Mycamine (Bula do profissional de saúde)
ASTELLAS FARMA BRASIL IMPORTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS LTDA.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Mycamine®
micafungina sódica
Injetável (infusão intravenosa) 50 mg e 100 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Pó liófilo injetável para infusão intravenosa
Cartuchos contendo 1 frasco-ampola de uso único
SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco-ampola de Mycamine 50 mg contém:
micafungina sódica | 50 mg |
excipiente q.s.p. | 1 frasco-ampola |
Excipientes: lactose1 monoidratada, ácido cítrico e/ou hidróxido de sódio (usado para ajuste de pH).
Cada frasco-ampola de Mycamine 100 mg contém:
micafungina sódica | 100 mg |
excipiente q.s.p. | 1 frasco-ampola |
Excipientes: lactose1 monoidratada, ácido cítrico e/ou hidróxido de sódio (usado para ajuste de pH).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Mycamine é indicado para:
Adultos ≥ 16 anos de idade e idosos:
- Tratamento de candidíase3 invasiva.
- Tratamento de candidíase3 esofágica.
- Profilaxia de infecção4 por Candida em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco5 hematopoiéticas ou pacientes nos quais neutropenia6 é esperada (contagem absoluta de neutrófilos7 < 500 celulas8 / µL) por dez ou mais dias.
Crianças e adolescentes < 16 anos de idade:
- Tratamento de candidíase3 invasiva.
- Profilaxia de infecção4 por Candida em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco5 hematopoiéticas ou pacientes nos quais neutropenia6 é esperada (contagem absoluta de neutrófilos7 < 500 celulas8 / µL) por dez ou mais dias.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Tratamento de Candidemia e Candidíase3 Invasiva
A micafungina (100 mg/dia ou 2 mg/kg/dia) foi tão eficaz quanto e melhor tolerada do que a anfotericina B lipossomal (3 mg/kg) como tratamento de primeira linha da candidemia e candidíase3 invasiva em um estudo randomizado9, duplo-cego, multinacional de não-inferioridade. A micafungina e a anfotericina B lipossomal foram administradas durante um período mediano de 15 dias (intervalo, 4 a 42 dias em adultos; 12 a 42 dias em crianças).
A não-inferioridade foi provada em pacientes adultos, e foram demonstrados resultados similares para as subpopulações pediátricas (incluindo neonatos10 e bebês11 prematuros). Os achados de eficácia foram consistentes, independentemente da espécie de Candida causadora da infecção4, do local primário da infecção4 e do estado de neutropenia6 (ver Tabela 1). A micafungina demonstrou uma menor diminuição média no pico da taxa de filtração glomerular estimada durante o tratamento (p < 0,001) e uma menor incidência12 de reações relacionadas com a infusão (p = 0,001) do que a anfotericina B lipossomal.
Tabela 1: Análise de Eficácia: Sucesso do Tratamento em Pacientes com Candidemia e outras Infecções13 por Candida no Estudo FG-463-21-08
|
Micafungina |
Anfotericina B Lipossomal |
% Diferença [95% IC] |
||
N |
n (%) |
N |
n (%) |
||
Pacientes Adultos |
|||||
Sucesso Global do Tratamento |
202 |
181 (89,6) |
190 |
170 (89,5) |
0,1 [-5,9, 6,1] † |
Sucesso Global do Tratamento por Estado Neutropênico |
|||||
Neutropenia6 basal |
24 |
18 (75,0) |
15 |
12 (80,0) |
0,7 [-5,3, 6,7] ‡ |
Sem neutropenia6 basal |
178 |
163 (91,6) |
175 |
158 (90,3) |
|
Pacientes Pediátricos |
|||||
Sucesso Global do Tratamento |
48 |
35 (72,9) |
50 |
38 (76,0) |
-2,7 [-17,3, 11,9] § |
< 2 anos |
26 |
21 (80,8) |
31 |
24 (77,4) |
|
Bebês11 prematuros |
10 |
7 (70,0) |
9 |
6 (66,7) |
|
Neonatos10 (0 dias a < 4 semanas) |
7 |
7 (100) |
5 |
4 (80) |
|
2 a 15 anos |
22 |
14 (63,6) |
19 |
14 (73,7) |
|
Adultos e Crianças Combinados, Sucesso Global do Tratamento por Espécies de Candida |
|||||
Candida albicans |
102 |
91 (89,2) |
98 |
89 (90,8) |
|
Espécies não-albicans |
151 |
133 (88,1) |
140 |
123 (87,9) |
|
C. tropicalis |
59 |
54 (91,5) |
51 |
49 (96,1) |
|
C. parapsilosis |
48 |
41 (85,4) |
44 |
35 (79,5) |
|
C. glabrata |
23 |
19 (82,6) |
17 |
14 (82,4) |
|
C. krusei |
9 |
8 (88,9) |
7 |
6 (85,7) |
|
† Taxa de micafungina menos a taxa de anfotericina B lipossomal, intervalo de confiança bicaudal de 95 % para a diferença na taxa de sucesso global, baseada na aproximação normal de grandes amostras.
‡ Ajustado para o estado de neutropenia6; objetivo primário.
§ A população pediátrica não foi dimensionada de forma a testar a não-inferioridade.
¶ A eficácia cínica também foi observada (< 5 pacientes) nas seguintes espécies de Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.
Em um segundo grande estudo duplo-cego14, fase 3, Mycamine foi avaliado versus caspofungina em pacientes com candidíase3 invasiva e candidemia.
