nesta população de pacientes.

Em pacientes com vários graus de insuficiência renal²⁷, a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o "clearance" corpóreo total e o "clearance" da creatinina²⁸. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (ver Posologia). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise²⁹, é de 13 horas para hemodiálise³⁰ e de 19 horas para diálise peritoneal³¹ contínua de ambulatório.

Pediátrico

A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2 meses a 16 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão IV ou injeção³² IM; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.
As concentrações plasmáticas médias de cefepima após a primeira dose foram similares àquelas em estado de equilíbrio, com discreto acúmulo após repetidas doses.
Após injeção³² IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68 mcg/ml foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção³² IM em estado de equilíbrio foi de 6,0 mcg/ml em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção³² IM.

Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes³³ e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.

Após dose única IV, a média do "clearance" corpóreo total foi de 3,3 ml/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 l/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o "clearance" renal²³ foi a principal via de eliminação com média de 2,0 ml/min/kg.
Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano³⁴ e plasmático são apresentadas na tabela 3.

Média (desvio padrão - DP) das concentrações no líquido  cefalorraquidiano (LCR) e
plasmático (PL), e índice LCR/PL da cefepima em lactentes³³ e crianças.*

     Horário da Coleta (h)     N     Concentração Plasmática (mcg/ml)     Concentração no LCR (mcg/ml)     Índice LCR/PL    
0,5     7     67,1    (51,2)     5,7   (7,3)     0,12   (0,14)    
1     4     44,1      (7,8)     4,3   (1,5)     0,10   (0,04)    
2     5     23,9   (12,9)     3,6   (2,0)     0,17   (0,09)    
4     5     11,7   (15,7)     4,2   (1,1)     0,87   (0,56)    
8     5     4,9    (5,9)     3,3   (2,8)     1,02   (0,64)    
          * Pacientes com idades entre 3,1 meses a 14,7 anos, com média de idade (DP) de 2,9 (3,9) anos. Pacientes com suspeita de infecção⁴ no SNC³⁵ foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada  por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue³⁶ e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima.

Melhora clínica foi observada com o uso de cefepima no tratamento da exacerbação de infecções³⁷ pulmonares agudas em pacientes com fibrose cística²⁶ (n=24, idade média de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística²⁶.

Microbiologia de Maxcef

A cefepima é um agente bactericida que age por inibição das sínteses da parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas³⁸ resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das betalactamases e tem baixa afinidade por betalactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células³⁹ bacterianas Gram-negativas.

Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou máxima afinidade à proteína de ligação de penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLPs 1a e 1b. A ligação à PLP 2 ocorre com afinidade significativamente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLPs 1a e 1b  também pode contribuir para sua atividade bactericida total.

A cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das concentrações bactericidas mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (concentração inibitória mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Gram-positivas e Gram-negativas analisadas. O sinergismo com os aminoglicosídeos foi demonstrado in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa.

A cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas³⁸ dos seguintes microrganismos:

Gram-positivos aeróbios:
Staphylococcus aureus (incluindo cepas³⁸ produtoras de betalactamase), Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas³⁸ produtoras de betalactamase), outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus.
Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas³⁸ de  resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1 ìg/ml), outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D), estreptococos Viridans.

NOTA: A maioria das cepas³⁸ de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à metilcilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à cefepima.

           Gram-negativos aeróbios:
Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri
Escherichia coli
Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae
Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans e  E. sakazakii
Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris
Aeromonas hydrophila
Capnocytophaga sp.
Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii
Campylobacter jejuni
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas³⁸ produtoras de betalactamase), Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Morganella morganii
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluindo cepas³⁸ produtoras de betalactamase)
Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas³⁸ produtoras de betalactamase), Neisseria meningitidis
Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii
Salmonella sp., Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens
Shigella sp.
Yersinia enterocolitica.
         
NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas³⁸ de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp.

