TASMAR

Tasmar®

Tolcapone

DROGA ANTIPARKINSONIANA

Identificação do Produto do Tasmar

Nome genérico

Tolcapone

Formas Farmacêuticas e Apresentações do Tasmar

Comprimidos de 100 mg ou 200 mg
blísters com 10, 30, 60
frascos de vidro com 100

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS)

Composição do Tasmar

Tasmar® tem como princípio ativo a substância tolcapone.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO.PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE¹.

Informações Técnicas do Tasmar

Propriedades e Efeitos do Tasmar

O tolcapone é um inibidor potente, seletivo e reversível de catecol-O-metil-transferase (COMT) ativo por via oral. Quando administrado concomitantemente com levodopa e um aminoácido aromático inibidor de descarboxilase (AADC-I), proporciona níveis plasmáticos mais estáveis da levodopa através da redução do metabolismo² da levodopa para 3-metoxil-4-hidroxil-L-fenilalanina³ (3-OMD). Tal fato leva a uma melhora da resposta sintomática⁴, permitindo uma redução da dose diária de levodopa.

O Tasmar®, quando administrado em conjunto com levodopa, aumenta a biodisponibilidade relativa (ASC) da levodopa em, aproximadamente, duas vezes. Tal fato decorre do prolongamento da meia-vida de eliminação terminal (t½ b) da levodopa. Em geral, o pico médio da concentração plasmática da levodopa (Cmax), assim como o tempo de sua ocorrência (tmax), não foram afetados. O início do efeito ocorre após a primeira administração e o efeito máximo é alcançado com doses de 100 mg - 200 mg de tolcapone. Os níveis plasmáticos de 3-OMD foram reduzidos de forma acentuada e dose-dependente por tolcapone, quando este foi administrado com levodopa/AADC-I (benserazida ou carbidopa). O efeito do tolcapone na farmacocinética da levodopa é semelhante com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa.

Uma vez que Tasmar® deve ser usado em combinação com levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa, a informação de prescrição para estes preparados de levodopa aplica-se também ao seu uso concomitante com Tasmar®.

Farmacocinética do Tasmar

O farmacocinética do tolcapone é linear na faixa terapêutica⁵ e independente da co-administração de levodopa/AADC-I (benserazida e carbidopa).

Absorção do Tasmar

O tolcapone é rapidamente absorvido com um tmax de, aproximadamente, 2 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma administração por via oral é de, aproximadamente, 65%. O tolcapone não se acumula com administrações de 100 mg ou 200 mg, três vezes ao dia. Nestas doses, a Cmax é de, aproximadamente, 3 mg/mL e 6 mg/mL, respectivamente. A absorção do tolcapone é retardada pela ingestão de alimentos, embora a biodisponibilidade relativa de uma dose de tolcapone tomada com uma refeição ainda alcance 80% a 90%.

Distribuição do Tasmar

O volume de distribuição do tolcapone é pequeno (Vss = 9 L). O tolcapone não é amplamente distribuído pelos tecidos devido à sua alta ligação às proteínas⁶ plasmáticas (>99.9%).
Experimentos in vitro demonstraram que o tolcapone se liga principalmente à albumina⁷ sérica.

Metabolismo² e Eliminação do Tasmar

O tolcapone é quase que completamente metabolizado antes da excreção, sendo que apenas uma pequena quantidade (0,5% da dose) foi encontrada inalterada na urina⁸. A principal via metabólica do tolcapone é a conjugação, produzindo um glicuronídeo inativo. Além disso, o composto é metilado pela COMT em 3-O-metil-tolcapone e metabolizado pelo citocromo P450 3A4 e P450 2A6 a um álcool primário, o qual é posteriormente oxidado a ácido carboxílico. A redução a uma suposta amina, assim como a uma posterior N-acetilação, ocorre em um grau menor. Após a administração oral, 60% das substâncias associadas à droga são excretadas na urina⁸ e 40% nas fezes.O tolcapone é uma droga com uma baixa taxa de extração (taxa de extração = 0,15), apresentando uma depuração sistêmica moderada de cerca de 7 L/h. O t½b do tolcapone é de, aproximadamente, 2 horas.