Neste estudo, 111/578 (19,2 %) dos pacientes tiveram pontuação APACHE II basal >20, e 50/578 (8,7%) apresentavam neutropenia6 na avaliação basal (contagem absoluta de neutrófilos7 menor que 500 células8/mm3). Resultados, dados de recidiva15 e mortalidade16 são mostrados para a dose recomendada de Mycamine (100 mg/dia) e caspofungina na Tabela 2.
Tabela 2: Análise de Eficácia: Sucesso do Tratamento em Pacientes no Estudo 03-0-192 com Candidemia e outras Infecções13 por Candida
|
Mycamine 100 mg/dia |
Caspofungina |
Sucesso no Tratamento ao Final da Terapia IV2 |
135/191 (70,7)7,4 (-2,0, 16,3) |
119/188 (63,3) |
Sucesso em Pacientes com Neutropenia6 basal |
14/22 (63,6) |
5/11 (45,5) |
Sucesso pelo Local da Infecção4 |
116/163 (71,2) |
103/161 (64) |
Candidemia |
||
Abscesso17 |
4/5 (80) |
5/9 (55,6) |
Disseminada Aguda3 |
6/13 (46,2) |
5/9 (55,6) |
Endoftalmite |
1/3 |
1/1 |
Coriorretinite |
0/3 |
0 |
Pele18 |
1/1 |
0 |
Rim19 |
2/2 |
1/1 |
Pâncreas20 |
1/1 |
0 |
Peritônio21 |
1/1 |
0 |
Pulmão22/Pele18 |
0/1 |
0 |
Pulmão22/Baço23 |
0/1 |
0 |
Fígado24 |
0 |
0/2 |
Abscesso17 Intra-abdominal |
0 |
3/5 |
Disseminada Crônica |
0/1 |
0 |
Peritonite25 |
4/6 (66,7) |
2/5 (40) |
Sucesso por Organismo4 |
||
C. albicans |
57/81 (70,4) |
45/73 (61,6) |
C. glabrata |
16/23 (69,6) |
19/31 (61,3) |
C. tropicalis |
17/27 (63) |
22/29 (75,9) |
C. parapsilosis |
21/28 (75) |
22/39 (56,4) |
C. krusei |
5/8 (62,5) |
2/3 (66,7) |
C. guilliermondii |
1/2 |
0/1 |
C. lusitaniae |
2/3 (66,7) |
2/2 |
Recidiva15 em seis Semanas5 |
||
Geral |
49/135 (36,3) |
44/119 (37) |
Recidiva15 confirmada por Cultura |
5 |
4 |
Necessitaram terapia antifúngica sistêmica |
11 |
5 |
Morreram durante acompanhamento |
17 |
16 |
Não acessado |
16 |
19 |
Mortalidade16 geral no estudo |
58/200 (29) |
51/193 (26,4) |
Mortalidade16 durante a terapia IV |
28/200 (14) |
27/193 (14) |
- 70 mg de dose de ataque no dia 1 seguido por 50 mg/dia daí em diante (caspofungina).
- Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e tiveram candidíase3 invasiva ou candidemia documentada. Pacientes com endocardite26 por Candida foram excluídos das análises.
- Um paciente pode ter tido >1 órgão de disseminação.
- Um paciente pode ter tido >1 espécie de infecção4 no momento basal.
- Todos os pacientes que tiveram recidiva15 confirmada por cultura ou terapia antifúngica sistêmica requerida no período pós-tratamento de uma infecção4 por Candida suspeita ou provada. Também inclui pacientes que morreram ou não foram analisados no acompanhamento.
Tratamento de Candidíase3 Esofágica
Num estudo randomizado9, duplo-cego, que comparou a micafungina com o fluconazol, como tratamento de primeira linha de candidíase3 esofágica, 518 pacientes receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A duração mediana do tratamento foi de 14 dias e a média da dose diária mediana foi de 150 mg para a micafungina (N = 260) e 200 mg para o fluconazol (N = 258). No fim do tratamento foi observado um grau endoscópico de 0 (cura endoscópica) em 87,7% (228/260) e 88,0% (227/258) dos pacientes nos grupos da micafungina e do fluconazol, respectivamente (IC 95% para a diferença: [-5,9%; 5,3%]). O limite inferior do IC 95% foi acima da margem de não-inferioridade predefinida de -10%, provando a não-inferioridade. A natureza e a incidência12 das reações adversas foram similares entre os grupos de tratamento.
Profilaxia de Infecções13 de Candida em Receptores de Transplante de Células-Tronco5 Hematopoiéticas
A micafungina foi mais eficaz do que o fluconazol na prevenção de infecções13 fúngicas27 invasivas em uma população de pacientes com elevado risco de desenvolver uma infecção4 fúngica28 sistêmica (pacientes submetidos a transplante hematopoiético de células-tronco5 [HSCT], em um estudo randomizado9, duplo-cego e multicêntrico). O sucesso do tratamento foi definido como a ausência de infecção4 fúngica28 sistêmica comprovada, provável ou suspeita até o final do tratamento e ausência de uma infecção4 fúngica28 sistêmica comprovada ou provável até o fim do estudo. A maioria dos pacientes (97%, N = 882) desenvolveu neutropenia6 (< 200 neutrófilosIµL) durante o tratamento. A neutropenia6 persistiu por um periodo mediano de 13 dias. Foi utilizada uma dose diária fixa de 50 mg (1,0 mg/kg) para a micafungina e de 400 mg (8 mg/kg) para o fluconazol. A duração média do tratamento foi de 19 dias para a micafungina e de 18 dias para o fluconazol na população adulta (N = 798), e de 23 dias para ambos os grupos de tratamento na população pediátrica (N = 84).