Anaeróbios:
Bacteroides sp.
Clostridium perfringens
Fusobacterium sp.
Mobiluncus sp.
Peptostreptococcus sp.
Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus)
Veillonella sp..

NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

Testes de Sensibilidade de Maxcef

           ·    TÉCNICAS DE DIFUSÃO           Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando-se discos de 30 mcg de cefepima, conforme determinação do "National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)", devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:

           Diâmetro do halo (mm)            Interpretação
           > 18                       (S)  Sensível
                      15 - 17                       ( I )  Intermediário
           < 14                       (R)  Resistente
         
"Sensível" indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.
"Intermediário" indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção⁴ está confinada a tecidos e fluidos (p.ex.: fluido intersticial⁴⁰ e urina¹⁵), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.
"Resistente" indica que é improvável que a concentração de antibiótico que se atinge seja inibitória e outra terapia deve ser indicada.

A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, que tem-se mostrado ativa in vitro  contra certas cepas³⁸ resistentes a outros discos de betalactamase. O disco de cefepima não deve  ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente à outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas³⁸ controle.

           ·    TÉCNICAS DE DILUIÇÃO
          Usando-se métodos padronizados de diluição  ou equivalentes (ex.: E-test?), os valores da  Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:

           CIM (mcg/ml)            Interpretação
   < 8                   (S) Sensível
   16                   ( I ) Intermediário
  > 32                   (R) Resistente
         
Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas³⁸ controle.

Indicações de Maxcef

Adultos

MAXCEF^® é indicado no tratamento, em adultos, das infecções³⁷ relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:

Infecções³⁷ do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia⁴¹ e bronquite.

Infecções³⁷ complicadas do trato urinário⁴², incluindo pielonefrite⁴³ e infecções³⁷ não-complicadas.

Infecções³⁷ da pele⁸ e estruturas cutâneas⁴⁴.

Infecções³⁷ intra-abdominais, incluindo peritonite⁴⁵ e infecções³⁷ do trato biliar⁴⁶.

Infecções³⁷ ginecológicas.

Septicemia⁴⁷

Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. A cefepima, como monoterapia, está indicada para o tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco para infecções³⁷ graves (pacientes com história recente de transplante medular, com hipotensão⁴⁸, com doença hematológica maligna ou neutropenia⁴⁹ severa, prolongada) a monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com a cefepima, nestes pacientes.

Pediátricos

MAXCEF^® é indicado no tratamento, em pacientes pediátricos, das infecções³⁷ relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:

Pneumonia⁴¹

Infecções³⁷ complicadas do trato urinário⁴², incluindo pielonefrite⁴³ e infecções³⁷ não-complicadas.

Infecções³⁷ da pele⁸ e estruturas cutâneas⁴⁴.

Septicemia⁴⁷

Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. A cefepima, como monoterapia, está indicada para o tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco para infecções³⁷ graves (pacientes com história recente de transplante medular, com hipotensão⁴⁸, com doença hematológica maligna ou neutropenia⁴⁹ severa, prolongada) a monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com a cefepima, nestes pacientes.

Meningite⁵⁰ bacteriana

Cultura e testes de sensibilidade devem ser realizados quando apropriados para se determinar a sensibilidade do patógeno à cefepima. A terapia empírica com MAXCEF^® pode ser instituída antes de se conhecer os resultados dos testes de sensibilidade; entretanto, a antibioticoterapia deverá ser ajustada de acordo com os resultados, assim que eles estiverem disponíveis.

Devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, MAXCEF^® pode ser usado como monoterapia antes da identificação do(s) patógeno(s). Em pacientes sob risco de infecções³⁷ mistas de aeróbios-anaeróbios, particularmente se bactérias não-sensíveis à cefepima estiverem presentes (ver Microbiologia), terapia inicial concomitante com um agente antianaeróbio é recomendada antes que o patógeno seja conhecido. Uma vez que estes resultados estiverem disponíveis, a terapia concomitante com MAXCEF^® e outros agentes anti-infecciosos pode ou não ser necessária, dependendo da suscetibilidade do microrganismo.

