Bactrim (Suspensão)

(Bula do profissional de saúde)

Bactrim® somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo.

Como a suscetibilidade da bactéria⁴ in vitro varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia.

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções⁵ causadas por microrganismos sensíveis à associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

• infecções⁵ do trato respiratório e otites⁶: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite⁷, tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia⁸ por Pnemocystis jirovecii em adultos e crianças. Otite média⁹ em crianças, quando há boas razões para se preferir essa combinação a um antibiótico simples;
• infecções⁵ do trato urinário¹⁰ e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides;
• infecções⁵ genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite¹¹ gonocócica;
• infecções⁵ gastrintestinais, incluindo febre tifoide¹² e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera¹³ (como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos¹⁴), diarreia¹⁵ dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxicogênica, shiguelose (cepas¹⁶ sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado);
• infecções⁵ da pele¹⁷ e tecidos moles: piodermite¹⁸, furúnculos, abscessos¹⁹ e feridas infectadas;
• outras infecções⁵ causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em combinação com outros antibióticos): osteomielite²⁰ aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicose sul-americana, actinomicetoma.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Bactrim® mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções⁵. Nas infecções⁵ respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficáciaº comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982; Davies et al.,1983).

Na otite média⁹ aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer et al., 1984; Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções⁵ causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média⁹ recorrente e otite média⁹ crônica (Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982). Na sinusite⁷ aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Bactrim® também se mostra eficaz na bronquite crônica²¹ agudizada (Pines et al., 1969).

Bactrim® é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia⁸ por P. jirovecii em adultos e em crianças HIV²² positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose²³ cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções⁵ agudas, não complicadas, do trato urinário¹⁰ inferior, Bactrim® tem eficácia similar a ofloxacino e a ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar a norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar a ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções⁵ recorrentes do trato urinário¹⁰ (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite²⁴ aguda não complicada, Bactrim® tem eficácia similar a cefaclor e a ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido²⁵ prostático (Lipsky et al., 1999).

Bactrim® demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite¹¹ gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com Bactrim® (Tavares W, 1996).

Bactrim® é efetivo no tratamento das infecções⁵ gastrintestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia¹⁵ dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos, Bactrim®, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções⁵ de pele¹⁷ e do subcutâneo²⁶ (Davies et al., 1983).

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Farmacodinâmica

Bactrim® contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, Bactrim® é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes. Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de Bactrim® in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos gram-positivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)*

*Equivalente ao SMZ

Cocos: Branhamella catarrhalis.

Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como sensíveis: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80-160 mg/L)*

*Equivalente ao SMZ

Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes),

Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella-enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas maltophilia).

Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*

*Equivalente ao SMZ

Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência²⁹ local de resistência a Bactrim® entre as bactérias pertinentes à infecção³⁰ tratada deve ser conhecida quando Bactrim® é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções⁵ com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a Bactrim® pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de diluição recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.

Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela abaixo:

Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS

	Teste de disco* Diâmetro da zona de inibição (mm)	Teste de diluição** CIM (μg/mL)
		TMP	SMZ
Sensível	≥ 16	≤ 2	≤ 38
Parcialmente sensível	11-15	4	76
Resistente	≤ 10	≥ 8	≥ 152

*Disco: 1,25 μg TMP (trimetoprima) e 23,75 μg SMZ (sulfametoxazol).
** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrintestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5-3 μg/mL para TMP e 40-80 μg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas. Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8 μg/mL para o TMP e entre 32 e 63 μg/mL para o SMZ.

Biodisponibilidade

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas as drogas.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas³¹ plasmáticas atinge 37% para TMP e 62% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido²⁵ prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido²⁵ pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor³² e humor aquoso³³ é similar para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares³⁴. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado³⁵, pulmão³⁶), no sangue do cordão umbilical³⁷ e líquido amniótico³⁸, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto³⁹, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma⁴⁰ materno para TMP e mais baixas para SMZ (vide item Advertências e precauções – subitem Gravidez⁴¹ e lactação⁴²).

Metabolismo⁴³

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizada. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo⁴³ oxidativo de TMP não foram identificadas.

Os principais metabólitos⁴⁴ de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos⁴⁴ são microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado³⁵, predominantemente para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos⁴⁴ são inativos. SMZ também sofre metabolismo⁴³ oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos⁴⁴, são eliminados quase exclusivamente por via renal⁴⁵ por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue⁴⁶. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina⁴⁷. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal⁴⁵ normal.