A taxa de sucesso do tratamento foi estatisticamente significante e superior para micafungina comparada ao fluconazol (80,7% versus 73,7% respectivamente). O surgimento de infecções13 por Aspergillus foi observado em um versus sete pacientes e o surgimento de infecções13 comprovadas ou prováveis por Candida foi observado em quatro versus dois pacientes, nos grupos da micafungina e do fluconazol, respectivamente. As outras infecções13 que surgiram foram causadas por Fusarium (um e dois pacientes, respectivamente) e Zygomycetes (um e zero pacientes, respectivamente). A natureza e a incidência12 das reações adversas foram similares entre os dois grupos de tratamento.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacocinética
Absorção: Micafungina é um medicamento administrado intravenosamente. A farmacocinética foi linear em uma faixa de dose diária de 12,5 mg a 200 mg e 3 mg/kg a 8 mg/kg. Não há evidência de acumulação sistêmica com administração repetida, e o estado de equilíbrio é geralmente atingido dentro de quatro a cincodias.
Distribuição: Após administração intravenosa as concentrações de micafungina mostram um declínio biexponencial. A droga é rapidamente distribuída para os tecidos.
Na circulação29 sistêmica, micafungina é altamente ligada às proteínas30 plasmáticas (> 99%), primariamente a albumina31. A ligação à albumina31 é independente da concentração de micafungina (10–100 µgImL).
O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) foi de aproximadamente 18–19 litros.
Metabolismo32: Micafungina não metabolizada é o principal composto encontrado na circulação29 sistêmica. Micafungina mostrou ser metabolizada em vários compostos; destes M-1 (forma catecol), M-2 (forma metóxi do M-1) e M-5 (hidroxilação da cadeia lateral) da micafungina foram detectados na circulação29 sistêmica. A exposição a esses metabólitos33 é baixa e os metabólitos33 não contribuem para a eficácia geral damicafungina.
Embora a micafungina seja um substrato para CYP3A in vitro, a hidroxilação pelo CYP3A não é uma via principal para o metabolismo32 da micafungina in vivo.
Eliminação e excreção: A meia-vida terminal média é aproximadamente 10–17 horas e mantém consistência com doses de até 8 mg/kg, após dose única ou repetida. O clearance total foi 0,15–0,3 mL/min/kg em indivíduos sadios e pacientes adultos e é independente da dose após administração única ou repetida.
Após uma dose única intravenosa de 14C-micafungina (25 mg) a voluntários sadios, 11,6% da radioatividade foi recuperada na urina34 e 71,0% nas fezes após 28 dias. Esses dados indicam que a eliminação da micafungina é primariamente não-renal35. No plasma36, os metabólitos33 M-1 e M-2 foram detectados somente em traços de concentração e o metabólito37 M-5, o metabólito37 mais abundante, respondeu por 6,5% do total relativo ao composto de origem.
Populações Especiais
Pacientes pediátricos: Em pacientes pediátricos os valores de AUC38 foram proporcionais à dose em uma faixa de variação de 0,5–4 mg/kg. O clearance foi influenciado pela idade, com valores médios de clearance em crianças mais jovens (2–11 anos) sendo aproximadamente 1,3 vezes maior que aqueles em crianças mais velhas (12–17 anos). Crianças mais velhas tiveram valores médios de clearance similares àqueles determinados em pacientes adultos. O clearance médio em crianças prematuras (idade gestacional aproximadamente de 26 semanas) foi aproximadamente cinco vezes maior que emadultos.
Idosos: Quando administrado como uma infusão única de uma hora de 50 mg, a farmacocinética da micafungina em idosos (66–78 anos) foi similar àquela de indivíduos jovens (20–24 anos). Nenhum ajuste de dose é necessário em idosos.
Pacientes com insuficiência hepática39: Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência hepática39 moderada (Child-Pugh escala 7–9), (n=8), a farmacocinética da micafungina não diferiu significantemente daquela em indivíduos sadios (n=8). Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes40 com insuficiência hepática39 leve a moderada. A infusão única de uma hora de 100 mg de Mycamine foi aplicada a 8 pacientes com insuficiência hepática39 grave (Child-Pugh 10–12) e 8 pacientes comidade, sexo, temas étnicos e peso equivalentes que tinham função hepática41 normal. Os valores de Cmáx e AUC38 de micafungina foram menores em aproximadamente 30% em indivíduos com insuficiência hepática39 grave, em comparação com indivíduos normais. Os valores de Cmáx e AUC38 do metabólito37 M5 foram de aproximadamente 2,3 vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática39 grave, em comparação com os indivíduos normais; no entanto, esta exposição (molécula original e metabólito37) foi comparável às de pacientes com infecção4 sistêmica por Candida. Portanto, nenhum ajuste da dose micafungina é necessário em pacientes com insuficiência hepática39 grave.
Pacientes com insuficiência renal42: Insuficiência renal42 grave (Taxa de Filtração Glomerular [GFR] < 30 mL/min) não afetou significantemente a farmacocinética da micafungina. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes40 com insuficiência renal42.
Sexo/Raça: Sexo e raça (Caucasiana, Negra e Oriental) não influenciaram significantemente os parâmetros farmacocinéticos da micafungina. Não é necessário ajuste de dose da micafungina baseado no sexo ou raça.
Farmacodinâmica
Mecanismo de Ação: Micafungina inibe de forma não competitiva a biossíntese do 1,3-β-D-glucano, que é um componente essencial da parede celular dos fungos, que não está presente nas células8 de mamíferos.