Contra-Indicações de Maxcef

MAXCEF^® É CONTRA-INDICADO PARA PACIENTES¹¹ QUE TENHAM DEMONSTRADO REAÇÕES PRÉVIAS DE HIPERSENSIBILIDADE A ALGUM COMPONENTE DA FORMULAÇÃO, A ANTIBIÓTICOS DA CLASSE DAS CEFALOSPORINAS, A PENICILINAS OU A OUTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS.

Precauções de Maxcef

OS ANTIBIÓTICOS DEVEM SER ADMINISTRADOS COM CAUTELA A QUALQUER PACIENTE QUE TENHA DEMONSTRADO ALGUMA FORMA DE ALERGIA⁵¹, PRINCIPALMENTE A MEDICAMENTOS. SE OCORRER REAÇÃO ALÉRGICA⁵² COM MAXCEF^®, DESCONTINUAR O MEDICAMENTO E TRATAR O PACIENTE ADEQUADAMENTE. REAÇÕES GRAVES DE HIPERSENSIBILIDADE PODEM EXIGIR A ADMINISTRAÇÃO DE  EPINEFRINA OU OUTRA TERAPIA DE SUPORTE.

COLITE⁵³ PSEUDOMEMBRANOSA FOI RELATADA VIRTUALMENTE COM TODOS OS ANTIBIÓTICOS DE AMPLO ESPECTRO, INCLUSIVE A CEFEPIMA; PORTANTO, É NECESSÁRIO CONSIDERAR ESTE DIAGNÓSTICO⁵⁴ EM PACIENTES QUE DESENVOLVEM DIARRÉIA⁷ EM ASSOCIAÇÃO COM O USO DE ANTIBIÓTICOS. CASOS LEVES DE COLITE⁵³ PODEM RESPONDER SIMPLESMENTE À DESCONTINUAÇÃO DA DROGA; CASOS MODERADOS A GRAVES PODEM NECESSITAR DE CONDUTA MAIS ESPECÍFICA.

COMO OCORRE COM OUTROS ANTIBIÓTICOS, O USO DE MAXCEF^® PODE RESULTAR EM SUPERCRESCIMENTO DE ORGANISMOS NÃO SENSÍVEIS. NA OCORRÊNCIA DE SUPERINFECÇÃO⁵⁵ DURANTE A TERAPIA, MEDIDAS APROPRIADAS DEVEM SER TOMADAS.

EM PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL²³ , COMO REDUÇÃO DA ELIMINAÇÃO URINÁRIA DECORRENTE DE INSUFICIÊNCIA RENAL²⁷ ("CLEARANCE" DE CREATININA²⁸ MENOR QUE 60ml/min) OU OUTRAS CONDIÇÕES QUE POSSAM COMPROMETER A FUNÇÃO URINÁRIA, A DOSE DE MANUTENÇÃO DE CEFEPIMA DEVE SER AJUSTADA PARA COMPENSAR O ÍNDICE MENOR DE ELIMINAÇÃO RENAL²³ (ver Posologia e Farmacologia¹³ Clínica). EVENTOS ADVERSOS GRAVES, INCLUINDO ENCEFALOPATIA⁵⁶, CONVULSÕES, MIOCLONIA⁵⁷, E/OU INSUFICIÊNCIA RENAL²⁷, FORAM RELATADOS NA EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO EM PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL²³ QUE NÃO RECEBERAM DOSES AJUSTADAS DE MAXCEF^® (ver REAÇÕES ADVERSAS). A FUNÇÃO RENAL²³ DEVE SER CUIDADOSAMENTE MONITORADA SE DROGAS COM POTENCIAL NEFROTÓXICO, COMO AMINOGLICOSÍDEOS E DIURÉTICOS⁵⁸ POTENTES FOREM ADMINISTRADOS COM MAXCEF^®.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da FertilidadeNENHUM ESTUDO PROLONGADO EM ANIMAIS FOI CONDUZIDO PARA SE AVALIAR O POTENCIAL CARCINOGÊNICO. OS TESTES IN VITRO E IN VIVO PARA GENOTOXICIDADE MOSTRARAM QUE CEFEPIMA NÃO É GENOTÓXICO. NÃO FOI OBSERVADO COMPROMETIMENTO DA FERTILIDADE EM RATOS.
Uso na gestação
ESTUDOS DE REPRODUÇÃO⁵⁹ EM CAMUNDONGOS, RATOS E COELHOS NÃO MOSTRARAM EVIDÊNCIAS DE  DANO FETAL; NO ENTANTO, NÃO HÁ ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS COM MULHERES GRÁVIDAS. PELO FATO DE OS ESTUDOS DE REPRODUÇÃO⁵⁹ EM ANIMAIS NÃO SEREM SEMPRE PROGNÓSTICOS  DA RESPOSTA HUMANA, ESTA DROGA DEVERÁ SER USADA DURANTE A GRAVIDEZ⁵ SOMENTE SE CLARAMENTE NECESSÁRIO.