Insuficiência Hepática⁹ do Tasmar

A doença não-cirrótica moderada do fígado¹⁰ não tem impacto sobre a farmacocinética do tolcapone. Contudo, em pacientes com doença do fígado¹⁰ cirrótica moderada, a depuração de tolcapone não-ligada foi reduzida em quase 50%. Tal redução pode aumentar em duas vezes a concentração média da droga não-ligada.

Insuficiência Renal¹¹ do Tasmar

A farmacocinética do tolcapone não foi pesquisada em pacientes com insuficiência renal¹¹. Apenas uma quantidade desprezível de tolcapone inalterado é excretada na urina⁸ e as concentrações de tolcapone inalterado não devem ser afetadas pela insuficiência renal¹¹. O principal metabólito¹² do tolcapone, seu glicuronídeo, é excretado principalmente na urina⁸, embora seja também excretado na bile¹³. O acúmulo deste metabólito¹² estável e inativo não deve constituir um risco.

Indicações e Modo de Usar do Tasmar

Tasmar® é indicado para uso em combinação com levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa na síndrome¹⁴ de Parkinson, tanto para pacientes¹⁵ com flutuações como sem flutuações de respostas.

Dosagem e Administração do Tasmar

Tasmar® é administrado por via oral, três vezes ao dia. A primeira dose diária de Tasmar® deve ser tomada junto com a primeira dose diária do preparado de levodopa, enquanto as doses posteriores devem ser administradas, aproximadamente, 6 h e 12 h mais tarde. Tasmar® pode ser tomado com ou sem alimentos. Pode ser combinado com todas as formulações de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa.
A terapia com Tasmar® deve ser iniciada com 100 mg, três vezes ao dia. Em estudos clínicos, a maior parte dos pacientes necessitou de uma redução da dose diária de levodopa quando suas doses diárias de levodopa eram >600 mg ou quando os pacientes apresentavam discinesia moderada ou grave. Tais fatores, aliados à sensibilidade do paciente a alterações nas doses de preparados de levodopa, devem ser levados em consideração ao decidir-se sobre a redução da dose diária de levodopa na início da terapia com Tasmar®.
Após o ajuste da dose de levodopa, recomenda-se um aumento para 200 mg de Tasmar® , três vezes ao dia, caso, na opinião dos médicos, com base na resposta do paciente à dose de 100 mg de Tasmar® três vezes ao dia, seja esperado um maior benefício sem a limitação de reações adversas dopaminérgicas. Após o aumento para 200 mg de Tasmar®, três vezes ao dia, talvez se faça necessário um novo ajuste na dose de levodopa.
A dose de manutenção de Tasmar® é de 100 mg, três vezes ao dia, ou de 200 mg, três vezes ao dia. Pode ser necessária uma redução na dose diária de levodopa para que se otimize a resposta de um paciente em especial. Nos estudos clínicos, a redução média da dose diária de levodopa foi de cerca de 30% para os pacientes que necessitaram de um ajuste na dose de levodopa.

Pacientes com insuficiência¹⁶ da função hepática¹⁷ ou renal¹⁸
Os pacientes com insuficiência¹⁶ moderada do fígado¹⁰ não devem ter suas doses aumentadas até 200 mg de Tasmar®, três vezes ao dia. Não recomenda-se nenhum ajuste de dose para pacientes¹⁵ com insuficiência renal¹¹ moderada ou leve.

Restrições de Uso do Tasmar

Contra-Indicações do Tasmar

Precauções do Tasmar

Discinesia, náusea²⁰ e outras reações adversas associadas à levodopa: Os pacientes podem sofrer um aumento de reações adversas relacionadas à levodopa. Tais reações adversas podem, freqüentemente, ser aliviadas através da redução da dose de levodopa.

Diarréia²¹ do Tasmar

Em estudos clínicos, entre 8% a 10% (superior ao placebo²²) dos pacientes que receberam 100 mg e 200 mg de Tasmar®, três vezes ao dia, respectivamente, tiveram diarréia²¹. A diarréia²¹ associada ao uso de Tasmar® geralmente começou 2 a 4 meses após o início da terapia. Em alguns destes pacientes, a diarréia²¹ mostrou-se persistente e grave e, conseqüentemente, cerca da metade destes casos de diarréia²¹ levaram à descontinuação do tratamento com Tasmar®.