Micafungina exibe atividade fungicida contra a maioria das espécies de Candida e proeminentemente inibe ativamente o crescimento das hifas43 de espécies de Aspergillus.
Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica: Uma interação farmacodinâmica aditiva ou sinérgica da micafungina com anfotericina B foi encontrada em um modelo de aspergilose pulmonar no camundongo (imunossupressão44 com hidrocortisona, infecção4 intranasal com Aspergillus fumigatus).
Mecanismo(s) de resistência: Como para todos os agentes antimicrobianos, casos de suscetibilidade reduzida e resistência foram relatados e resistência cruzada com outras equinocandinas não pode ser excluída. Suscetibilidade reduzida às equinocandinas foi associada com mutações na codificação do gene Fks1 para uma subunidade principal da glucano sintase.
Pontos de corte: Testes de suscetibilidade foram realizados com modificações de acordo com os métodos M27-A2 (espécies de Candida) e M38-A (espécies de Aspergillus), respectivamente, do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Até o momento, não foram estabelecidas técnicas padronizadas para teste de susceptibilidade45 para inibidores da síntese do 1,3-β-D-glucano e os resultados do teste de susceptibilidade45 não necessariamente se correlacionam com o resultado clínico.
Embora não tenham sido estabelecidos pontos de corte de CMI (concentração mínima inibitória) para equinocandinas, uma CMI de ≤ 2 mg/L inclui > 99% de todos os isolados clinicos de Candida spp. sem bisseccionar nenhum grupo de espécies e representa uma concentração que é facilmente mantida ao longo do intervalo de dose. Infecções13 devido a Candida spp. nessa faixa de CMI provavelmente responderão à terapia.
A prevalência46 de resistência pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informação local sobre a resistência é desejável, particularmente quando se estiver tratando infecções13 graves.
Espécies comumente suscetíveis [faixas de CMI na Europa, mg/L] |
Candida albicans [0,007 – 0,25] Candida glabrata [0,007 – 0,12] Candida tropicalis [0,007 – 0,12] Candida krusei [0,015 – 0,12] Candida kefyr [0,03 – 0,06] Candida parapsilosis [0,12 - 2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12 – 0,25] Candida spp. [0,015 – 0,5] (incluindo C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea e C. zeylanoides) Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor A forma micelial de fungos dimórficos (p. ex. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis) |
Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema |
Nenhuma |
Organismos inerentemente resistentes |
Cryptococcus spp. Pseudallescheria spp. Scedosporium spp. Fusarium spp. Trichosporon spp. Zygomycetes spp. |
CONTRAINDICAÇÕES
Mycamine é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à micafungina, a qualquer componente deste produto, ou outra substância do grupo das equinocandinas.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
Reações de Hipersensibilidade: Casos isolados de reações de hipersensibilidade (anafilática e anafilactoide47) grave (incluindo choque48) foram relatados em pacientes recebendo Mycamine. Se essas reações ocorrerem, a infusão de Mycamine deve ser descontinuada e tratamento apropriado deve ser administrado.
Efeitos Hematológicos: Hemólise49 intravascular50 aguda e hemoglobinúria foram vistas em um voluntário sadio durante uma infusão de Mycamine (200 mg) e prednisolona oral (20 mg). Esta reação foi transitória, e o indivíduo não desenvolveu anemia51 significativa. Casos isolados de hemólise49 significante e anemia hemolítica52 também foram relatados em pacientes tratados com Mycamine. Pacientes que desenvolverem evidência clínica ou laboratorial de hemólise49 ou anemia hemolítica52 durante a terapia com Mycamine devem ser monitorados de perto para evidência de piora dessas condições e avaliado o risco/benefício de continuar a terapia com Mycamine.
Efeitos Hepáticos: Anormalidades laboratoriais de testes de função hepática41 foram vistas em voluntários sadios e pacientes tratados com Mycamine. Em alguns pacientes com condições graves pré-existentes que estavam recebendo Mycamine junto com múltiplas medicações concomitantes, ocorreram anormalidades hepáticas53 clínicas, e casos isolados de disfunção hepática41 significantes como hepatite54 e insuficiência hepática39 foram relatados. Pacientes que desenvolvam testes de função hepática41 anormais durante a terapia com Mycamine devem ser monitorados para a evidência de piora da função hepática41 e avaliado o risco/benefício de continuar a terapia com Mycamine. A função hepática41 deve ser monitorizada durante o tratamento com Mycamine. Recomenda-se a descontinuação precoce no caso de uma subida significativa e persistente dos níveis de AST e ALT.
Efeitos Renais: Elevações no BUN (nitrogênio ureico no sangue55) e creatinina56, e casos isolados de disfunção renal35 significante ou insuficiência renal42 aguda foram relatados em pacientes que receberam Mycamine. Em estudos clínicos controlados com fluconazol, a incidência12 de eventos adversos renais relacionados à droga foi de 0,4% para pacientes40 tratados com Mycamine e 0,5% para pacientes40 tratados com fluconazol. Pacientes que desenvolvam testes de função renal35 anormais durante a terapia com Mycamine devem ser monitorados para a evidência de piora da função renal35.
Gravidez57 e Lactação58
Categoria C: Não há estudos adequados e bem-controlados de micafungina em mulheres grávidas. Estudos de reprodução59 animal em coelhos mostraram anormalidades viscerais e aumento de abortos com quatro vezes a dose recomendada humana. Entretanto, estudos animais nem sempre são preditivos da resposta humana. Micafungina deve ser usada durante a gravidez57 somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto60.