Uso na lactação⁶
A CEFEPIMA É EXCRETADA NO LEITE HUMANO EM CONCENTRAÇÕES MUITO BAIXAS. DEVE SER FEITA COM MUITA CAUTELA A ADMINISTRAÇÃO DE CEFEPIMA A UMA LACTANTE⁶⁰.

Trabalho de parto
O USO DE CEFEPIMA DURANTE O TRABALHO DE PARTO NÃO FOI ESTUDADO. O TRATAMENTO, NESTE CASO, DEVE SER REALIZADO SOMENTE QUANDO CLARAMENTE NECESSÁRIO.

Uso geriátrico
NOS ESTUDOS CLÍNICOS, OS PACIENTES GERIÁTRICOS QUE RECEBERAM A DOSE COMUMENTE RECOMENDADA PARA ADULTOS MOSTRARAM EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA COMPARÁVEIS À EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA EM PACIENTES ADULTOS NÃO-GERIÁTRICOS. HOUVE DISCRETO AUMENTO DA MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO E MENOR VALOR DO "CLEARANCE" RENAL²³ QUANDO COMPARADOS COM OS DE PESSOAS MAIS JOVENS. AJUSTES DE DOSE SÃO RECOMENDADOS SE A FUNÇÃO RENAL²³ ESTIVER COMPROMETIDA (ver Posologia).

Dirigir/Operar Máquinas
O EFEITO DE MAXCEF^® SOBRE PACIENTES DIRIGINDO VEÍCULOS OU OPERANDO MÁQUINAS NÃO FOI ESTUDADO.

Reações Adversas de Maxcef

MAXCEF^® É GERALMENTE BEM-TOLERADO.  EM ESTUDOS CLÍNICOS (N=5.598),  OS EVENTOS ADVERSOS MAIS COMUNS FORAM OS SINTOMAS³ GASTRINTESTINAIS E AS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE. EVENTOS ADVERSOS CONSIDERADOS COMO DE DEFINIDA, PROVÁVEL OU POSSÍVEL RELAÇÃO A MAXCEF^® ESTÃO RELACIONADOS A SEGUIR.

OS EVENTOS ADVERSOS QUE OCORRERAM A UMA INCIDÊNCIA⁶¹ DE 0,1 A 1% (EXCETO ONDE OBSERVADO) FORAM:

Hipersensibilidade: ERUPÇÕES EM PELE⁸ (1,8%), PRURIDO⁶², URTICÁRIA⁶³.

Gastrintestinais: NÁUSEAS⁹, VÔMITOS¹⁰, CANDIDÍASE⁶⁴ ORAL, DIARRÉIA⁷ (1,2%), COLITE⁵³ (inclusive COLITE⁵³ PSEUDOMEMBRANOSA).

