Tamsulon

(Bula do profissional de saúde)

Tamsulon® é indicado para o tratamento dos sintomas² do trato urinário³ inferior associados a hiperplasia⁴ prostática benigna (HPB).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Quatro estudos placebo⁵-controlados e um com controle ativo incluíram 2296 pacientes (1003 receberam cloridrato de tansulosina em cápsulas de 0,4 mg ao dia, 491 receberam 0,8 mg de cloridrato de tansulosina ao dia e 802 pacientes em grupo controle) nos Estados Unidos e na Europa.

Nos dois estudos multicêntricos, duplo-cego realizados nos Estados Unidos por 13 semanas (US92-03a) e o estudo (US93-01), incluíram-se 1486 homens com sinais⁶ e sintomas² de HPB. Em ambos os estudos, os pacientes foram randomizados para o grupo que tomou 0,4 mg de cloridrato de tansulosina e para o outro grupo que usou 0,8 mg de cloridrato de tansulosina uma vez ao dia. Os parâmetros primários de eficácia incluíram a pontuação total de sintomas² do questionário da Associação Americana de Urologia, que avaliou sintomas² irritativos (frequência, urgência⁷ e noctúria) e obstrutivos (hesitação, esvaziamento vesical⁸ incompleto, intermitência, intensidade do jato urinário). Uma diminuição na pontuação total revela-se como uma melhora do estado clínico. Outro parâmetro considerado foi o índice de pico de fluxo urinário, cuja melhora revela uma diminuição no fator obstrutivo. Mudanças nas medias em relação aos níveis basais da pontuação da escala da Associação Americana de Urologia verificada na 13a semana foram significativamente maiores nos grupos tratados com cápsulas de 0,4 e 0,8 mg de cloridrato de tansulosina uma vez ao dia do que no grupo placebo⁵ em ambos os estudos americanos. As mudanças nos índices de pico do fluxo urinário verificadas na 13a semana em comparação com os valores basais foram significativamente melhores para os grupos que utilizaram o cloridrato de tansulosina. No geral, não se observaram diferenças significativas na pontuação total da escala da AAU e nos valores de pico de fluxo urinário entre as concentrações de 0,4 e 0,8 mg de cloridrato de tansulosina. No entanto, no estudo 1 observou-se uma melhor resposta do grupo que usou 0,8 mg de cloridrato de tansulosina em relação ao que usou 0,4 mg em relação a pontuação total de melhora na escala da AAU.

Tabela 1: Variação média (± DP) em relação aos níveis basais na 13º semana na pontuação total da escala da AAU** e no índice de pico do fluxo urinário (mL/segundo)

	Pontuação Total da escala AAU		Taxa de Pico do fluxo urinário
	Média Basal	Variação Média	Média Basal	Variação Média
Estudo
cloridrato de tansulosina cápsulas 0,8mg uma vez ao dia	19,9±4,9 N=247	-9,6*±6,7 N=237	9,57±2,51 N=247	1,78*±3,35 N=247
cloridrato de tansulosina cápsulas 0,4mg uma vez ao dia	19,8±5,0 N=254	-8,3*±6,5 N=246	9,46±2,49 N=254	1,75*±3,57 N=254
Placebo5	19,6±4,9 N=254	-5,5*±6,6 N=246	9,75±2,54 N=254	0,52±3,39 N=253
Estudo 2
cloridrato de tansulosina cápsulas 0,8mg uma vez ao dia	18,2±5,6 N=244	-5,8*±6,4 N=238	9,96±3,16 N=244	1,79*±3,36 N=237
cloridrato de tansulosina cápsulas 0,4mg uma vez ao dia	17,9±5,8 N=248	-5,1*±6,4 N=244	9,94±3,14 N=248	1,52±3,64 N=244
Placebo5	19,2±6,0 N=239	-3,6*±5,7 N=235	9,95±3,12 N=239	0,93*±3,28 N=235

* Diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo⁵ (valor-p maior ou igual 0,050; Bonferroni-Holm teste de múltiplos procedimentos)
** Pontuação total da escala AAU variando de 0 a 35 pontos

Estudo 1: Taxa de pico do fluxo urinário medindo de 4 a 8 horas após a dose diária na 13º semana
Estudo 2: Taxa de pico do fluxo urinário medida da 24 a 27 horas após a dose diária na 13º semana: quatro pacientes não completaram a 13º semana.

A média total da escala de pontuação de sintomas² da AAU para ambas as concentrações de cloridrato de tansulosina 0,4 e 0,8 mg uma vez ao dia mostraram um rápido início na diminuição da pontuação que se manteve ao longo das 13 semanas do estudo.

No estudo 1400 pacientes (53% do grupo randomizado⁹ originalmente) foram eleitos para continuar no estudo com extensão de 40 semanas, dos quais 138 pacientes foram randomizados no grupo cloridrato de tansulosina 0,4 mg; 135 pacientes no grupo cloridrato de tansulosina 0,8 mg e 127 no grupo placebo⁵. Trezentos e trinta e três pacientes (43% do grupo original) completaram um ano.

Desses, 81% (97 pacientes) no grupo 0,4 mg; 74% (75 pacientes) no grupo 0,8 mg e 56% (57 pacientes) no grupo placebo⁵ tiveram uma resposta maior ou igual 25% sobre o nível basal na pontuação total de sintomas² da escala AAU em um ano.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

FARMACODINÂMICA

A tansulosina é um antagonista¹⁰ dos receptores alfa-1 adrenérgicos¹¹. Fixa-se seletiva e competitivamente aos receptores alfa-1 pós-sinápticos, em particular aos do subtipo alfa-1A e alfa-1D, promovendo o relaxamento da musculatura lisa da próstata¹² e da uretra¹³. Tamsulon® melhora os sintomas² urinários obstrutivos e aumenta o fluxo urinário máximo, pois diminui a obstrução ao fluxo urinário através do relaxamento da musculatura lisa na próstata¹² e na uretra¹³. Tamsulon® também melhora os sintomas² irritativos, nos quais a instabilidade da bexiga¹⁴ têm um papel importante.

Estes efeitos sobre os sintomas² obstrutivos e irritativos são mantidos durante a terapia a longo prazo. A necessidade de cirurgia ou cateterização é significativamente retardada.

Os antagonistas dos receptores alfa-1 adrenérgicos¹¹ podem diminuir a pressão arterial¹⁵ pela redução da resistência vascular¹⁶ periférica. Entretanto, durante estudos com tansulosina, não se observou redução clinicamente importante da pressão arterial¹⁵.

FARMACOCINÉTICA

Absorção

A tansulosina é absorvida no intestino e sua biodisponibilidade é quase total. A ingestão recente de alimentos reduz a absorção de tansulosina.

Pode-se obter absorção uniforme se o paciente ingerir Tamsulon® habitualmente após o desjejum. A tansulosina tem uma cinética¹⁷ linear.

Após dose única de tansulosina no estado pós-prandial, as concentrações plasmáticas máximas de tansulosina são atingidas dentro de aproximadamente 6 horas. No estado de equilíbrio, que se instala no 5° dia de tratamento, a C_máx nos pacientes é cerca de 2/3 vezes superior a que se obtém após uma dose única.

Embora esses dados tenham sido obtidos em pacientes idosos, espera-se que sejam os mesmos para pacientes¹⁸ jovens. Há uma variação individual considerável nos níveis plasmáticos tanto após dose única como após múltiplas doses.

Distribuição

Em humanos, a tansulosina liga-se aproximadamente 99% às proteínas¹⁹ plasmáticas. O volume de distribuição é pequeno (aproximadamente 0,2L/kg).

Metabolismo²⁰

A tansulosina é metabolizada lentamente, com baixo efeito de primeira passagem. A maior parte da tansulosina é encontrada no plasma²¹ sob forma inalterada. A metabolização ocorre no fígado²².

Em ratos verificou-se que a tansulosina dificilmente causa indução das enzimas hepáticas²³ microssomais.

Nenhum dos metabólitos²⁴ é mais ativo que a substância original.

Resultados in vitro sugerem que CYP3A4 e CYP2D6 e, em menor contribuição outras enzimas CYP, estão envolvidas na biotransformação do cloridrato de tansulosina. A inibição das enzimas metabolizadoras CYP3A4 e CYP2D6 pode levar a aumento da exposição ao cloridrato de tansulosina.

Excreção

A eliminação da tansulosina e de seus metabólitos²⁴ ocorre principalmente pela urina²⁵. Estima-se que aproximadamente 9% da dose administrada seja excretada na forma inalterada.

A meia-vida de eliminação situa-se ao redor de 10 horas após uma dose única no estado pós-prandial e cerca de 13 horas no estado de equilíbrio.

CONTRAINDICAÇÕES

• Hipersensibilidade conhecida à tansulosina e/ou demais componentes da formulação;
• Histórico de hipotensão²⁶ ortostática;
• Insuficiência hepática²⁷ grave;
• Uso concomitante com inibidores potentes da CYP3A4, como o cetoconazol.

Este medicamento é contraindicado para pacientes¹⁸ com insuficiência hepática²⁷ grave. Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 16 anos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Este medicamento é destinado para uso apenas por homens.

Assim como ocorre com outros antagonistas de receptores alfa-1 adrenérgicos¹¹, durante o tratamento com Tamsulon® pode ocorrer diminuição da pressão arterial¹⁵ que, em casos excepcionais, pode levar a ocorrência de síncope²⁸. Aos primeiros sinais⁶ de hipotensão²⁶ ortostática (tontura²⁹ e fraqueza), o paciente deve sentar-se ou deitar-se até o desaparecimento dos sintomas².

Antes de se iniciar o tratamento com Tamsulon®, o paciente deve ser submetido a exames, a fim de excluir a presença de outras condições que possam originar os mesmos sintomas² da hiperplasia⁴ prostática benigna. O exame de toque retal e, quando necessário, a determinação do antígeno³⁰ prostático específico (PSA) devem ser realizados antes do tratamento e após este, em intervalos regulares.

Em alguns pacientes em tratamento, ou que haviam sido tratados anteriormente com Tamsulon, foi observada a ocorrência, durante a realização da cirurgia de catarata³¹, da Síndrome³² Intraoperatória da Íris³³ Frouxa (IFIS) que é uma variante da Síndrome³² da Pupila Pequena. A IFIS pode aumentar o risco de complicações oculares durante e após a cirurgia de catarata³¹. A descontinuação do tratamento com tansulosina 1 a 2 semanas antes da cirurgia de catarata³¹ pode ajudar; no entanto, o beneficio da interrupção do tratamento ainda não foi estabelecido. Também foram reportados casos de IFIS em pacientes que tiveram seu tratamento com tansulosina interrompido por um período maior de antecedência à cirurgia.

Não é recomendado iniciar o tratamento com cloridrato de tansulosina em pacientes que serão submetidos à cirurgia de catarata³¹. Durante a avaliação pré-operatória, cirurgiões e oftalmologistas devem levar em consideração se os pacientes que serão operados estão em tratamento ou foram tratados com tansulosina, de modo a assegurar que medidas apropriadas sejam tomadas durante a cirurgia.

O Tamsulon deve ser usado com precaução em combinação com inibidores moderados da enzima³⁴ CYP3A4, por exemplo, a eritromicina (vide item interações medicamentosas).

Efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Entretanto, os pacientes devem ser conscientizados da possibilidade de ocorrência de tontura²⁹.

Insuficiência renal³⁵ grave (depuração de creatinina³⁶ < 10 mL/min) ou insuficiência hepática²⁷ grave: o tratamento deve ser feito com cautela, uma vez que não há estudos de tais pacientes.

Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não se observaram interações na administração concomitante com atenolol, enalapril, nifedipina ou teofilina.

A administração concomitante de cimetidina eleva os níveis plasmáticos de tansulosina, enquanto que a furosemida causa redução. Porém como os níveis se mantêm dentro dos limites da normalidade, não há necessidade de ajuste posológico.

In vitro, nem diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenaco, glibenclamida ou sinvastatina e varfarina modificam a fração livre de tansulosina no plasma²¹ humano. Tampouco a tansulosina modifica as frações livres de diazepam, propranolol, triclormetiazida e clormadinona.

Contudo, o diclofenaco e a varfarina podem aumentar a taxa de eliminação da tansulosina. A administração concomitante de cloridrato de tansulosina com inibidores potentes da enzima³⁴ CYP3A4 pode levar ao aumento da exposição ao cloridrato de tansulosina. A adminsitração concomitante de cetoconazol (conhecido como potente inibidor da CYP3A4) resultou em um aumento da AUC³⁷ e C_máx de cloridrato de tansulosina de 2,8 e 2,2 respectivamente. O cloridrato de tansulosina não deve ser administrado em combinação com inibidores potentes da CYP3A4, uma vez que indivíduos com baixa metabolização do CYP2D6 não podem ser facilmente identificados, e existe o potencial para aumento significativo da exposição ao cloridrato de tansulosina quando este é coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 em indivíduos com baixa metabolização da CYP2D6. O cloridrato de tansulosina deve ser administrado com precaução em associação com inibidores moderados da CYP3A4.

A administração concomitante de cloridrato de tansulosina com paroxetina, um potente inibidor da CYP2D6, resultou em um aumento de 1,3 e 1,6 respectivamente na C_máx e AUC³⁷, entretanto esses aumentos não são considerados clinicamente relevantes.

A administração concomitante de outros antagonistas dos receptores alfa-1 adrenérgicos¹¹ pode levar a efeitos hipotensores.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Tamsulon® deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C e 30°C), protegido da luz e umidade. Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

Tamsulon® apresenta-se na forma de cápsulas gelatinosa dura verde e branca. Dentro das cápsulas, há grânulos brancos a brancos acinzentados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose diária recomendada de Tamsulon® é de 0,4 mg (uma cápsula), após o café da manhã.

A cápsula deve ser ingerida inteira, por via oral, sem partir ou mastigar, com um pouco de líquido. A presença de insuficiência hepática²⁷ leve a moderada não necessariamente requer ajuste posológico, assim como a presença de insuficiência renal³⁵.

Não há uma indicação relevante para o uso de Tamsulon® em crianças.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tontura²⁹, distúrbios da ejaculação³⁸.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia³⁹, palpitações⁴⁰, hipotensão²⁶ ortostática, rinite⁴¹, constipação⁴², diarreia⁴³, náusea⁴⁴ e vômitos⁴⁵, rash⁴⁶, prurido⁴⁷, urticária⁴⁸, astenia⁴⁹.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síncope²⁸, edema angioneurótico⁵⁰.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): priapismo⁵¹, Síndrome de Stevens-Johnson⁵².

Existem relatos de ocorrência da Síndrome³² Intraoperatória da Íris³³ Frouxa, na qual a pupila deixa de dilatar-se, durante a realização da cirurgia de catarata³¹ em pacientes em tratamento com tansulosina. (vide item Advertências).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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