Nível elevado de transaminases hepáticas²³

Aumentos de alanina aminotransferase (ALT) três vezes acima do limite superior de normalidade (LSN) ocorreram em 1% dos pacientes que receberam Tasmar® 100 mg, três vezes ao dia, e em 3% dos pacientes em doses de 200 mg, três vezes ao dia. As elevações surgiram, geralmente, dentro de 6 a 12 semanas após o início do tratamento, não tendo sido associadas a quaisquer sinais²⁴ ou sintomas²⁵. Em cerca de metade dos casos, os níveis de transaminase retornaram espontaneamente aos valores basais, embora os pacientes continuassem o tratamento com Tasmar®. Com relação aos outros, quando o tratamento foi descontinuado, os níveis de transaminase retornaram aos níveis pré-tratamento. Recomenda-se o controle do nível de transaminases antes do início do tratamento com Tasmar® e, aproximadamente, a cada 6 semanas, durante os primeiros 6 meses. Caso ocorram elevações e seja tomada a decisão de continuar o tratamento do paciente, recomenda-se uma monitoração mais freqüente da função hepática¹⁷ completa. O tratamento deve ser descontinuado caso a ALT ultrapasse 10 X LSN ou caso ocorra icterícia²⁶ clínica.

Complexo de Sintomas²⁵ da Síndrome¹⁴ Neuroléptica Maligna

Esta síndrome¹⁴ rara e com risco de vida potencial é caracterizada por rigidez, temperatura elevada e alterações no estado mental associados com um nível elevado de creatinina²⁷-fosfoquinase (CPK) sérica. A síndrome¹⁴ pode ser causada por uma súbita supressão de estímulos dopaminérgicos. A síndrome¹⁴ já foi relatada após grandes reduções ou descontinuação dos medicamentos antiparkinsonianos. Portanto, caso Tasmar® seja descontinuado, os médicos devem considerar o aumento da dose diária de levodopa para o paciente.

Alteração da Coloração da Urina⁸

O tolcapone e seus metabólitos²⁸ são amarelos e podem provocar uma intensificação inofensiva na cor da urina⁸ do paciente.

Populações Especiais: Pacientes portadores da Síndrome¹⁴ de Parkinson com deficiência hepática¹⁷ e renal¹⁸ grave devem ser tratados com cautela. Não existem informações sobre a tolerabilidade ao tolcapone nestas populações.

Gravidez²⁹, mães em fase de amamentação³⁰

Demonstrou-se que o tolcapone, quando administrado isoladamente em estudos toxicológicos, não apresentava efeitos relevantes ou teratogênicos³¹ sobre a fertilidade ou sobre o desempenho reprodutivo em geral. Contudo, Tasmar® é sempre administrado juntamente com preparados de levodopa, os quais reconhecidamente causam malformações³² viscerais e esqueléticas em coelhos.Não existem experiências de estudos clínicos com relação ao uso de Tasmar® em mulheres grávidas.

Tasmar® somente deve ser usado durante a gravidez²⁹ caso o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto³³.

Em estudos em animais, o tolcapone foi excretado no leite materno. A segurança do tolcapone em bebês³⁴ não é conhecida. Portanto, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Tasmar®.

Efeitos Adversos do Tasmar

Os efeitos adversos mais comumente observados associados ao uso de Tasmar® foram discinesia, náuseas³⁵, distúrbios do sono, anorexia³⁶ e diarréia²¹.
O único efeito adverso normalmente associado à descontinuação de Tasmar® em estudos clínicos foi a diarréia²¹, que determinou a descontinuação em 4% e 5% dos pacientes (maior que o placebo²², 100 mg e 200 mg, três vezes ao dia, respectivamente).
Foram relatados casos isolados de pacientes com sintomas²⁵ sugestivos do Complexo de Sintomas²⁵ da Síndrome¹⁴ Neuroléptica Maligna (ver "Precauções") após a redução ou descontinuação de Tasmar® e de outras medicações dopaminérgicas tomadas concomitantemente.

Interações do Tasmar

Ligação às Proteínas⁶: Embora o tolcapone seja altamente ligado às proteínas⁶, estudos in vitro mostraram que o tolcapone não deslocou outras drogas de seus sítios de ligação em concentrações terapêuticas.