Sistema Nervoso Central⁶⁵: DOR DE CABEÇA⁶⁶.

Outros: FEBRE⁶⁷, VAGINITE⁶⁸, ERITEMA⁶⁹.

EVENTOS QUE OCORRERAM ENTRE 0,05% - 0,1% FORAM: DOR ABDOMINAL, CONSTIPAÇÃO⁷⁰, VASODILATAÇÃO, DISPNÉIA⁷¹, TONTURA⁷², PARESTESIA⁷³, PRURIDO⁶² GENITAL, DISFUNÇÃO DE PALADAR⁷⁴, CALAFRIOS⁷⁵ E CANDIDÍASE⁶⁴ INESPECÍFICA.

EVENTOS DE SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA QUE OCORRERAM COM INCIDÊNCIA⁶¹ INFERIOR A 0,05% INCLUEM ANAFILAXIA⁷⁶ E CONVULSÕES.

REAÇÕES NO LOCAL DA ADMINISTRAÇÃO DA INFUSÃO IV OCORRERAM EM 5,2% DOS PACIENTES; ESTAS REAÇÕES FORAM: FLEBITE⁷⁷ (2,9%) E INFLAMAÇÃO⁷⁸ (0,1%). A ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR DE MAXCEF^® FOI MUITO BEM-TOLERADA; APENAS 2,6% DOS PACIENTES APRESENTARAM DOR OU INFLAMAÇÃO⁷⁸ NO LOCAL DA APLICAÇÃO.

AS ANORMALIDADES NOS TESTES LABORATORIAIS QUE OCORRERAM DURANTE ESTUDOS CLÍNICOS EM PACIENTES COM VALORES BASAIS NORMAIS FORAM TRANSITÓRIAS. AQUELAS QUE OCORRERAM COM INCIDÊNCIA⁶¹ ENTRE 1% E 2%  (EXCETO ONDE OBSERVADO) FORAM: ELEVAÇÕES NA ALANINA AMINOTRANSFERASE (3,6%), ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (2,5%), FOSFATASE ALCALINA⁷⁹, BILIRRUBINA⁸⁰ TOTAL, ANEMIA⁸¹, EOSINOFILIA⁸², TEMPO DE PROTROMBINA⁸³ PROLONGADO, TEMPO DE TROMBOPLASTINA⁸⁴ PARCIAL (2,8%) E TESTE DE COOMBS POSITIVO SEM HEMÓLISE⁸⁵ (18,7%). ELEVAÇÕES TRANSITÓRIAS DE NITROGÊNIO URÉICO PLASMÁTICO E/OU CREATININA²⁸ SÉRICA E TROMBOCITOPENIA⁸⁶ TRANSITÓRIA FORAM OBSERVADAS EM 0,5% A 1% DOS PACIENTES. LEUCOPENIA⁸⁷ TRANSITÓRIA E NEUTROPENIA⁴⁹ TAMBÉM FORAM CONSTATADAS (<0,5%). DURANTE A EXPERIÊNCIA DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO, AGRANULOCITOSE⁸⁸ FOI RARAMENTE RELATADA.

DURANTE A EXPERIÊNCIA DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO, FORAM RELATADOS ENCEFALOPATIA⁵⁶, CONVULSÕES, MIOCLONIA⁵⁷, E/OU INSUFICIÊNCIA RENAL²⁷, EM PACIENTES COM PROBLEMAS RENAIS QUE RECEBERAM CEFEPIMA SEM AJUSTE DE DOSE (ver Precauções). DEVIDO A NATUREZA NÃO CONTROLADA DESSES RELATOS ESPONTÂNEOS, UM RELACIONAMENTO CAUSAL AO MAXCEF^® NÃO FOI DETERMINADO.