Insuficiência renal⁴⁸

Em pacientes com comprometimento da função renal⁴⁵ (depuração de creatinina⁴⁹ de 15-30 mL/min), as meias-vidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal⁵⁰ ambulatorial contínua ou intermitente⁵¹ não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise⁵² e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise⁵². Em crianças com insuficiência renal⁴⁸ (depuração de creatinina⁴⁹ < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida, e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática⁵³

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática⁵³ moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística⁵⁴

A depuração renal⁴⁵ da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística⁵⁴. Consequentemente, a depuração total no plasma⁴⁰ é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos. Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

CONTRAINDICAÇÕES

Bactrim® está contraindicado nos casos de lesões⁵⁵ graves do parênquima⁵⁶ hepático e a pacientes com insuficiência renal⁴⁸ grave, caracterizada pela depuração de creatinina⁴⁹ < 15 mL/min (vide item Posologia e Modo de Usar).

Da mesma forma, Bactrim® está contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Bactrim® não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide item Interações medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com Bactrim® deve ser a menor possível, especialmente em pacientes idosos.

Reações adversas graves

Embora raro, já foi descrito caso fatal relacionado com reações graves, tais como: discrasias sanguíneas, eritema⁵⁷ exsudativo⁵⁸ multiforme (síndrome de Stevens-Johnson⁵⁹), necrólise epidérmica tóxica⁶⁰ (síndrome de Lyell⁶¹), erupção⁶² cutânea⁶³ medicamentosa com eosinofilia⁶⁴ e sintomas⁶⁵ sistêmicos⁶⁶ (DRESS) e necrose⁶⁷ hepática⁶⁸ fulminante.

Hipersensibilidade e reações alérgicas

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal⁶⁹ de aparecimento de erupção⁶² cutânea⁶³ ou qualquer outra reação adversa grave.

Bactrim® deve ser administrado com cautela a pacientes com história de alergia⁷⁰ grave e asma⁷¹ brônquica. Infiltrações pulmonares relatadas no contexto de alveolite eosinofílica ou alérgica podem se manifestar através de sintomas⁶⁵ como tosse ou falta de ar. Caso esses sintomas⁶⁵ apareçam ou se agravem inesperadamente, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com Bactrim® deve ser considerada.

Efeitos renais

Sulfonamidas, incluindo Bactrim®, podem induzir aumento da diurese⁷², particularmente em pacientes com edema⁷³ de origem cardíaca.

Uma monitorização do potássio sérico e da função renal⁴⁵ é necessária em pacientes que recebem altas doses de Bactrim®, como é usado em pacientes com pneumonia⁸ por Pneumocystis jirovecii, ou em pacientes com doenças subjacentes de metabolismo⁴³ do potássio ou insuficiência renal⁴⁸ e que receberam a dose padrão de Bactrim® ou que estão recebendo medicações que induzem hipercalemia⁷⁴ (vide item Interações medicamentosas).

Populações especiais

Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes condições: insuficiência hepática⁵³, insuficiência renal⁴⁸ ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento).

Em caso de comprometimento renal⁴⁵, a dose deve ser ajustada (vide item Posologia e modo de usar – Posologias especiais). Pacientes com insuficiência renal⁴⁸ grave (ou seja, com depuração da creatinina⁴⁹ 15-30 mL/min) que estão recebendo SMZ-TMP devem ser monitorados quanto aos sinais⁷⁵ e sintomas⁶⁵ de toxicidade⁷⁶, tais como náuseas⁷⁷, vômitos⁷⁸ e hipercalemia⁷⁴.

A não ser em casos excepcionais, Bactrim® não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia⁷⁹ em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com metotrexato (vide item Interações medicamentosas).

Em pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal⁴⁸, podem ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se ácido folínico.

Devido à possibilidade de hemólise⁸⁰, Bactrim® não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência de G6PD (desidrogenase de glicose⁸¹-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses mínimas.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria⁸² ou disfunção da tireoide⁸³.

Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.

Tratamento de uso prolongado

Pacientes em uso prolongado de Bactrim® devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa de qualquer elemento figurado do sangue⁴⁶, o tratamento com Bactrim® deve ser descontinuado.