Quando coelhas prenhes receberam quatro vezes a dose humana recomendada, houve aumento dos abortos e anormalidades viscerais incluindo lobação anormal do pulmão22, levocardia, ureter61 retrocavo, artéria62 subclávia direita anômala e dilatação do ureter61.
Uso durante a gestação: Os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/benefício para a paciente.
Mães Amamentando: Não se sabe se a micafungina é excretada no leite humano. Deve-se ter cuidado quando Mycamine é administrado a mulheres amamentando.
O uso deste medicamento no período da lactação58 depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente63.
Carcinogênese, Mutagênese, Danos à Fertilidade
Carcinomas hepáticos e adenomas foram observados em um estudo de toxicologia intravenosa de seis meses com um período de recuperação de 18 meses de micafungina sódica em ratos, planejado para avaliar a reversibilidade de lesões64 hepatocelulares.
Ratos que receberam micafungina sódica por três meses, a 32 mg/kg/dia (correspondendo a oito vezes a dose humana recomendada mais alta [150 mg/dia], baseado em comparações de AUC38), exibiram zonas/regiões coloridas, hepatócitos multinucleados e focos hepatocelulares alterados após períodos de recuperação de um ou três meses, e foram observados adenomas após um período de recuperação de 21 meses. Ratos que receberam micafungina sódica na mesma dose por seis meses exibiram adenomas após um período de recuperação de 12 meses; após um período de recuperação de 18 meses, uma incidência12 aumentada de adenomas foi observada, e adicionalmente, carcinomas foram detectados. Uma dose mais baixa de micafungina sódica (equivalente a cinco vezes a AUC38 humana) em um estudo de seis meses em ratos resultou em uma incidência12 mais baixa de adenomas e carcinomas após 18 meses de recuperação. A duração da dose de micafungina nestes estudos de ratos (três ou seis meses) excede a duração usual da dose de Mycamine em pacientes, que é tipicamente menor que um mês para o tratamento da candidíase3 esofágica, mas a dose pode exceder um mês para a profilaxia de Candida.
Embora o aumento de carcinomas no estudo de seis meses em ratos não tenha alcançado significância estatística, a persistência dos focos hepatocelulares alterados subsequentes às doses de micafungina, e a presença de adenomas e carcinomas nos períodos de recuperação sugerem uma relação causal entre a micafungina sódica, focos hepatocelulares alterados e neoplasmas65 hepáticos. Estudos de carcinogenicidade de vida-inteira de Mycamine em animais não foram conduzidos, e não se sabe se os neoplasmas65 hepáticos observados em ratos tratados também ocorrem em outras espécies, ou se existe um limite de dose para esse efeito.
Micafungina sódica não foi mutagênica ou clastogênica quando avaliada em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo (i.e., reversão bacteriana – S. typhimurium, E. coli; aberração cromossômica; micronúcleo intravenoso de camundongo).
Ratos machos tratados intravenosamente com micafungina sódica por nove semanas mostraram vacuolização das células8 epiteliais do ducto epididimal com 10 mg/kg ou mais (cerca de 0,6 vezes a dose clínica recomendada para candidíase3 esofágica, baseado em comparações de área de superfície corporal). Doses mais altas (cerca de duas vezes a dose clínica recomendada, baseado em comparações de área de superfície corporal) resultaram em aumento de peso do epidídimo66 e número reduzido de células8 espermáticas. Em um estudo intravenoso de 39 semanas em cães, foram observados atrofia67 tubular seminífera e esperma68 diminuído no epidídimo66 a 10 e 32 mg/kg, doses iguais a cerca de duas e sete vezes a dose clínica recomendada, baseado nas comparações de área de superfície corporal. Não houve dano à fertilidade em estudos animais com micafungina sódica.
Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento
Mycamine contém LACTOSE1. Se o paciente for intolerante à lactose1, o médico deve ser informado antes do uso deste medicamento.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações Droga-droga
Um total de 14 estudos clínicos de interação droga-droga foi conduzido em voluntários sadios para avaliar o potencial de interação entre Mycamine e anfotericina B, micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo, prednisolona, sirolimo, nifedipina, fluconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, e rifampicina. Nestes estudos, não foi observada nenhuma interação que alterasse a farmacocinética damicafungina.
Não houve efeito de uma dose única ou múltipla de Mycamine na farmacocinética do micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo, prednisolona, fluconazol e voriconazol.
A AUC38 do sirolimo estava aumentada em 21% com nenhum efeito na Cmáx na presença de Mycamine no estado de equilíbrio, comparado ao sirolimo sozinho. A AUC38 da nifedipina e Cmáx estavam aumentadas em 18% e 42%, respectivamente, na presença de Mycamine no estado de equilíbrio comparado com nifedipina sozinha. A AUC38 e Cmáx do itraconazol estavam aumentadas em 22% e 11%, respectivamente.
Pacientes recebendo sirolimo, nifedipina e itraconazol em combinação com Mycamine devem ser monitorados para a toxicidade69 de sirolimo, nifedipina ou itraconazol e a dose de sirolimo, nifedipina ou itraconazol deve ser reduzida, se necessário.
Micafungina não é substrato ou inibidor de P-glicoproteína e, portanto, não deve ser esperado que altere a atividade de transporte de droga mediada pela P-glicoproteína.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Frascos fechados de material liofilizado70 devem ser armazenados abaixo de 25°C. A data de validade é de 36 meses após a data de fabricação.
O produto reconstituído pode ser mantido no frasco original por até 24 horas abaixo de 25°C.