OS SEGUINTES EVENTOS ADVERSOS E TESTES LABORATORIAIS ALTERADOS  FORAM RELATADOS PARA OS ANTIBIÓTICOS DA CLASSE DAS CEFALOSPORINAS: SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON⁸⁹, ERITEMA MULTIFORME⁹⁰, NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA⁹¹,  NEFROPATIA⁹² TÓXICA, ANEMIA⁸¹ APLÁSTICA, ANEMIA HEMOLÍTICA⁹³, HEMORRAGIA⁹⁴  E TESTES FALSO-POSITIVOS PARA GLICOSÚRIA⁹⁵.

A SEGURANÇA DE MAXCEF^® EM LACTENTES³³ E CRIANÇAS É SIMILAR À OBSERVADA EM ADULTOS. OS EVENTOS ADVERSOS MAIS FREQÜENTEMENTE RELATADOS E CONSIDERADOS RELACIONADOS A MAXCEF^®, EM ESTUDOS CLÍNICOS, FORAM ERUPÇÕES CUTÂNEAS⁴⁴.

Posologia de Maxcef

MAXCEF^® pode ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. A dose e a via de administração variam de acordo com a sensibilidade do patógeno, com a gravidade da infecção⁴, com a função renal²³ e com a condição geral do paciente.

Adultos

Um guia para as doses de MAXCEF^® em adultos com função renal²³ normal é apresentado na Tabela 4.

          TABELA 4          

Lactentes³³ e crianças (1 mês a 12 anos de idade com função renal²³ normal)
         

Doses comumente recomendadas :

Pneumonia⁴¹, infecções³⁷ do trato urinário⁴², infecções³⁷ da pele⁸ e estruturas cutâneas⁴⁴ :
Pacientes com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo ? 40kg: 50 mg/kg a cada 12 horas durante 10 dias. Para infecções³⁷ mais graves o intervalo entre as doses a cada 8 horas pode ser usado.

Septicemia⁴⁷, meningite⁵⁰ bacteriana e tratamento empírico da neutropenia⁴⁹ febril :
Pacientes com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo ? 40kg: 50 mg/kg a cada 8 horas durante 7 - 10 dias.

A experiência com o uso de MAXCEF^® em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade é limitada. Embora esta experiência tenha sido alcançada usando-se a dose de 50 mg/kg, os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes com mais de 2 meses de idade sugerem que a dose de 30 mg/kg a cada 8 horas ou a cada 12 horas podem ser consideradas para pacientes¹¹ entre 1 e 2 meses de idade. A administração de MAXCEF^® nestes pacientes deverá ser cuidadosamente controlada.

Para pacientes¹¹ pediátricos com peso corpóreo acima de 40 kg, aplicam-se as doses recomendadas para adultos (ver Tabela 4). Em pacientes com mais de 12 anos e peso corpóreo que não ultrapasse 40kg a dose recomendada deverá ser a utilizada para pacientes¹¹ com ? 40kg. A dose recomendada para pacientes¹¹ pediátricos não deve exceder a dose máxima recomendada para adultos (2 g a cada 8 horas). A experiência com a administração intramuscular em pacientes pediátricos é limitada.

Pacientes com disfunção renal²³
A dose inicial de cefepima é a mesma dos pacientes com função renal²³ normal. As doses de manutenção recomendadas de cefepima para pacientes¹¹ com insuficiência renal²⁷ são apresentadas na tabela 5.

Quando somente o valor da creatinina²⁸ sérica estiver disponível, pode-se usar a fórmula abaixo (equação de Cockcroft e Gault) para estimar o "clearance" da creatinina²⁸. A creatinina²⁸ sérica deve representar um estado de equilíbrio hemodinâmico da função renal²³.