Pacientes em uso prolongado de Bactrim® devem fazer exame de urina⁸⁴ e avaliação da função renal⁴⁵ (em particular, pacientes com insuficiência renal⁴⁸) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão adequada de líquidos e diurese⁷² durante o tratamento, para evitar cristalúria. Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo⁴³ da fenilalanina⁸⁵, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos⁸⁶ com restrição dietética apropriada.

Gravidez⁴¹ e lactação⁴².

Categoria de risco na gravidez⁴¹: C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁸⁷ no feto³⁹, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez⁴¹.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O risco de malformações⁸⁸ no nascimento não foi consistentemente demonstrado com terapia com cotrimoxazol (componente do Bactrim®) em mulheres durante o começo da gravidez⁴¹. Dois grandes estudos observacionais sugeriram um aumento de 2 a 3,5 vezes do risco de aborto espontâneo em mulheres tratadas apenas com TMP e em combinação com SMZ durante o primeiro trimestre em comparação com nenhuma exposição a antibióticos ou exposição a penicilinas.

Estudos em animais mostraram que doses muito elevadas de cotrimoxazol produziram malformações⁸⁸ fetais típicas de antagonismo de ácido fólico.

Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo⁴³ do ácido fólico, Bactrim® somente deverá ser utilizado durante a gravidez⁴¹ se os possíveis riscos para o feto³⁹ justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que todas as gestantes, ou mulheres que pretendem engravidar recebam concomitantemente 5 a 10 mg de ácido fólico diariamente durante o tratamento com Bactrim®. Deve-se evitar o uso de Bactrim® durante o último estágio da gravidez⁴¹, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus⁸⁹ no neonato⁹⁰.

Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente⁹¹ seja pequena, possíveis riscos para o lactente⁹¹ (kernicterus⁸⁹, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Atenção: Bactrim® suspensão (5 mL) de 200 mg + 40 mg contém AÇÚCAR⁹², portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes⁹³.

Até o momento, não há informações de que Bactrim® (sulfametoxazol e trimetoprima) possa causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacocinéticas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8. Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina,memantina, e lamivudina.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida (vide item Contraindicações).

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal⁴⁵ de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 µg, duas vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (Cmáx). Dofetilida pode causar arritmias⁹⁴ ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.

Amantadina: delírio⁹⁵ tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina. Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina podem ter risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como delírios e mioclonia⁹⁶.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona. Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico, portanto, a administração concomitante com TMP-SMZ não é recomendada. Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar meta-hemoglobinemia, e, portanto, há potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona quanto TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia⁹⁷.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, femprocumona, fenitoína. Os parâmetros de coagulação⁹⁸ devem ser monitorados em pacientes que recebem cumarinas.

Fenitoína: aumento de 39% na meia-vida e diminuição de 27% na taxa de depuração da fenitoína foram observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade⁷⁶ da fenitoína

Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida⁹⁹, clorpropamida¹⁰⁰ e tolbutamida. Pacientes que recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia⁹⁷. Bactrim®, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos hipoglicemiantes orais¹⁰¹.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com Bactrim®, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido

A taxa de incidência¹⁰² e a gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielosupressores ou associados à disfunção renal⁴⁵, como análogos de nucleosídeos, tacrolimus, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade⁷⁶ hematológica e/ou renal⁴⁵.

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose¹⁰³, deve ser evitada. Diuréticos¹⁰⁴: aumento da incidência¹⁰² de trombocitopenia¹⁰⁵ foi observado em pacientes idosos que recebiam concomitantemente certos diuréticos¹⁰⁴, principalmente tiazídicos. Nesses pacientes, as plaquetas¹⁰⁶ devem ser monitoradas regularmente.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal⁴⁵ de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica. Foram relatados casos de pancitopenia⁷⁹ em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato (vide item Advertências e precauções). A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade⁷⁶ do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia¹⁰⁷, insuficiência renal⁴⁸ e reserva da medula óssea¹⁰⁸ diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-SMZ.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em doses que excedam 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica¹⁰⁹, se TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima¹¹⁰ conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos¹⁰⁴ poupadores de potássio e prednisolona.,

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal⁴⁵ foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal⁴⁵.

