Zypred

(Bula do profissional de saúde)

ZYPRED® é indicado para o tratamento e prevenção das infecções⁴ e inflamações⁵ oculares em pacientes submetidos a cirurgias oculares.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

1. Hernández-López A, Verdiguel-sotelo K. Eficacia y seguridad de la combinación fija de gatifloxacino al 0,3% + acetato de prednisolona al 1,0% versus la aplicación en combo de ciprofloxacino al 0,3% y prednisolona al 0,5% en pacientes con retinopatia diabética¹² sometidos a vitrectomía. Data on file Allergan S.A. de C. V. [Mexico] 2009.
2. Mattos Jr. RB, Muccioli C., Campos M., Malta JBNS., Júnior J B B, Gerade RA, Líbera RD, Siqueira AC P, Salame AL A. Estudo duplo mascarado, randomizado⁹, de grupos paralelos, para avaliação de não inferioridade da associação de Gatifloxacino 0,3% com Acetato de Prednisolona 1,0% colírio¹³ comparada com a administração isolada de Gatifloxacino 0,3% e Acetato de Prednisolona 1,0% na prevenção de infecção⁸ e inflamação⁷ ocular pós-cirúrgica. Relatório de Estudo. Protocolo 9890X-001. Data Agosto 2009. Data on File Allergan Produtos Farmacêuticos [Brasil].

ZYPRED® é uma suspensão oftálmica isotônica¹⁴, não tamponada, estéril, opaca e de coloração esbranquiçada. Um dos componentes da associação é o gatifloxacino, que corresponde à 8-metoxi fluoroquinolona, um antiinfeccioso para uso tópico¹⁵ ocular de amplo espectro de atividade antiinfecciosa. O gatifloxacino é uma 8-metoxi fluoroquinolona com um substituinte 3-metilpiperazina em C7. A atividade antibacteriana do gatifloxacino resulta da inibição da DNA girase e topoisomerase IV. A DNA girase é uma enzima¹⁶ essencial que é envolvida na replicação, transcrição e reparação do DNA bacteriano. A topoisomerase IV é uma enzima¹⁶ conhecida por desempenhar um papel importante na divisão do DNA cromossômico durante a divisão da célula¹⁷ bacteriana.

O mecanismo de ação das fluoroquinolonas, incluindo o gatifloxacino, é diferente do mecanismo de outros antibióticos como os aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas. Portanto, o gatifloxacino pode ser ativo contra agentes patogênicos que são resistentes a esses antibióticos e esses antibióticos podem ser ativos contra agentes patogênicos que são resistentes ao gatifloxacino.

Foi demonstrado que o gatifloxacino é ativo contra a maior parte das cepas¹⁸ dos seguintes microorganismos tanto in vitro quanto clinicamente em infecções⁴ conjuntivais.

• Gram-positivos aeróbios: Corybacterium propinquum*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus mitis*, Streptococcus pneumoniae.
• Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae.

(*) A eficácia para estes microorganismos foi estudada em menos de 10 infecções⁴.

A segurança e a eficácia do gatifloxacino no tratamento de infecções⁴ oculares devidas aos seguintes microorganismos não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados. O gatifloxacino se mostrou ativo in vitro contra a maioria das cepas¹⁸ desses microorganismos, mas o significado clínico em infecções⁴ oculares é desconhecido.

Os seguintes microorganismos são considerados sensíveis quando avaliados utilizando parâmetros sistêmicos¹⁹. Entretanto, não foi estabelecida uma correlação entre os parâmetros sistêmicos¹⁹ in vitro e a eficácia em infecções⁴ oculares. A seguinte relação de microorganismos é fornecida apenas como guia para avaliar o potencial tratamento de infecções⁴ conjuntivais. O gatifloxacino apresenta concentrações inibitórias mínimas (CIMs) in vitro de 2µg/ml ou menos (parâmetro sensível sistêmico²⁰) contra a maioria (≥ 90%) das cepas¹⁸ dos seguintes agentes patogênicos oculares:

• Gram-positivos aeróbios: Listeria monocytogenes, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (grupo), Streptococcus Grupos C, F, G. Gram-negativos aeróbios: Acinetobacter lwoffii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica
• Microorganismos anaeróbios: Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens.
• Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycoplasma pneumoniae.

O outro componente da fórmula do produto ZYPRED® é o acetato de prednisolona, ou 21-acetato de 11β, 17, 21-triidroxipregna-1,4 dieno-3,20 diona, substância que suprime a resposta inflamatória em relação a uma variedade de agentes que retardam o processo de cicatrização. A prednisolona é um glicocorticoide sintético, que apresenta 3 a 5 vezes a potência antiinflamatória da hidrocortisona. Os glicocorticoides inibem o edema²¹, a deposição da fibrina²², a dilatação capilar²³ e a migração fagocítica da resposta inflamatória aguda, bem como a proliferação capilar²³, depósito de colágeno²⁴ e formação de cicatriz²⁵. A prednisolona previne ou suprime a resposta inflamatória ao estímulo provocado pelos agentes infecciosos nos tecidos oculares.

Farmacocinética

O gatifloxacino em solução oftálmica a 0,3% ou 0,5% foi administrado a um dos olhos¹⁰ de 6 indivíduos sadios do sexo masculino em um esquema de doses escalonadas, iniciando com uma dose única de 2 gotas, seguida de 2 gotas 4 vezes ao dia durante 7 dias, e, finalmente, 2 gotas 8 vezes ao dia durante 3 dias. Em todos os momentos de avaliação, os níveis séricos de gatifloxacino estiveram abaixo do limite inferior de quantificação (5 ng/ml) em todos os indivíduos.

Os corticosteroides de modo geral, entre os quais está a prednisolona, são rapidamente absorvidos tanto após administração oral, quanto injetável ou tópica, incluindo a aplicação ocular, e se distribuem aos tecidos oculares, podendo ocorrer passagem de seus componentes para a corrente sangüínea. A maioria dos corticosteroides na circulação²⁶ se liga intensamente às proteínas²⁷ plasmáticas, principalmente às globulinas²⁸. Os corticosteroides são metabolizados no fígado²⁹ mas também em outros tecidos. A prednisolona é excretada pelos rins³⁰, sob a forma de metabólitos³¹ livres ou conjugados.

CONTRAINDICAÇÕES

ZYPRED® é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade ao gatifloxacino, a outras quinolonas ou a qualquer dos demais componentes do produto, e também em infecções⁴ oculares purulentas³² agudas e infecções⁴ micobacterianas dos olhos¹⁰, e muitas outras doenças virais da córnea³³ e conjuntiva³⁴, incluindo superficial (ou epitelial) herpes simplex superficial aguda (ceratite dendrítica), vaccinia, varicela³⁵. Tuberculose³⁶ ocular e doenças fúngicas³⁷ do olho³⁸.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

ZYPRED® é de uso tópico¹⁵ ocular.

Foi relatada a formação de catarata³⁹ subcapsular posterior após o uso prolongado de corticosteroides oftálmicos tópicos. O uso de esteroides após a cirurgia de catarata³⁹ pode atrasar a cicatrização ocular. Os pacientes com história de ceratite por herpes simplex devem ser tratados com precaução. Nas doenças que causam afinamento de córnea³³ podem ocorrer perfurações com o uso de esteroides tópicos.

Em infecções⁴ oculares purulentas³², o uso de esteroide tópico¹⁵ pode mascarar ou aumentar a infecção⁸ existente.

O uso de esteroides intraoculares pode prolongar o curso e exacerbar a gravidade de muitas infecções⁴ virais no organismo (incluindo herpes simples). O uso de corticosteroide no tratamento de pacientes com histórico de herpes simplex requer precaução e deve ser acompanhado de freqüentes exames com microscópio com lâmpada de fenda.

Como tem sido relatado o aparecimento de infecções⁴ fúngicas³⁷ com o uso prolongado de esteroides tópicos, deve-se suspeitar de invasões fúngicas³⁷ em qualquer ulceração⁴⁰ da córnea³³, quando o esteroide foi usado ou está em uso. Deve-se realizar cultura fúngica⁴¹ quando apropriado. O uso prolongado de corticosteroides tópicos pode provocar o aumento da pressão intraocular⁴² em certos pacientes, resultando em glaucoma⁴³ podendo ocasionar dano ao nervo óptico, diminuição da acuidade visual¹¹ e falhas no campo visual⁴⁴. Esteroides devem ser administrados com cautela na presença do glaucoma⁴³. É aconselhável a monitorização freqüente da pressão intra-ocular.

O uso prolongado de ZYPRED® pode suprimir a resposta imune do paciente e, assim, aumentar o risco de infecções⁴ secundárias. Assim como para outros antiinfecciosos, o uso prolongado do gatifloxacino pode resultar em superinfecção⁴⁵ por microorganismos não sensíveis, incluindo fungos. Se ocorrer superinfecção⁴⁵ o uso deve ser descontinuado e deve ser instituído tratamento alternativo. Sempre que o julgamento clínico indicar, o paciente deve ser submetido a exame com dispositivos de ampliação de imagem, tais como lâmpada de fenda, biomicroscopia e, se apropriada, coloração com fluoresceína.

Os pacientes devem ser informados que pode ocorrer reações de hipersensibilidade (anafilático) mesmo após uma única dose, com uso de quinolonas sistêmicas, e que devem interromper o tratamento imediatamente e contatar o seu médico ao primeiro sinal⁴⁶ de erupção⁴⁷ cutânea⁴⁸ ou de reações alérgicas. Algumas reações foram seguidas por colapso⁴⁹ cardiovascular, perda da consciência, angioedema⁵⁰ (incluindo faringe⁵¹, laringe⁵² e edema²¹ facial), obstrução das veias⁵³, dispneia⁵⁴, urticária⁵⁵ e prurido⁵⁶. Suspensão oftálmica contendo corticosteroides não devem ser utilizados por mais de 10 dias, exceto sob a supervisão médica e monitoramento da pressão intraocular⁴².

A possibilidade de supressão adrenal deve ser considerada com uso prolongado de esteroides tópicos em altas doses, particularmente em lactentes⁵⁷ e crianças.

Foram notificados casos muito raros de Síndrome⁵⁸ de Steven-Johnson relatados em associação com o uso de gatifloxacino tópica. Se ocorrer uma reação alérgica⁵⁹, interromper a uso do medicamento e contatar o seu médico. Reações de hipersensibilidade aguda graves podem necessitar de tratamento de emergência⁶⁰ imediata.

Distúrbios visuais podem ocorrer sob uso sistêmico²⁰ ou tópico¹⁵ de corticosteroides. Se o paciente apresentar sintomas⁶¹ como visão⁶² borrada ou outros distúrbios visuais, considere avaliar possíveis causas que podem incluir catarata³⁹, glaucoma⁴³ ou doenças raras, como corioretinopatia central serosa (CSCR) que podem ser reportadas após o uso de corticosteroides sistêmico²⁰ e tópico¹⁵.

Gestação e Lactação⁶³

Categoria de risco na gravidez⁶⁴ C: Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁶⁵ no feto⁶⁶, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez⁶⁴.

Não foram observados efeitos teratogênicos⁶⁷ em estudos realizados em ratos ou coelhos após administração oral de gatifloxacino em doses de até 50 mg/kg/dia (aproximadamente 1.000 vezes maior do que a máxima dose recomendada para uso oftálmico). Não foram realizados estudos controlados com a prednisolona em gestantes. No entanto, os estudos experimentais mostraram que os corticoides, em geral, apresentam ação teratogênica⁶⁸ em camundongos, tendo ocorrido aumento da incidência⁶⁹ de fenda palatina nos animais tratados com aplicação tópica ocular repetida de corticosteroides. Considerando que não foram realizados estudos controlados em mulheres durante a gestação, ZYPRED® (gatifloxacino e prednisolona) deve ser utilizado durante a gravidez⁶⁴ apenas se os potenciais benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto⁶⁶.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez⁶⁴ sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

O gatifloxacino é excretado pelo leite em ratos, mas não se sabe se esta substância é excretada pelo leite humano. Não se sabe se a aplicação tópica ocular de corticosteroides resulta em absorção sistêmica de quantidades suficientes para serem detectadas no leite humano. Portanto, não é recomendado administrar ZYPRED® em mulheres durante a lactação⁶³.

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças de eficácia e segurança entre pacientes idosos e de outras faixas etárias, de modo que não há recomendações especiais quanto ao uso em idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de ZYPRED® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Pacientes diabéticos

Foi realizado um estudo aberto, comparativo, prospectivo⁶, longitudinal, para avaliar a eficácia e segurança da combinação fixa de gatifloxacino a 0,3% + acetato de prednisolona a 1,0% em pacientes diabéticos. Ao terminar o estudo, o uso da combinação fixa de gatifloxacino + prednisolona permitiu uma redução do crescimento de bactérias em 27,3% em comparação com 22,7% permitido pelo uso do ciprofloxacino + prednisolona.¹

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

ZYPRED® pode causar borramento transitório da visão⁶², que pode alterar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. O paciente deve aguardar até que sua visão⁶² normalize antes de dirigir ou operar máquinas.

Pacientes que utilizam lentes de contato

ZYPRED® não deve ser aplicado durante o uso de lentes de contato gelatinosas ou hidrofílicas, pois o cloreto de benzalcônio presente na fórmula pode ser absorvido pelas lentes, descolorindo-as. Esses pacientes devem ser instruídos a retirar as lentes antes da aplicação do colírio¹³ e aguardar pelo menos quinze minutos para recolocá-las após a administração de ZYPRED®. Os pacientes devem ser informados para não utilizarem lentes de contato se tiverem sinais⁷⁰ ou sintomas⁶¹ de conjuntivite⁷¹ bacteriana.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram realizados estudos específicos de interações medicamentosas com ZYPRED®. ZYPRED® é uma droga tópica com efeitos predominantemente local. Devido às concentrações sanguíneas mínimas de gatifloxacino após administração ocular (≤5 ng / mL), não há interações medicamentosas sistêmicos¹⁹. Entretanto, a administração sistêmica de algumas quinolonas produziu aumento das concentrações plasmáticas de teofilina, interferiu com o metabolismo⁷² da cafeína e aumentou os efeitos do anticoagulante⁷³ oral varfarina e seus derivados, e foi associada com aumentos transitórios da creatinina⁷⁴ sérica em pacientes tratados concomitantemente com ciclosporina sistêmica. Em relação a prednisolona, embora espera-se que a exposição sistêmica com administração tópica oftálmica de corticosteroide seja baixa, tratamentos concomitantes com inibidores de CYP3A4 podem aumentar o risco de efeitos adversos sistêmicos¹⁹ relacionados ao corticosteroide.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

ZYPRED® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Manter o frasco na posição vertical.
O prazo de validade é de 24 meses. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, válido por 30 dias.

Características físicas

ZYPRED® é uma suspensão esbranquiçada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A suspensão já vem pronta para uso. Agite o frasco antes de usar. Este medicamento é de uso tópico¹⁵ ocular. Não encoste a ponta do frasco nos olhos¹⁰, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio¹³. A utilização do mesmo frasco por mais de uma pessoa pode espalhar a infecção⁸.

A dose usual para o tratamento das infecções⁴ oculares é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho³⁸(s) afetado(s), quatro vezes ao dia por até 7 dias.

A dose usual para a prevenção e tratamento de infecção⁸ e inflamação⁷ no uso pós-cirúrgico ocular é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho³⁸(s) afetado(s), quatro vezes ao dia por até 15 dias.

Entretanto, devido a diferenças de infecções⁴ o tempo de tratamento poderá ser modificado a critério médico.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas oculares relatadas mais comumente com ZYPRED® (gatifloxacino e prednisolona), por ordem de frequência foram:

Reação muito comum (>10%): ardor⁷⁵, irritação ocular, prurido⁵⁶ e dor ocular.

Reação comum (>1% e ?10%): embaçamento / visão⁶² turva, desconforto ocular, lacrimejamento, sensação de corpo estranho, olho³⁸ seco, cefaleia⁷⁶, irritação conjuntival.

Reações adversas adicionais que foram relatadas na experiência clínica com o componente gatifloxacino são: conjuntivite⁷¹ papilar (conjuntivite⁷¹ não infecciosa), edema²¹ da pálpebra, ceratite puntacta, alteração do paladar⁷⁷ (disgeusia⁷⁸), diminuição da acuidade visual¹¹. Outras reações relatadas que ocorreram em aproximadamente 1 a 4% da população dos estudos foram: quemose, hemorragia⁷⁹ conjuntival, olho³⁸ seco, secreção ocular, irritação ocular, dor ocular, edema²¹ palpebral, vermelhidão ocular, diminuição da acuidade visual¹¹ e alterações do paladar⁷⁷.

Durante os estudos clínicos realizados com ZYPRED® nenhum sujeito de pesquisa abandou o tratamento em decorrência das reações adversas apresentadas.

Outras reações foram observadas após a comercialização no uso individual das substâncias:
Gatifloxacino: blefaritis, hiperemia⁸⁰ conjuntival/ ocular, inchaço⁸¹ do olho³⁸ (incluindo edema²¹ da córnea³³ e conjuntiva³⁴), náusea⁸², hipersensibilidade, reações anafiláticas⁸³, angioedema⁵⁰ (faringe⁵¹, edema²¹ facial ou oral), dispneia⁵⁴, prurido⁵⁶ generalizado, erupção⁴⁷ cutânea⁴⁸ e urticária⁵⁵.
Prednisolona: ardor⁷⁵ intenso, prurido⁵⁶ intenso, inchaço⁸¹ ou vermelhidão das pálpebras⁸⁴, urticária⁵⁵, catarata³⁹ subcapsular, perfuração ocular (córnea³³ ou escleral), aumento da pressão intraocular⁴², midríase⁸⁵, infecção⁸ ocular (incluindo , bacteriana, fúngica⁴¹ e viral)

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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