Homens :

"Clearance" da creatinina²⁸ (ml/min) =     peso (kg) X (140 - idade)  
                                                           72 X creatinina²⁸ sérica (mg/dl⁹⁶)

Mulheres: 0,85 X valor calculado usando-se a fórmula para homens

Pacientes submetidos à diálise²⁹ :
Em pacientes submetidos à hemodiálise³⁰, aproximadamente 68% da quantidade total de cefepima presente no organismo no início da diálise²⁹ será removida durante um período de 3 horas de diálise²⁹. Uma dose repetida equivalente à dose inicial deve ser administrada ao completar cada sessão de diálise²⁹. Em pacientes submetidos à diálise peritoneal³¹ contínua em ambulatório, a cefepima pode ser administrada nas mesmas doses recomendadas para pacientes¹¹ com função renal²³ normal, isto é, 500 mg, 1 g ou 2 g dependendo da gravidade da infecção⁴, porém com intervalo entre as doses de 48 horas.

Crianças com disfunção renal²³ :
Uma vez que a excreção urinária é a principal via de eliminação da cefepima em pacientes pediátricos (ver Farmacologia¹³ Clínica), o ajuste das doses de MAXCEF^® deve ser considerado em pacientes com menos de 12 anos de idade portadores de disfunção renal²³.

A dose de 50 mg/kg em pacientes com idade entre 2 meses a 12 anos  e a dose de 30 mg/kg em pacientes com 1 mês a 2 meses de idade são comparáveis à dose de 2 g em adultos. Como recomendado anteriormente na Tabela 5, os mesmos aumentos nos intervalos das doses e/ou reduções de doses devem ser usados. Quando somente o valor da creatinina²⁸ sérica estiver disponível, o "clearance" de creatinina²⁸ pode ser estimado utilizando-se os seguintes métodos :

"Clearance" da creatinina²⁸ (ml/min/1,73m²) =  0,55 X altura (centímetros)     
                                                                          creatinina²⁸ sérica (mg/dl⁹⁶)
ou

"Clearance" da creatinina²⁸ (ml/min/1,73m²) =  0,52 X altura (centímetros) - 3,6    
                                                                          creatinina²⁸ sérica (mg/dl⁹⁶)

Disfunção hepática²⁵
Não é necessário nenhum ajuste para pacientes¹¹ com alterações da função hepática²⁵.

Preparação das soluções e administração

MAXCEF^® pó deve ser reconstituído utilizando-se os volumes de diluentes descritos na Tabela 6; os diluentes a serem utilizados são identificados após a tabela a seguir.

Preparo das soluções de MAXCEF^®

    Administração     Volume de diluente a ser adicionado (ml)     Volume aproximado no frasco-ampola  (ml)     Concentração aproximada de cefepima (mg/ml)    
Intravenosa 500 mg frasco-ampola 1 g frasco-ampola 2 g frasco-ampola        5 10 10        5,7 11,4 12,8        90   90 160    
Intramuscular 500 mg frasco-ampola 1 g frasco-ampola      1,5 3,0      2,2 4,4      230 230     
         
Administração intravenosa (IV)
É a via de administração preferível para pacientes¹¹ com infecções³⁷ graves ou com risco de vida, principalmente se existe a possibilidade de choque⁹⁷.

Para a administração IV direta, reconstituir MAXCEF^® com água estéril para injeção³², solução injetável de glicose⁹⁸ a 5% ou soro²² fisiológico⁹⁹ a 0,9%, utilizando-se os volumes de diluente descritos na Tabela 6. A solução resultante deve ser injetada diretamente na veia por período de três a cinco minutos ou injetada no tubo do equipo de administração enquanto o paciente estiver recebendo líquido intravenoso compatível (ver Compatibilidade e Estabilidade).

Para infusão IV, reconstituir a dose de 500 mg, 1 g ou 2 g, como descrito anteriormente para administração IV direta e adicionar a quantidade apropriada da solução resultante para um recipiente com um dos líquidos intravenosos compatíveis (ver Compatibilidade e Estabilidade). A solução resultante deve ser completamente administrada em um período de aproximadamente 30 minutos.