Influência em métodos diagnósticos

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alacalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina⁴⁹, que resultam em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Bactrim® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Prazo de validade

As suspensões de Bactrim® possuem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

As suspensões de Bactrim® apresentam aspecto homogêneo de cor quase branca, amarelo pálido a marrom, com odor de tutti-frutti.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

As doses de Bactrim® devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Os frascos das suspensões de Bactrim® devem ser agitados antes da administração.

POSOLOGIA

Crianças abaixo de 12 anos

Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e 30 mg sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções⁵ graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. Dose normal para crianças abaixo de 12 anos de idade

Idade	Dose da suspensão a cada 12 horas (volume)
6 semanas a 5 meses	2,5 mL
6 meses a 5 anos	5 mL
6 anos a 12 anos	10 mL

Crianças – profilaxia de pneumonia⁸ causada por Pneumocystisjirovecii

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m2/dia TMP com 750 mg/m2/dia SMZ administrada por via oral em doses iguais divididas em duas vezes ao dia, durante três dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dose recomendada de acordo com a superfície corpórea, em crianças, para a profilaxia da pneumonia⁸ causada por Pneumocystisjirovecii:

Tabela 3. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para a profilaxia da pneumonia⁸ causada por Pneumocystis jirovecii

Superfície corpórea (m2)	Dose a cada 12 horas Medidas da suspensão (volume)
0,26	1/2 (2,5 mL)
0,53	1 (5 mL)
1,06	2 (10 mL)

Adultos e crianças a partir de 12 anos

Dose habitual: 20 mL de Bactrim® suspensão a cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 10 mL de Bactrim® suspensão a cada 12 horas.

Dose máxima (casos especialmente graves): 30 mL de Bactrim® suspensão a cada 12 horas.

Duração do tratamento

Em infecções⁵ agudas, Bactrim® deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

Posologias especiais

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para pacientes¹¹¹ com pneumonia⁸ causada pelo Pneumocystis jirovecii.

Tabela 4. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes¹¹¹ com pneumonia⁸ causada pelo Pneumocystis jirovecii

Peso corporal (kg)	Dose a cada 6 horas Medidas da suspensão (volume)
8	1 (5 mL)
16	2 (10 mL)
24	3 (15 mL)
32	4 (20 mL)
40	5 (25 mL)
48	6 (30 mL)
64	8 (40 mL)
80	10 (50 mL)

Para a profilaxia da pneumonia⁸ por Pneumocistis jirovecii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1 comprimido de Bactrim® ou Bactrim® F ao dia. A dose ótima para profilaxia não foi estabelecida.

Populações especiais

Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal⁴⁵ normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.

Pacientes com insuficiência renal⁴⁸: a tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes¹¹¹ com insuficiência renal⁴⁸.

Depuração de creatinina49	Esquema posológico recomendado
acima de 30 mL/min	dose padrão
15-30 mL/min	metade da dose padrão
menos de 15 mL/min	Bactrin® não deve ser usado (vide item Contraindicações)

Pacientes em diálise¹¹²: após administração da dosagem normal, doses de 1/2 ou 1/3 da dosagem original devem ser administradas a cada 24-48 horas. Diálise peritoneal⁵⁰ resulta em depuração mínima do TMP e SMZ administrados. O uso de SMZ-TMP em pacientes recebendo diálise peritoneal⁵⁰ não é recomendado.

REAÇÕES ADVERSAS

Nas doses recomendadas, Bactrim® é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais⁸⁷ mais comuns são as erupções cutâneas¹¹³ e os distúrbios gastrintestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum ≥ 1/10; comum ≥ 1/100 e < 1/10; incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100; raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 e muito raro < 1/10.000. Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol

Classe de sistema orgânico	Comum	Incomum	Raro	Muito raro	Desconhecido
Distúrbios do sangue46 e sistema linfático114	--	--	Leucopenia115, granulocitopenia, trombocitopenia105, anemia116 (megaloblástica, hemolítica / autoimune117, aplástica)	Metahemoglobine mia, agranulocitose103, pancitopenia79	--
Distúrbios cardíacos	--	--	--	Miocardite118 alérgica	--
Distúrbios congênitos119 e gravidez41, puerpério120 e condições perinatais	--	--	--	--	Aborto espontâneo
Distúrbios do ouvido e labirinto121	--	--	--	Zumbido, vertigem122	--
Distúrbios oculares	--	--	--	Uveíte123	Vasculite124 retiniana
Desordens gastrintestinais	Náuseas77, vômitos78	Diarreia15, colite125 pseudomembran os	Glossite126, estomatite127	--	Pancreatite128 aguda
Distúrbios hepatobiliares129	Transaminases elevadas	Bilirrubina130 elevada, hepatite131	Colestase132	Necrose67 hepática68	Síndrome133 do desaparecimento do ducto biliar
Distúrbios do sistema imunológico134	--	--	--	Reações alérgicas/ hipersensibilidade (febre135, angioedema136, reações anafilactoides, doença do soro137)	--
Infecções5 e infestações.	--	Infecções5 fúngicas138, como candidíase139	--	--	--
Investigações	--	--	--	--	Hipercalemia74, hiponatremia140
Distúrbios de nutrição141 e metabolismo43	--	--	Hipoglicemia97	--	--
Distúrbios do tecido conectivo142 e musculoesquelético	--	--	--	Rabdomiólise143	Artralgia144, mialgia145
Distúrbios do sistema nervoso146	--	Convulsões	Neuropatia147 (incluindo parestesia148 e neurite149 periférica)	Ataxia150, meningite151 asséptica / sintomas65 como de meningite151	Vasculite124 cerebral
Transtornos psiquiátricos	--	--	Alucinações152	--	--
Distúrbios renais e urinários	Ureia153 elevada, creatinina49 sérica elevada	Insuficiência renal48	Cristalúria	Nefrite154 intersticial155, aumento da diurese72	--
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino156	--	--	--	Infiltrações pulmonares	Vasculite124 pulmonar
Distúrbios de pele17 e do tecido subcutâneo157	Erupção62 medicamentosa fixa, dermatite158 esfoliativa, erupção62 cutânea63, exantema159 maculo-papular, exantema159 morbiliforme, eritema57, prurido160	Urticária161	--	Eritema multiforme162, fotossensibilidade, síndrome133 de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica60, erupção62 cutânea63 com eosinofilia64 e sintomas65 sistêmicos66	--
Distúrbios vasculares163	--	--	--	Púrpura164, púrpura164 de Henoch-Schönlein	Vasculite124, vasculite124 necrotizante, granulomatose com poliangeíte, poliarterite nodosa

Descrição de eventos adversos selecionados

A maioria das alterações hematológicas observadas tem sido leve, assintomática e reversível na retirada da terapia. Como com qualquer outro medicamento, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. As reações de pele¹⁷ mais comuns observadas com Bactrim® foram geralmente leves e rapidamente reversíveis após a retirada da medicação.

Infiltrações pulmonares relatadas no contexto da alveolite alérgica ou eosinofílica podem se manifestar através de sintomas⁶⁵ como tosse ou falta de ar (vide item Advertências e Precauções).

Altas doses de TMP, como usado em pacientes com pneumonia⁸ por Pneumocystis jirovecii, induzem a um progressivo, mas reversível, aumento de concentração sérica de potássio em um número substancial de pacientes. Mesmo em doses recomendadas, TMP pode causar hipercalemia⁷⁴ quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo⁴³ do potássio ou insuficiência renal⁴⁸, ou que estão recebendo medicamentos que induzem hipercalemia⁷⁴ (vide item Advertências e Precauções).

Foram notificados casos de hipoglicemia⁹⁷ em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP, geralmente após alguns dias de terapia (vide item Interações Medicamentosas). Pacientes com deficiência de função renal⁴⁵, doença hepática⁶⁸ ou desnutrição¹⁶⁵ ou recebendo altas doses de TMP-SMZ estão particularmente em risco.

Vários dos pacientes com pancreatite¹²⁸ aguda tinham doenças graves, incluindo a aids (síndrome¹³³ de imunodeficiência¹⁶⁶ adquirida).

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV²²

Os pacientes portadores de HIV²² têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Classe de sistema orgânico	Muito comum	Incomum
Distúrbios do sangue46 e sistema linfático114	Leucopenia115, granulocitopenia, trombocitopenia105	--
Distúrbios gastrintestinais	Anorexia167, náuseas77, vômitos78, diarréia15.	--
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Febre135 (geralmente em conjunto com exantema159 maculopapular168)	--
Distúrbios hepatobiliares129	Transaminases elevadas	--
Investigações	Hipercalemia74	Hiponatremia140
Distúrbios de nutrição141 e metabolismo43	--	Hipoglicemia97
Distúrbios de pele17 e do tecido subcutâneo157	Exantema159 maculo-papular, prurido160	--

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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