Drogas Metabolizadas pela Catecol-O-metil-transferase (COMT)

O Tasmar® pode influenciar a farmacocinética das drogas metabolizadas pela COMT.Entretanto, não foi observado nenhum efeito sobre a farmacocinética do substrato da COMT, a carbidopa. Não foi avaliado o efeito do tolcapone sobre a farmacocinética de outras drogas deste grupo, tais como a a-metildopa, dobutamina, apomorfina, epinefrina e isoproterenol. Deve-se considerar a redução da dose destes compostos quando forem administrados concomitantemente
com Tasmar®.

Efeitos do tolcapone sobre o Metabolismo² de Outras Drogas

Devido à sua afinidade pelo citocromo P450 2C9 in vitro, o tolcapone pode interferir com drogas cuja depuração seja dependente desta via metabólica, tais como a tolbutamida e a warfarina. Em um estudo de interação, o tolcapone não alterou a farmacocinética da tolbutamida.
Assim, não parece provável que hajam interações clinicamente relevantes envolvendo o citocromo P450 2C9.
Considerando que as informações clínicas referentes à combinação de warfarina com tolcapone são limitadas, os parâmetros de coagulação³⁷ devem ser monitorados quando estas drogas forem administradas concomitantemente.
É improvável que ocorram interações medicamentosas decorrentes de competição pela glicuronidação, uma vez que o fígado¹⁰ apresenta alta capacidade de glicuronidação. O tolcapone não alterou a farmacocinética da desipramina, embora ambas as drogas compartilhem a glicuronidação como suas principais vias metabólicas.

Drogas que Aumentam as Catecolaminas

Uma vez que o tolcapone interfere no metabolismo² das catecolaminas, são teoricamente possíveis interações com outras drogas que afetam os níveis de catecolamina.
O tolcapone não exerceu influência sobre o efeito da efedrina, uma droga simpatomimética indireta, sobre os parâmetros hemodinâmicos ou sobre os níveis plasmáticos das catecolaminas, tanto em repouso como durante exercícios. Uma vez que o tolcapone não alterou a tolerabilidade da efedrina, estas drogas podem ser administradas concomitantemente.
Não houve alterações significativas na pressão sangüínea³⁸, pulso e concentrações plasmáticas de desipramina quando Tasmar® foi administrado junto com levodopa/carbidopa e desipramina. No geral, a freqüência dos efeitos adversos aumentou ligeiramente. Estes efeitos adversos estavam previstos com base nas reações adversas conhecidas de cada uma das três drogas individualmente. Portanto, deve-se tomar cuidado ao administrar desipramina em pacientes com
síndrome¹⁴ de Parkinson tratados com Tasmar® e preparados de levodopa.

Em estudos clínicos, os pacientes que receberam Tasmar®/preparados de levodopa relatam um perfil semelhante de efeitos adversos independentemente de terem recebido concomitantemente selegilina (um inibidor da MAO¹⁹-B). Não existem dados disponíveis a respeito da combinação de Tasmar® e inibidores da MAO¹⁹-A e, por conseguinte, tal combinação deve ser administrada com cautela.

Superdosagem do Tasmar

A dose mais alta de tolcapone administrada em seres humanos foi de 800 mg três vezes ao dia, com e sem a co-administração de levodopa. Os picos de concentrações plasmáticas de tolcapone nesta dose foram, em média, 30 mg/mL (comparado a 3 e 6 mg/mL com 100 mg e 200 mg de tolcapone, respectivamente). Foram observadas náuseas³⁵, vômitos³⁹ e tonturas⁴⁰, principalmente em combinação com levodopa.

Cuidados na Superdosagem do Tasmar

Aconselha-se a hospitalização. Recomenda-se medidas de suporte gerais. Com base nas propriedades fisioquímicas do composto, é improvável que a hemodiálise⁴¹ seja de utilidade.

Observações especiais

Estabilidade do Tasmar

Não existem precauções especiais de armazenamento para o Tasmar®.

Este medicamento não deve ser usado após o término do prazo de validade (VAL) impresso na embalagem.

Venda sob prescrição médica.