A infusão diluída deve ser protegida da luz e pode ser armazenada por até 24 horas abaixo de 25°C.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Mycamine é um pó branco, higroscópico, sensível à luz.
Os cartuchos de Mycamine 50 mg e 100 mg contêm 01 frasco-ampola de vidro incolor, de uso único, embalados individualmente, cobertos com um filme protetor de luz e selados com uma tampa do tipo flip-off.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Não misturar ou coinfundir Mycamine com outras medicações. Mycamine mostrou precipitar-se quando misturado diretamente com outras medicações usadas comumente.
Instruções para Reconstituição e Diluição
Favor ler essa seção inteira cuidadosamente antes de iniciar a reconstituição.
O diluente a ser usado para reconstituição e diluição é Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático). Alternativamente, Solução de Dextrose71 a 5%, pode ser usada para reconstituição e diluição de Mycamine. Soluções para Infusão são preparadas como segue:
Reconstituição
Mycamine 50 mg/frasco: Adicionar assepticamente 5 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático) a cada frasco de 50 mg para obter uma preparação contendo aproximadamente 10 mg de micafungina/mL.
Mycamine 100 mg/frasco: Adicionar assepticamente 5 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático) a cada frasco de 100 mg para obter uma preparação contendo aproximadamente 20 mg de micafungina/mL.
Como com todos os produtos parenterais, Mycamine reconstituído deve ser inspecionado visualmente para material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Não usar o medicamento se houver qualquer evidência de turvação, precipitação ou presença de material estranho após reconstituição. Técnica asséptica deve ser estritamente observada em toda a manipulação, pois nenhum conservante ou agente bacteriostático está presente em Mycamine ou nos materiais especificados para reconstituição e diluição.
Dissolução
Para minimizar a formação de espuma excessiva, GENTILMENTE dissolver o pó de Mycamine girando o frasco. NÃO AGITAR VIGOROSAMENTE O FRASCO. Inspecionar visualmente o frasco para material particulado.
Diluição
A solução diluída deve ser protegida da luz. Não é necessário cobrir a câmara de gotejamento de infusão ou os tubos. A bolsa para infusão deve ser suavemente invertida para dispersar a solução diluída, mas NÃO agitada, a fim de evitar a formação de espuma.
Para tratamento de candidíase3 invasiva: adicionar 100 mg de Mycamine reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100 mL de Solução de Dextrose71 a 5%.
Para tratamento de candidíase3 esofágica: adicionar 150 mg de Mycamine reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100 mL de Solução de Dextrose71 a 5%.
Para profilaxia de infecções13 por Candida: adicionar 50 mg de Mycamine reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100 mL de Solução de Dextrose71 a 5%.
Mycamine é livre de conservantes. Descartar frascos usados parcialmente.
Volume de Infusão e Duração
Mycamine deve ser administrado somente por infusão intravenosa. Infundir durante uma hora. Infusões mais rápidas podem resultar em reações mediadas por histamina72 maisfrequentes.
Qualquer linha intravenosa existente deve ser lavada com Solução de Cloreto de Sódio 0,9% antes da infusão de Mycamine.
Antes de iniciar o tratamento devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros estudos de laboratório relevantes (incluindo histopatologia73) para isolar e identificar o(s) organismo(s) causador(es). O tratamento pode ser instituído antes de serem conhecidos os resultados das culturas e outros estudos de laboratório. Entretanto, uma vez que esses resultados estejam disponíveis, a terapia antifúngica deve ser ajustada de acordo.
O regime de dose de Mycamine depende do peso corporal do paciente como fornecido nas seguintes tabelas:
Uso em adultos ≥ 16 anos de idade e idosos
Indicação |
Peso corporal > 40 kg |
Peso corporal ≤ 40 kg |
Tratamento de candidíase3 invasiva |
100 mg/dia* |
2 mg/kg/dia* |
Tratamento de candidíase3 esofágica |
150 mg/dia |
3 mg/kg/dia |
Profilaxia de infecção4 por Candida |
50 mg/dia |
1 mg/kg/dia |
*Se a resposta do paciente for inadequada, p. ex. persistência de culturas ou se a condição clínica não melhorar, a dose pode ser aumentada para 200 mg/dia em pacientes pesando > 40 kg ou 4 mg/kg/dia em pacientes ≤ 40 kg.
Duração do Tratamento
Candidíase3 invasiva: A duração do tratamento da infecção4 por Candida deve ser no mínimo de 14 dias. O tratamento antifúngico deve continuar por pelo menos uma semana após duas hemoculturas sequenciais negativas tiverem sido obtidas e após a resolução dos sinais74 e sintomas75 clínicos da infecção4.
Candidíase3 esofágica: Para o tratamento de candidíase3 esofágica, Mycamine deve ser administrado por pelo menos uma semana após a resolução dos sinais74 e sintomas75 clínicos.
Profilaxia de infecções13 por Candida: Para profilaxia de infecções13 por Candida, Mycamine deve ser administrado por pelo menos uma semana após a recuperação neutrofílica.
Uso em crianças e adolescentes < 16 anos de idade
Indicação |
Peso corporal > 40 kg |
Peso corporal ≤ 40 kg |
Tratamento de candidíase3 invasiva |
100 mg/dia* |
2 mg/kg/dia* |
Profilaxia de infecção4 por Candida |
50 mg/dia |
1 mg/kg/dia |
* Se a resposta do paciente for inadequada, p. ex. persistência de culturas ou se a condição clínica não melhora, a dose pode ser aumentada para 200 mg/dia em pacientes pesando > 40 kg ou 4 mg/kg/dia em pacientes ≤ 40 kg.