Administração intramuscular (IM)
MAXCEF^® deve ser reconstituído com um dos seguintes diluentes (utilizando-se os volumes descritos na Tabela 6): água estéril para injeção³², soro²² fisiológico⁹⁹ a 0,9%, solução injetável de glicose⁹⁸ a 5% ou água bacteriostática para injeção³² com parabenos ou álcool benzílico, então  administrado por injeção³² IM profunda em uma grande massa muscular (como o quadrante superior externo da região glútea¹⁰⁰). Em um estudo farmacocinético, doses de 1 g (volume < 3,1 ml) foram administradas em injeção³² local única; a dose máxima IM (2 g/6,2 ml) foi administrada em dois locais. Embora MAXCEF^® possa ser reconstituído com cloridrato de lidocaína a 0,5 ou 1,0%, esta normalmente não é necessária, pois MAXCEF^® causa pouca ou nenhuma dor na administração IM.
COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE

Intravenosa: MAXCEF^® é compatível em concentrações entre 1 e 40 mg/ml com os seguintes líquidos para infusão IV: soro²² fisiológico⁹⁹ a 0,9%, solução injetável de glicose⁹⁸ a 5% ou 10%, injeção³² de lactato¹⁰¹ de sódio M/6, solução injetável de glicose⁹⁸ a 5% e soro²² fisiológico⁹⁹ a 0,9%, solução injetável de Ringer Lactato¹⁰¹ e solução injetável de glicose⁹⁸ a 5%. Estas soluções são estáveis por 24 horas à temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).
Informações sobre a estabilidade e compatibilidade de MAXCEF^® em associações estão resumidas na Tabela 7.

Intramuscular: MAXCEF^® reconstituído como descrito (Tabela 7) é estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (2ºC a 8ºC) quando são usados os seguintes diluentes: água estéril para injeção³², soro²² fisilógico a 0,9%, solução injetável de glicose⁹⁸ a 5%, água bacteriostática para injeção³² com parabenos ou álcool benzílico, ou cloridrato de lidocaína a 0,5 ou a 1,0%.

NOTA: Os medicamentos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes da administração com relação a materiais estranhos, e não devem ser utilizados se estes estiverem presentes.

Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de MAXCEF^® pó e da solução reconstituída  pode escurecer durante a armazenagem, porém a potência do produto não será afetada.

          
          - CONSERVAÇÃO

MAXCEF^® pó para solução injetável, antes da reconstituição, deve ser conservado em temperatura ambiente até 30^o C. Manter ao abrigo da luz.

Superdosagem de Maxcef

EM ESTUDOS CLÍNICOS OCORREU SUPERDOSE COM MAXCEF^® (cloridrato de cefepima) EM UM PACIENTE COM INSUFICIÊNCIA RENAL²⁷ (CLEARANCE DE CREATININA²⁸ < 11 ml/min),  O QUAL RECEBEU 2 g A CADA 24 HORAS POR 7 DIAS. O PACIENTE APRESENTOU CONVULSÕES, ENCEFALOPATIA⁵⁶ E EXCITABILIDADE NEUROMUSCULAR. OS PACIENTES QUE RECEBEREM  SUPERDOSE DEVEM SER CUIDADOSAMENTE OBSERVADOS E RECEBER TRATAMENTO DE SUPORTE.  NA PRESENÇA DE INSUFICIÊNCIA RENAL²⁷, A HEMODIÁLISE³⁰ AJUDARÁ NA REMOÇÃO DA CEFEPIMA DO ORGANISMO; A DIÁLISE PERITONEAL³¹ NÃO É INDICADA NESTES CASOS. PODE OCORRER SUPERDOSE ACIDENTAL QUANDO DOSES ELEVADAS SÃO ADMINISTRADAS A PACIENTES COM FUNÇÃO RENAL²³ REDUZIDA (ver Precauções).

Atenção de Maxcef

ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM DEMONSTRADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

Referências de Maxcef

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria¹⁰⁵ that Grow Aerobically - Third Edition. Approved Standards NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, nº 25, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Fifty Edition.  Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, nº 24, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron., 16:31-41,1976.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA