Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (500 mg + 125 mg)

(Bula do profissional de saúde)

Amoxicilina + clavulanato de potássio deve ser utilizado de acordo com as diretrizes locais para prescrição de antibióticos e dados de sensibilidade.

Amoxicilina + clavulanato de potássio é indicado para tratamento das infecções² bacterianas causadas por germes sensíveis aos componentes da fórmula.

Amoxicilina + clavulanato de potássio, bactericida que atua contra ampla gama de microrganismos, é efetivo nas seguintes condições:

• infecções² do trato respiratório superior (inclusive ouvido, nariz³ e garganta⁴), como amigdalite, sinusite⁵ e otite média⁶;
• infecções² do trato respiratório inferior, como bronquite aguda⁷ e crônica, pneumonia⁸ lobar e broncopneumonia⁹;
• infecções² do trato geniturinário, como cistite¹⁰, uretrite¹¹ e pielonefrites;
• infecções² de pele¹² e tecidos moles, como furúnculos, abscessos¹³, celulite¹⁴ e ferimentos infectados;
• infecções² de ossos e articulações¹⁵, como osteomielite¹⁶;
• outras infecções², como aborto séptico, sepse¹⁷ puerperal e sepse¹⁷ intra-abdominal.

A sensibilidade ao amoxicilina + clavulanato de potássio irá variar com a região e com o tempo. Sempre que disponíveis, dados de sensibilidade locais devem ser consultados. Sempre que necessário, mostragem microbiológica¹⁸ e testes de sensibilidade devem ser realizados.

Embora amoxicilina + clavulanato de potássio seja indicado apenas para os processos infecciosos referidos anteriormente, as infecções² causadas por germes sensíveis à amoxicilina (ampicilina) também podem ser tratadas com amoxicilina + clavulanato de potássio, devido à presença da amoxicilina em sua fórmula. Assim, as infecções² mistas causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina e por microrganismos produtores de betalactamases sensíveis ao amoxicilina + clavulanato de potássio não devem exigir a adição de outro antibiótico.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dados recentes indicam que as taxas de sucesso clínico para a amoxicilina /clavulanato no tratamento da infecção¹⁹ do trato respiratório e otite média⁶ aguda (OMA) são mantidas ~ 90%. A amoxicilina / clavulanato, é portanto, um tratamento de grande valia para as infecções² do trato respiratório, em especial porque o médico muitas vezes não é capaz de determinar o patógeno causador subjacente, e nestes casos faz-se necessária a terapia empírica.( White AR, Kaye C, et al. Augmentin® (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, Suppl. S1, i3–i20).

Em um estudo duplo-cego²⁰ envolvendo 324 pacientes com evidência clínica de pneumonia⁸ adquirida na comunidade (PAC) ou uma exacerbação aguda da bronquite crônica²¹, que foram randomizados para receber tratamento de 10 dias com amoxicilina / clavulanato 875/125 mg duas vezes ao dia ou amoxicilina / ácido clavulânico 500/125 mg três vezes ao dia. No final da terapia, as taxas de sucesso clínico foram de 92,4% para o regime de duas vezes por dia e 94,2% para o de três vezes ao dia. (Balgos AA, Rodriguez- Gomez G, et al. Efficacy of twice-daily amoxycillin/clavulanate in lower respiratory tract infections. Int J Clin Pract. 1999; 53(5):325-30.)

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Código ATC J01CR02

Mecanismo de ação

Amoxicilina + clavulanato de potássio é um antibiótico de amplo espectro que possui a propriedade de atuar contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos, produtores ou não de betalactamases.

A amoxicilina é uma penicilina semissintética com amplo espectro de ação e deriva do núcleo básico da penicilina, o ácido 6- aminopenicilânico. O ácido clavulânico é uma substância produzida pela fermentação do Streptomyces clavuligerus, que possui a propriedade especial de inativar de modo irreversível as enzimas betalactamases, permitindo, dessa forma, que os microrganismos se tornem sensíveis à rápida ação bactericida da amoxicilina. Ambos os sais possuem propriedades farmacocinéticas muito equivalentes: os níveis máximos ocorrem 1 hora após a administração oral, têm baixa ligação proteica e podem ser administrados com as refeições porque permanecem estáveis na presença do ácido clorídrico²² do suco gástrico.

Amoxicilina + clavulanato de potássio contém como princípios ativos a amoxicilina, quimicamente D-(-)-alfa-amino-p-hidroxibenzilpenicilina, e o clavulanato de potássio, sal potássico do ácido clavulânico.

O ácido clavulânico é um betalactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas que possui a capacidade de inativar uma gama de enzimas betalactamases comumente encontradas em microrganismos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Tem, em particular, boa atividade contra o plasmídeo mediador das betalactamases, clinicamente importante para a transferência de resistência à droga.

A formulação da amoxicilina com o ácido clavulânico protege a amoxicilina da degradação das enzimas betalactamases e estende de forma efetiva o espectro antibiótico desse fármaco²³ por abranger muitas bactérias normalmente resistentes a esse e a outros antibióticos betalactâmicos. Assim, amoxicilina + clavulanato de potássio possui a propriedade única de antibiótico de amplo espectro e de inibidor de betalactamases.

A amoxicilina é um antibiótico com largo espectro de atividade bactericida contra muitos microrganismos gram-positivos e gram- negativos. É, todavia, suscetível à degradação por betalactamases; portanto, seu espectro de atividade não inclui os organismos que produzem essas enzimas.

Efeitos Farmacodinâmicos

Na lista abaixo, os microrganismos foram categorizados de acordo com a sensibilidade in vitro a amoxicilina/ clavulanato.

Espécies comumente sensíveis

Bactérias gram-positivas:

• aeróbias – Staphylococcus aureus (sensível a meticilina)*, Staphylococcus saprophyticus (sensível a meticilina), Staphylococcus coagulase-negativo (sensível a meticilina), Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes*†, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus agalactiae*†, Streptococcus spp. (outros β-hemolíticos)*†.
• anaeróbias – Clostridium sp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Bactérias gram-negativas:

• aeróbias – Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Pasteurella multocida.
• anaeróbias – Bacteroides spp. (inclusive B. fragilis), Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium spp. (inclusive F. nucleatum), Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Outras: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Espécies que a resistência adquirida pode se tornar um problema

Bactérias gram-negativas:

• Aeróbias: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Bactérias gram-positivas:

• Aeróbias: Corynebacterium sp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*†, Streptococcus do grupo Viridans.

Organismos inerentemente resistentes Bactérias gram-negativas:

• Aeróbias: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii,Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica

Outras: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp. , Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

*a eficácia clínica de amoxilicina-ácido clavulânico foi demonstrada em estudos clínicos
† microrganismos que não produzem beta-lactamase. Se um microrganismo isolado é sensível a amoxicilina, pode ser considerado sensível ao amoxicilina + clavulanato de potássio.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Os dois componentes, de amoxicilina-clavulanato, amoxicilina e ácido clavulânico são totalmente dissociados em solução aquosa em pH fisiológico²⁴. Ambos os componentes são rapidamente e bem absorvidos por administração via oral. Absorção de amoxicilina-clavulanato é otimizada quando tomado no início de uma refeição.

As concentrações séricas da amoxicilina alcançadas com o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio são similares às produzidas pela administração de dosagens equivalentes e isoladas desse fármaco²³. A meia-vida da amoxicilina após a administração de amoxicilina + clavulanato de potássio é de 1,3 hora e a do ácido clavulânico de 1,0 hora.

São apresentados na tabela abaixo, os resultados farmacocinéticos de dois estudos separados, em que a amoxicilina-clavulanato 250/125 (375) ou 2 x 250/125 e 500/125 (625) mg em comprimidos (em comparação com os dois ativos dados separadamente) foram administrados em jejum.

Média dos parâmetros farmacocinéticos
Ativo	Dose	Cmáx	Tmáx	AUC25	T1/2
Tratamento	(mg)	(mg/l)	(h)	(mg.h/l)	(h)
amoxicilina
Amoxicilina-clavulanato 250/125mg	250	3.7	1.1	10.9	1.0
Amoxicilina-clavulanato 250/125mg x 2	500	5.8	1.5	20.9	1.3
Amoxicilina-clavulanato 500/125mg	500	6.5	1.5	23.2	1.3
amoxicilina 500 mg	500	6.5	1.3	19.5	1.1
Clavulanato
Amoxicilina-clavulanato 250/125 mg	125	2.2	1.2	6.2	1.2
Amoxicilina-clavulanato 500/125 mg	125	2.8	1.3	7.3	0.8
acido clavulânico 125 mg	125	3.4	0.9	7.8	0.7
Amoxicilina-clavulanato 250/125 mg x 2	250	4.1	1.3	11.8	1.0

As concentrações séricas de amoxicilina obtidas com amoxicilina-clavulanato são semelhantes àquelas produzidas pela administração oral de doses equivalentes de amoxicilina isolada.

Distribuição

Estudos de reprodução²⁶ em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária.

No entanto, não foi detectada nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto²⁷.

Nenhum dos componentes de amoxicilina + clavulanato de potássio apresenta forte ligação protéica; o percentual de ligação protéica do ácido clavulânico é de aproximadamente 25%, enquanto o da amoxicilina é de 18%.

A amoxicilina, como a maioria das penicilinas, pode ser detectada no leite materno. Com relação ao ácido clavulânico, não existem dados disponíveis a esse respeito. Traços de clavulanato também podem ser detectados. Com exceção do risco de sensibilização associado a esta excreção, não são conhecidos efeitos nocivos ao lactente²⁸.

Os estudos de reprodução²⁶ em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária.

No entanto, nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto²⁷ foi detectado.

Não há evidências em estudos animais que os componentes do amoxicilina + clavulanato de potássio se acumulam em algum órgão.

A amoxicilina distribui-se rapidamente nos tecidos e fluidos do corpo, mas não no cérebro²⁹ e seus fluidos. Os resultados de experimentos que envolveram a administração do ácido clavulânico em animais sugerem que essa substância, do mesmo modo que a amoxicilina, é bem distribuída pelos tecidos corporais.

Metabolismo³⁰

A amoxicilina é parcialmente excretada na urina³¹ na forma de ácido penicilóico em quantidades equivalentes a 10- 25% da dose inicial. O ácido clavulânico é amplamente metabolizado em 2,5 – diidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3 ácido carboxílico e 1-amino-4-hidroxi-butan-2-ona sendo eliminado na urina³¹ e fezes.

Eliminação

Como com outras penicilinas, a principal via de eliminação da amoxicilina é através dos rins³², enquanto que para clavulanato os mecanismos de eliminação são renal³³ e não-renal³³.

Aproximadamente 60% a 70% de amoxicilina e 40% a 65% de ácido clavulânico são excretados sem modificações na urina³¹ durante as primeiras 6 horas após a administração de dose única de um comprimido de 500mg ou de 10mL de suspensão oral de 250mg de amoxicilina + clavulanato de potássio.

O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal³³ de ácido clavulânico (ver Interações Medicamentosas).

CONTRAINDICAÇÕES

Amoxicilina + clavulanato de potássio é contraindicada para pacientes³⁴ com história de reações alérgicas, hipersensibilidade a penicilinas e disfunção hepática³⁵/icterícia³⁶ associadas a este medicamento ou a outras penicilinas.

Deve-se dar atenção à possível sensibilidade cruzada com outros antibióticos betalactâmicos, como as cefalosporinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Antes de iniciar o tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio, deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa sobre as reações prévias de hipersensibilidade a penicilinas e cefalosporinas ou a outros alérgenos³⁷.

Há relatos de reações de hipersensibilidade (anafilactoides) graves e ocasionalmente fatais em pacientes (incluindo reações adversas anafilactoides e cutâneas³⁸) que recebem tratamento com derivados penicilânicos (ver Contraindicações). Essas reações ocorrem, mais provavelmente, em indivíduos com história de hipersensibilidade à penicilina e/ou a múltiplos alérgenos³⁷. Caso haja reação alérgica³⁹, recomenda-se descontinuar imediatamente o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio e instituir uma terapia alternativa adequada. As reações anafilactoides graves requerem tratamento de emergência⁴⁰ com epinefrina. Se necessário, pode-se também instituir oxigênio, esteroides intravenosos (i.v) e assistência respiratória, inclusive entubação.

Deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio em pacientes sob suspeita de mononucleose⁴¹, uma vez que a ocorrência de rash⁴² cutâneo⁴³ de aspecto morbiliforme tem sido associada à amoxicilina.

O uso prolongado também pode, ocasionalmente, resultar em crescimento excessivo de organismos não sensíveis. Foi relatada colite⁴⁴ pseudomembranosa com o uso de antibióticos, que pode ter gravidade variada entre leve e risco à vida. Portanto, é importante considerar o diagnóstico⁴⁵ de doentes que desenvolvam diarreia⁴⁶ durante ou após o uso de antibióticos. Se ocorrer diarreia⁴⁶ prolongada ou significativa, ou o paciente sentir cólicas⁴⁷ abdominais, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a condição do paciente investigada.

Houve relatos raros de prolongamento anormal do tempo de protrombina⁴⁸ (aumento da razão normalizada internacional, INR) em alguns pacientes que receberam tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio e anticoagulantes⁴⁹ orais. Deve-se fazer o monitoramento apropriado quando anticoagulantes⁴⁹ forem prescritos para uso concomitante.

Podem ser necessários ajustes de dose de anticoagulantes⁴⁹ orais para manter o nível desejado de anticoagulação.

Observaram-se mudanças da função hepática³⁵ em alguns pacientes sob tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio. A importância clínica dessas mudanças é incerta, mas amoxicilina + clavulanato de potássio deve ser usado com cautela em pacientes que apresentam evidência de disfunção hepática³⁵.

Houve relatos raros de icterícia³⁶ colestática, que pode ser grave, mas geralmente é reversível. Os sinais⁵⁰ e sintomas⁵¹ talvez não se manifestem no período de até seis semanas após a interrupção do tratamento.

Para os pacientes com disfunção renal³³, deve-se ajustar a dosagem (ver Posologia e Modo de Usar).

Nos pacientes que apresentaram redução do volume de produção de urina³¹, muito raramente se observou cristalúria, que ocorreu sobretudo com terapia parenteral. Durante a administração de altas doses de amoxicilina + clavulanato de potássio, deve-se manter ingestão adequada de líquidos, assim como eliminação normal de urina³¹, a fim de minimizar a possibilidade de cristalúria.

A insuficiência renal⁵² não retarda a excreção do clavulanato de potássio nem da amoxicilina. Contudo, para os pacientes com insuficiência renal⁵² moderada ou grave, deve-se ajustar a dose de amoxicilina + clavulanato de potássio (ver Posologia e Modo de Usar).

Embora amoxicilina + clavulanato de potássio tenha a característica de baixa toxicidade⁵³ do grupo dos antibióticos penicilânicos, recomenda-se, durante tratamentos prolongados, o acompanhamento periódico das funções orgânicas, inclusive renais, hepáticas⁵⁴ e hematopoiéticas.

Deve-se considerar a possibilidade de superinfecções⁵⁵ por fungos ou bactérias durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção⁵⁶ (que usualmente envolve Pseudomonas ou Candida), recomenda-se descontinuar a droga e/ou instituir terapia apropriada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Não se observaram efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Gravidez⁵⁷ e lactação⁵⁸

Estudos sobre reprodução²⁶ em animais (camundongos e ratos) nos quais amoxicilina + clavulanato de potássio foi administrado por via oral e parenteral não demonstraram efeitos teratogênicos⁵⁹. Em um único estudo, feito com mulheres que haviam tido parto prematuro com ruptura precoce da bolsa amniótica⁶⁰, relatou-se que o uso profilático de amoxicilina + clavulanato de potássio pode estar associado ao aumento do risco de o neonato⁶¹ apresentar enterocolite necrotizante. Como ocorre com todos os medicamentos, deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio na gravidez⁵⁷, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que o médico o considere essencial.

Amoxicilina + clavulanato de potássio pode ser administrado durante o período de lactação⁵⁸. Com exceção do risco de sensibilidade associado à excreção de pequenas quantidades da droga no leite materno, não existem efeitos nocivos para a criança.

Categoria B de risco na gravidez⁵⁷.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A probenecida retarda a excreção renal³³ da amoxicilina. Seu uso concomitante com o de amoxicilina + clavulanato de potássio pode resultar em aumento e prolongamento do nível de amoxicilina no sangue⁶², mas não de ácido clavulânico, não sendo, portanto, recomendável.

A administração concomitante de alopurinol e amoxicilina aumenta consideravelmente a incidência⁶³ de rash⁴² em comparação ao uso isolado de amoxicilina. Não se sabe se essa potencialização do efeito da amoxicilina se deve ao alopurinol ou à hiperuricemia presente nesses casos. Não há dados sobre a administração concomitante de amoxicilina + clavulanato de potássio e alopurinol. Da mesma forma que outros antibióticos, amoxicilina + clavulanato de potássio pode afetar a flora intestinal e assim reduzir a reabsorção de estrógenos. Com isso, se amoxicilina + clavulanato de potássio é usado em combinação com contraceptivos orais, estes podem ter sua eficácia reduzida.

A ingestão de álcool deve ser evitada durante e vários dias após o tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio. amoxicilina + clavulanato de potássio não deve ser administrado junto com dissulfiram.

Relatou-se prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina⁴⁸ em alguns pacientes tratados com amoxicilina + clavulanato de potássio. Assim, este medicamento deve ser usado com cautela nos pacientes sob tratamento com anticoagulantes⁴⁹.

Há, na literatura, raros casos de aumento da INR em pacientes em uso de acenocumarol ou varfarina que recebem um ciclo de tratamento com amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina⁴⁸ e a INR devem ser cuidadosamente monitorados com o início ou interrupção da terapia com amoxicilina + clavulanato de potássio.

Em pacientes que receberam micofenolato de mofetila, foi relatada uma redução na concentração do metabólito⁶⁴ ativo ácido micofenólico de cerca de 50% após o início do uso de amoxicilina + ácido clavulânico por via oral. A mudança no nível pré-dose pode não representar com precisão alterações na exposição geral ao MPA.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Manter à temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Comprimido revestido na cor branca, oblongo, biconvexo e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Para minimizar a potencial intolerância gastrintestinal, recomenda-se administrar o medicamento no início da refeição. Essa forma de administração favorece a absorção de amoxicilina + clavulanato de potássio.

O tratamento não deve ser estendido por mais de 14 dias sem revisão.

Posologia para tratamento de infecções²

Tabela posológica de amoxicilina + clavulanato de potássio
Idade	Apresentação	Dosagem
Adultos e crianças acima de 12 anos*	Comprimidos revestidos de 500mg + 125mg	1 comprimido três vezes ao dia

*A dose diária usual recomendada é de 25 mg**/kg, divididos, de 8 em 8 horas. A posologia deve ser aumentada a critério médico, nos casos de infecções² graves, usando-se até 50 mg/kg/dia, divididos, de 8 em 8 horas.
** Cada dose de 25 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio fornece 20 mg de amoxicilina e 5 mg de ácido clavulânico. Os comprimidos de amoxicilina + clavulanato de potássio não são recomendados para crianças menores de 12 anos.

Posologia para insuficiência renal⁵²

Adultos

Insuficiência65 leve (clearance de creatinina66 >30 mL/min)	Insuficiência65 moderada (clearance de creatinina66 10-30 mL/min)	Insuficiência65 grave (clearance de creatinina66 <10 mL/min)
Sem alterações de dosagem	1 comprimido de 500 mg + 125 mg de 12 em 12 horas	Os comprimidos de 500 mg + 125 mg não são recomendados

Crianças

Insuficiência65 leve (clearance de creatinina66 >30 mL/min)	Insuficiência65 moderada (clearance de creatinina66 10-30 mL/min)	Insuficiência65 grave (clearance de creatinina66 <10 mL/min)
Sem alterações de dosagem	18,75 mg*/kg duas vezes ao dia (máximo de duas doses de 625 mg ao dia)	18,75 mg*/kg em dose única diária (máximo de 625mg)

*Cada dose de 18,75 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio fornece 15 mg de amoxicilina e 3,75 mg de ácido clavulânico.

Posologia para insuficiência hepática⁶⁷

O tratamento deve ser cauteloso; monitore a função hepática³⁵ em intervalos regulares. Em casos de infecção¹⁹ grave, deve-se aumentar a posologia.

No caso de crianças que pesam 40 kg ou mais, deve-se aplicar a posologia para adultos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Usaram-se dados de estudos clínicos feitos com grande número de pacientes para determinar a frequência das reações indesejáveis (de muito comuns a raras). A frequência de todas as outras reações indesejáveis (isto é, aquelas que ocorreram em nível menor que 1/10.000) foi determinada utilizando-se principalmente dados de pós-comercialização e se refere à taxa de relatos, e não à frequência real.

Utilizou-se a seguinte convenção na classificação da frequência das reações: muito comuns (> 1/10), comuns (>1/100 e ≤ 1/10), incomuns (>1/1.000 e ≤ 1/100), raras ( >1/10.000 e ≤ 1/1.000) e muito raras (≤1/10.000).

Reações muito comuns (>1/10): diarreia⁴⁶ (em adultos)

Reações comuns (>1/100 e ≤ 1/10):

• candidíase⁶⁸ mucocutânea
• náusea⁶⁹ e vômitos⁷⁰ (em adultos)*
• diarreia⁴⁶, náusea⁶⁹ e vômitos⁷⁰ (em crianças)*
• vaginite⁷¹

Reações incomuns (> 1/1.000 e ≤ 1/100):

• tontura⁷²
• dor de cabeça⁷³
• indigestão
• aumento moderado de AST e/ou ALT em pacientes tratados com antibióticos betalactâmicos, mas o significado desse achado ainda é desconhecido**
• rash⁴², prurido⁷⁴ e urticária⁷⁵

Reações raras (>1/10.000 e ≤ 1/1.000):

• leucopenia⁷⁶ reversível (inclusive neutropenia⁷⁷) e trombocitopenia⁷⁸
• eritema multiforme⁷⁹

Reações muito raras (<1/10.000)

• agranulocitose⁸⁰ reversível e anemia hemolítica⁸¹, prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina⁴⁸
• edema angioneurótico⁸², anafilaxia⁸³, síndrome⁸⁴ semelhante à doença do soro⁸⁵ e vasculite⁸⁶ de hipersensibilidade
• hiperatividade reversível e convulsões (estas podem ocorrer em pacientes com função renal³³ reduzida ou naqueles que tomam altas doses)
• colite⁴⁴ associada a antibióticos (entre elas, colite⁴⁴ pseudomembranosa e hemorrágica⁸⁷) (ver Advertências e Precauções)
• língua⁸⁸ pilosa negra
• hepatite⁸⁹ e icterícia³⁶ colestática (esses eventos foram observados também com outros penicilínicos e cefalosporínicos)**
• síndrome de Stevens-Johnson⁹⁰, necrólise epidérmica tóxica⁹¹, dermatite⁹² exfoliativa bolhosa e exantema⁹³ pustuloso generalizado agudo⁹⁴ e reações do medicamento com eosinofilia⁹⁵ e sintomas⁵¹ sistêmicos⁹⁶ (DRESS)
• nefrite⁹⁷ intersticial⁹⁸ e cristalúria

Outras reações adversas

• trombocitopenia⁷⁸ e púrpura⁹⁹
• ansiedade, insônia e confusão mental (relatos raros)
• glossite¹⁰⁰

Se ocorrer qualquer reação dermatológica de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado.

*A náusea⁶⁹ está comumente associada a altas dosagens orais. Caso reações gastrintestinais se tornem evidentes, é possível minimizá-las administrando-se a dose do produto no início das refeições.
** Houve relatos de eventos hepáticos, predominantemente em homens idosos, que podem estar associados a tratamentos prolongados. São muito raros os relatos desses eventos em crianças.

Crianças e adultos: alguns sinais⁵⁰ e sintomas⁵¹ usualmente ocorrem durante o tratamento ou logo após, mas em certos casos podem não se tornar aparentes até várias semanas depois do término da terapia. São normalmente reversíveis. Os eventos hepáticos podem ser graves; em circunstâncias extremamente raras, houve relatos de mortes. Estas ocorreram quase sempre entre pacientes com doença subjacente grave ou que faziam uso de outros medicamentos com conhecido potencial para provocar efeitos hepáticos indesejáveis.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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