Duração do Tratamento
Candidíase3 invasiva: A duração do tratamento da infecção4 por Candida deve ser no mínimo de 14 dias. O tratamento antifúngico deve continuar por pelo menos uma semana após duas hemoculturas sequenciais negativas tiverem sido obtidas e após a resolução dos sinais74 e sintomas75 clínicos da infecção4. A experiência com Mycamine em pacientes com menos de dois anos de idade é limitada.
Profilaxia de infecções13 por Candida: Para profilaxia de infecções13 por Candida, Mycamine deve ser administrado por pelo menos uma semana após a recuperação neutrofílica. A experiência com Mycamine em pacientes com menos de dois anos de idade é limitada.
Não são requeridos ajustes de dose baseado em raça, sexo, ou em pacientes com disfunção renal35 grave ou insuficiência hepática39 leve, moderada ou grave.
Nenhum ajuste de dose para Mycamine é requerido com o uso concomitante de micofenolato de mofetila ciclosporina, tacrolimo, prednisolona, sirolimo, nifedipina, fluconazol, voriconazol, itraconazol, anfotericina B, ritonavir ou rifampicina.
Uso Geriátrico: Um total de 418 indivíduos em estudos clínicos com Mycamine tinha 65 anos ou mais de idade, e 124 indivíduos tinham 75 anos de idade ou mais. Nenhuma diferença, no geral, em segurança ou eficácia foi observada entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens, mas sensibilidade maior de alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.
A exposição e disposição de uma dose de 50 mg de Mycamine como uma infusão única de uma hora a dez indivíduos sadios com idade entre 66 e 78 anos não foram significantemente diferentes daquelas em dez indivíduos sadios com idade entre 20 e 24 anos. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes40 geriátricos.
Uso Pediátrico (2 a 16 anos de idade): Em 316 pacientes pediátricos que receberam doses de 1 mg/kg até mais de 4 mg/kg, a segurança geral foi comparável àquela da população de pacientes adultos.
A experiência com Mycamine é limitada em pacientes com menos de dois anos de idade.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal42: Mycamine não requer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal42. Não deve ser necessária uma dose suplementar após hemodiálise76.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática39: Ajuste de dose de Mycamine não é necessário em pacientes com insuficiência hepática39 leve, moderada ou grave.
Raça e Sexo: Nenhum ajuste de dose de Mycamine é necessário com base em raça e sexo. Após 14 doses diárias de 150 mg a indivíduos sadios, a AUC38 da micafungina em mulheres foi maior em aproximadamente 23% quando comparada com homens, devido ao menor peso corporal. Nenhuma diferença notável entre indivíduos brancos, negros e Hispânicos foi vista. A AUC38 da micafungina foi maior em 19% em indivíduos japoneses comparados com negros, devido ao menor peso corporal.
REAÇÕES ADVERSAS
O perfil de segurança de micafungina está baseado em 3.028 pacientes tratados com micafungina em estudos clínicos: 2.002 pacientes com infecções13 por Candida (incluindo candidemia, candidíase3 invasiva e candidíase3 esofágica), 375 com aspergilose invasiva (primariamente infecções13 refratárias77) e 651 para a profilaxia de infecções13 fúngicas27 sistêmicas.
Os pacientes tratados com micafungina nesses estudos clínicos representavam uma população com um estado de saúde2 crítico e que requeriam múltiplos medicamentos, incluindo quimioterapia78 antineoplásica, potentes imunossupressores sistêmicos79 e antibióticos de amplo espectro. Estes pacientes tinham uma grande variedade de patologias subjacentes complexas, tais como neoplasias80 hematológicas e infecção4 por HIV81, ou eram receptores de transplantes e/ou tratados em terapia intensiva82. Os pacientes tratados profilaticamente com micafungina foram aqueles que, tendo sido submetidos a transplante de células-tronco5 hematopoiéticas (HSCT), apresentavam alto risco de contraírem infecções13 fúngicas27.
Um total de 32,2% dos pacientes apresentou reações adversas à medicação. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram náuseas83 (2,8%), elevação da fosfatase alcalina84 (2,7%), flebite85 (2,5%, primariamente em pacientes infectados com HIV81 e com cateteres periféricos), vômitos86 (2,5%) e elevação da aspartato aminotransferase (2,3%). Não foram observadas diferenças clínicas significativas quando a informação de segurança foi analisada por gênero ou raça.
Na tabela seguinte, as reações adversas encontram-se listadas pelo sistema de classificação de órgãos e pelo termo MedDRA preferido. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis encontram-se apresentados por ordem de gravidade decrescente.
Tabela 3: Reações Adversas por sistema de classificação de órgãos
Sistema de classificação de órgãos |
Comum |
Incomum ≥ 1/1000 a <1I100 |
Raro |
Não conhecido (frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) |
Transtornos dos sistemas sanguíneo e linfático87 |
Leucopenia88, neutropenia6, anemia51 |
Pancitopenia89, trombocitopenia90, eosinofilia91, hipoalbuminemia92 |
Anemia hemolítica52, hemólise49 |
Coagulação93 intravascular50 disseminada |
Transtornos do sistema imunológico94 |
|
Reação anafilática95 /anafilactoide47, hipersensibilidade |
|
Choque anafilático96/ anafilactoide47 |
Transtornos endócrinos |
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Hiperidrose97 |
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Transtornos do metabolismo32 e nutricionais |
Hipopotassemia98, hipomagnesemia, hipocalcemia99 |
Hiponatremia100, hiperpotassemia, hipofosfatemia, anorexia101 |
|
|
Transtornos psiquiátricos |
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Insônia, ansiedade, confusão |
|
|
Transtornos do sistema nervoso102 |
Dor de cabeça103 |
Sonolência, tremor, tontura104, disgeusia105 |
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Transtornos cardíacos |
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Taquicardia106, palpitações107, bradicardia108 |
|
|
Transtornos vasculares109 |
Flebite85 |
Hipotensão110, hipertensão111, rubor |
|
Choque48 |
Transtornos respiratório, torácico e do mediastino112 |
|
Dispneia113 |
|
|
Transtornos gastrointestinais |
Náusea114, vômito115, diarreia116, dor abdominal |
Dispepsia117, constipação118 |
|
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Transtornos hepatobiliares119 |
Aumento da fosfatase alcalina84, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase, aumento da bilirrubina120 no sangue55 (incluindo hiperbilirrubinemia) , teste anormal de função hepática41 |
Falência hepática41, aumento da gama-glutamiltransferase, icterícia121, colestase122, hepatomegalia123, hepatite54 |
|
Dano hepatocelular incluindo casos fatais |
Transtornos da pele e tecido subcutâneo124 |
Erupção125 cutânea126 |
Urticária127, prurido128, eritema129 |
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Erupção125 cutânea126 tóxica, eritema multiforme130 Síndrome de Stevens-Johnson131 Necrólise |
Transtornos renais e urinários |
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Aumento da creatinina56 no sangue55, aumento da ureia132 no sangue55, insuficiência renal42 agravada |
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Insuficiência renal42, falência renal35 aguda |
Transtornos gerais e condições do local de administração |
Pirexia133, calafrios134 |
Trombose135 no local da injeção136, inflamação137 no local da infusão, dor no local da injeção136, edema138 periférico |
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Investigações |
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Aumento da Lactato139 desidrogenase no sangue55 |
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Sintomas75 do tipo alérgico possíveis
Sintomas75, como erupção125 cutânea126 e calafrios134, foram relatados em estudos clínicos. A maioria foi de intensidade leve a moderada e não limitou o tratamento. Reações graves (por exemplo, reação anafilactoide47: 0,2%, 6/3.028) foram pouco frequentemente relatadas durante a terapêutica140 com micafungina e apenas em pacientes com patologias subjacentes graves (por exemplo, AIDS em estado avançado, neoplasias80) que requeriam múltipla medicação concomitante.
Reações adversas hepáticas53
A incidência12 total de reações adversas hepáticas53 em pacientes tratados com micafungina em ensaios clínicos141 foi de 8,6% (260/3.028). A maioria das reações adversas hepáticas53 foi leve e moderada. As reações mais frequentes foram aumentos na fosfatase alcalina84 (FA) (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirrubina120 sanguínea (1,6%) e teste de função hepática41 anormal (1,5%). Poucos doentes (1,1%; 0,4% graves) descontinuaram o tratamento devido a um evento hepático. Casos de disfunção hepática41 grave ocorreram pouco frequentemente.
Reações no local da administração
Nenhuma reação adversa no local da administração limitou o tratamento.
Pacientes pediátricos
A incidência12 de algumas reações adversas (listadas na Tabela 4) foi mais elevada em pacientes pediátricos do que em pacientes adultos. Adicionalmente, os pacientes pediátricos < 1 ano de idade tiveram duas vezes mais frequentemente um aumento nas ALT, AST e FA do que os pacientes pediátricos mais velhos. A razão mais provável para estas diferenças foram as diferentes condições subjacentes, comparativamente aos pacientes adultos ou pediátricos mais velhos, observadas nos ensaios clínicos141. No início do estudo, a proporção de pacientes pediátricos com neutropenia6 era muito superior à de pacientes adultos (40,2% de crianças e 7,3% de adultos, respectivamente), assim como com HSCT alogênico (29,4% e 13,4%, respectivamente) e neoplasia142 hematológica (29,1% e 8,7%, respectivamente).
Tabela 4: Reações Adversas Maiores em Pacientes Pediátricos que em Pacientes Adultos:
Transtornos dos sistemas sanguíneo e linfático87 Comum (≥ 1/100 a <1/10) |
Trombocitopenia90 |
Transtornos cardíacos Comum (≥ 1/100 a <1/10) |
Taquicardia106 |
Transtornos vasculares109 Comum (≥ 1/100 a <1/10) |
Hipertensão111, hipotensão110 |
Transtornos hepatobiliares119 Comum (≥ 1/100 a <1/10) |
Hiperbilirrubinemia, hepatomegalia123 |
Transtornos renais e urinários Comum (≥ 1/100 a <1/10) |
Falência renal35 aguda, ureia132 no sangue55 aumentada |
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Mycamine liga-se em grande extensão às proteínas30 e, portanto, não é dialisável. Nenhum caso de superdose de Mycamine foi relatado. Doses diárias repetidas até 8 mg/kg (dose máxima total de 896 mg) em pacientes adultos foram administradas em estudos clínicos sem relato de toxicidade69 dose-limitante. A dose mínima letal de Mycamine é 125 mg/kg em ratos, equivalente a 8,1 vezes a dose humana clínica recomendada para candidíase3 esofágica baseada em comparações de área de superfície corporal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Registro MS-1.7717.0001
Farmacêutico Responsável: Sandra Winarski CRF-SP 18.496
Fabricado por:
Astellas Pharma Tech Co., Ltd. Takaoka Plant, 30 Toidesakae-machi, Takaoka city, Toyama 939-1118, Japão.
Registrado e importado por:
Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda.
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